前列腺癌放射治疗进展课件_1

前列腺癌放射治疗进展 引 言 随着人口老龄化，以及PSA在前列腺癌筛查中的广泛应 用前列癌的发病率升高。美国从1995-2001年发病率每 年增加2。2007年的估计发病人数为218.890，为男 性肿瘤的第一位。 早期前列腺癌的检出率在逐渐上升：1989-1992年早期 前列腺癌占29.8，1999-2001年占45.3。 在美国近一半的前列腺癌患者在其病程中选择放射治疗 。根治性放射治疗是早期前列腺有效的治愈方法之一， 而在局部晚期甚至在转移性前列腺中放疗也发挥着重要 的作用。 引 言 T分期，Gleason scores 以及PSA在前列腺癌的治疗方 式的选择以及预后意义的评价中作用越来越突出。 前列腺癌的自然病程长，放疗后行前列腺活检因多方面 的原因可行性差，PSA的生化复发作为前列腺癌治疗后 复发的观察终点的地位提高。 过去10年的前列腺癌放疗的理论发展主要是计算机治疗 计划系统和高精度放疗技术的发展 引 言 到目前为止，放射生物学研究表明前列腺癌的 /比值与其他恶性肿瘤的比值不一样，前列癌 癌的比值类似于晚反应组织组织的低/比值。 放疗和内分泌治疗的综合治疗地位在局部进展 期的前列癌中已经得到明确； 1. NCCN复发的危险度分级 2放射治疗后生化复发的定义 3.放射治疗的技术问题 3DCRT与剂量递增 IMRT技术 IGRT技术 Brachytherapy 大分割放疗 4.早期前列腺癌的治疗 5.局部进展期前列腺癌的治疗 6.前列腺癌术后辅助放射治疗 NCCN 前列腺癌的复发危险度分级 1.局限期前列腺癌（clinical localized) 低危组：T1-T2a /GS 2-6/ PSA 10ng/ml 2.局部进展期前列腺癌(localized advanced) 极高危组：T3b-T4 3.转移的前列腺癌： ANY T,N1; ANY T ANY N M1; PSA 复发的定义（1） 1996年ASTRO 关于外照射后的PSA 复发或生化 复发的定义： （1）放疗后PSA达到最低值，在此以后的随访 中出现三次连续的PSA 升高，定义为复发。 （2）复发的时间：最低值与第一次升高的的中 值 PSA 复发的定义（2） 2005年1月21日 ASTRO AND RTOG 重新修改 了生化复发的定义 （1）放疗加或不加内分泌治疗，PSA 达到最低 值后如果升高大于2ng/ml或更高定义为复发 （2）复发的时间：最低值与确定PSA复发的时间 差 3DCRT剂量递增实验 90年代以前由于放疗技术的限制和急慢性毒性反应，前 列腺癌的根治剂量徘徊在67-70Gy。 3DCRT技术应用于前列腺癌的放疗使得急慢性正常组织 的毒性反应下降，同时高剂量区与肿瘤的形状一致，正 常组织受到高剂量照射比常规放疗缩小。 3DCRT的三个临床试验表明dose ，bNED(biological no evidenced disease) Peeters STH, et al. J Clin Oncol 2006;24:1990-1996. Pollack A, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1097-1105. Zeitman AL, et al. JAMA 2005;294:1233-39 AuthorYearsPts TrialF.U. (yrs ) Primary end point Secondary end point Zietman 2005393Conventional dose vs high dose(70.2Gyvs79.2Gy) in localized prostate cancer 5.5 bNEDLocal control Morbidity Peeters2006669Dutch multimember randomized phase III trial comparing 68Gy of RT with 78Gy 5.2 FFF FFCF OS Pollack2002305Results of the MD Anderson phase III randomzied trial(70Gy vs 78Gy) 5 FFF OS CONVENTIOANL DOSE VS HIGH DOSE RESULTS IN RCTOF 3DCRT DOSE ESCALATION bNED biochemical no evidenced failure ; FFF freedom from failure; FFCF freedom from clinical failure ; OS overall survival 结 果 bNED OR FFF P value Low dose group High dose group Zietman 61.4% 80.4% 0.05 小 结 n 这些研究表明局限期前列腺癌在无生化复发生存率方面 高剂量照射结果优于常规的低剂量照射。 n 高剂量照射对中高危组获益更明显。对低危组，结论不 肯定。这需要进一步设计临床试验去证实。 n 高剂量照射与低剂量照射的总生存率没有显著差别。 n 用3DCRT技术提高前列腺癌的照射剂量，其急性和迟发 性毒性反应的发生率与常规剂量照射比没有显著意义。 局部进展期前列腺癌的治疗 局部进展期前列腺癌单独放疗的预后很差，10 年的前列腺癌相的生存率只有40-50%. 目前有多个随机对照研究表明内分泌治疗辅助 放疗可提高无疾病进展生存率（PFS)，总生存 率（OS),前列腺癌癌症相关死亡率（PCSM) 内分泌治疗在辅助治疗的作用机制主要在于 消灭存在于远处的微转移灶 与放射治疗有协同作用 局部进展期前列腺癌的治疗 2006年 Carlinip P 在ASCO上的报道： 2001- 2006年发表的7个关于前列腺癌放疗后辅 助内分泌治疗的三期临床试验的荟萃分析 结果果 authoryearPtsTrialF.U.(yrs ) Primary end point Pilepich2001456ADT 4mons.prior and concurrent RT VS RT only (RTOG 8601) 6.7LRC (Local regional control) Bolla2002401Goserelin 3yrs and RT VS RT only(EORTC) 5.5DFS Disease free s DAmico2004206ADT 6mons.prior and concurrent RT VS RT only(BWH) 4.5PSA-FAILURE Laverdiere2004161ADT 6mons.prior and concurrent RT VS RT only (BWH) 5No biochemical Disease evidence (BNED) Tyrrell20051370Bicalutamide 150mg (median 1.8yrs)and RT VS RT only (EPC) 5.3PFS Progression free survival Denham2005802ADT 3mons or 6mons.prior and concurrent RT VS RT only (TROG) 5.9TLF Time local failure Death from PC Pilepich2005977Goserelin until progression and RT VS RT only (RTOG 8501) 7.6Local Failure DFS 4373 HT +RT VS RT ONLY 结 果 PtsRR(95%CI)P valueAbs bef(%) PFS43730.74(0.70-0.78)15%+LN = (2/3) PSA + (GS 6) *10 or T2c-T4 GS6 WP+NCHT PO+NCHT R WP+ADT PO+ADT WP=whole pelvic(16*16) 50.4Gy, boost 19.2Gy. PO=prostate only(11*11) 70.2Gy. NCHT=neoadjuvant +concurrent ADT = adjuvant hormone therapy 随访4年的结果 随访7年的结果 总 结 对于前列腺癌中高危组患者，盆腔淋巴结放疗 提高了局部无进展生存率。 IMRT Zelefsky MJ, et al. Clinical experience with intensity modulated radiation therapy (IMRT) in prostate cancer.Radiother Oncol 2000;55:241249. 1992-1998 232pts IMRT 171pts 3DCRT 61pts IMRT 的CTV 高剂量区覆盖的更好，直肠膀胱受高剂量照射的体积减少 ，统计学有差异。 2年的RTOG 2级直肠出血并发症：IMRT 2% VS 3DCRT 10%,P值45GYmean volume(%) IMRT(9 field) 3DCRT P Value Small bowel 7+/-2.852.5+/-12.80.0043 Rectum 5.8+/-2.1 50.5+/-16.30.001 bladder 5.3+/-1.818.3+/-7.70.004 全盆腔预防照射淋巴结，IMRT 与3DCRT两种计划下的的正常组织平均受照 体积的比较 IMRT Zelefsky MJ, et al. Long-term outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer. J Urol. 2006 Oct;176(4 Pt 1):1415-9. 1996-2000 561pts 局限期前列腺癌 IMRT 81Gy 平均随访7年 低危组组中危组组高危组组 PSA relapse- free survival(%) 897867 Cause specific Survival(%) 1009684 Grade 2Grade 3 Rectal toxicity1.6%0.1% Bladder toxicity9%3% Late toxicity IMRT 高剂量分布的适形度更好 放射相关的毒性更低 正常组织受高剂量照射更少 剂量提高，肿瘤控制更好 IMRT临床试 验 IGRT 前列腺癌的放射治疗趋势就是提高靶区的治疗剂量，减少周围健康 组织接受的照射，提高健康相关的生活质量。 IGRT技术在IMRT的基础之上运用影像学技术减少摆位误差和降低 器官的运动对治疗精度的影响，以达到精确放疗的目的方法。常用 于IGRT的影像技术包括CT, US。 CT为基础的IGRT技术包括KV CT, MV cone beam CT 超声为基础的IGRT技术主要是BAT(Bmode acquisition and targeting). 目前这些技术在国外的肿瘤中心的前列腺癌的治疗中均有广泛应用 ，在每天的放射治疗前对靶区进行快速而精确的调整，尤其在后期 推量 的时候，因靶体积缩小，每天进行精确的调整尤其重要。 IGRT Calypso（体内GPS) Calypso四维定位系统，通过在前列腺内种植一个电磁 传感器（Beacon transponders），在治疗前实时检测 患者的内部器官的运动，指导技术人员重新调整治疗计 划。而且在治疗实施过程中，如果前列腺离开了靶区的 范围，系统向治疗师发出信号要求调整。经FDA批准使 用，2007年1月在美国FOX CHASE 中心首先应用。 BRACHYTHERAPY（1） 前列腺癌的近距离治疗在超声引导下的粒子植入和 三维计划系统的应用以后得到迅速发展。 目前常用的粒子是I-125和Pd-103,都是低能射线， 分别为28kev ,22kev;穿透组织的半价层分别为2厘 米，1.6厘米。半衰期分别为60天，17天。 早期前列腺癌，肿瘤局限于前列腺内，给予足 够的照射量能够消灭肿瘤细胞 前列腺癌中高危组，被认为是肿瘤累及到前列 腺 包膜，或者精囊腺，不适合单独粒子的植 入治疗 前列腺癌剂量递增试验证明剂量越高，肿瘤控 制 越好，近距离治疗也可作为外照射后的前列 腺内推量照射的手段 Author /year AIM/study questionPatient population Resultconlusions Ragde 2001 13-y bDFS after I-125 or Pd- 103 as monotherapy .BRT dose: Grp1:Low risk 160Gy I-125 Grp2:High risk 120Gy Pd-103 1987-1997 769pts(T1-T3,low- high GS). No HT. Grp 1:441pts Grp 2:178pts Median FU:71m bDFS% 3y 5y 10y 13y All pts 85 80 77 77 Low risk 84 79 76 76 High risk 87 82 80 80 13年的随访结访结 果 ，极好的结结果与文 献报报道的局限期前 列腺癌其他治疗疗手 段结结果相似，且并 发发症相对轻对轻 Grimm 2001 10-y PSA outcomes after I- 125 Monotherapy for early stage PCa. BRT dose : 160Gy I-125 125pts T1-T2b Low risk pts: PSA7y, 86%have PSA2.0 ng/mL (p 72Gy,粒子植（PI), 外 照射粒子植入（COMB)的无生化复发存活率（bRFS),中位随访56月。 bRFS 定义：根治术后PSA0.2ng/ml 放疗后为三次连续的PSA升高（ASTRO） 结论： 手术，高剂量的外照射，粒子植入，以及后两者的联合对于早期前列 腺的 治疗后的生化复发没有统计学差异 HDR Ir-192 +EBRT 1. HDR Ir-192 后装治疗可有利于保护工作人 员 2. Ir-192的穿透组织的半价层比I-125和Pd- 103更大。 前列腺癌的/比值，类似于晚反应组织，缩 短总治疗时间有利于减少肿瘤细胞再群体化 对治疗效果的影响。 和IMRT结合用于前列腺癌的局部推量照射 High-dose-rate intensity-modulated brachytherapy with external beam radiotherapy for prostate cancer: California endocurietherapys 10-year results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Apr 1;61(5):1306- 16 1991.9-1998.12 209pts 中位随访7.25年（5-12年） HDR Ir-192 EBRT PSA 复发的定义：ASTRO 的连续三次升高 本研究报道的随访时间最长 % Clinical control rate90 Overall survival rate79 Cause-specific survival rate 97 PSA progression- free survival(%) Low risk 90 Intermediate risk 87 High risk 69 No late Grade 3 or 4 rectal morbidity HDR 近距离治疗 联合外照对局部进展期前列腺癌是可行的手段。 HYPOFRACTIONATED RADIOTHERAPY 现有的临床资料表明，前列腺癌的/比 值低，甚至比周围的晚反应组织更低，多 数资料认为小于3Gy.而其他恶性肿瘤类似 与早反应组织比值。 大分割，短疗程的放射治疗，有利于减少 肿瘤细胞再群体化和再增值对放疗疗效的 影响。提高治疗的增益比。 理论基础 Author a/b value (Gy) PtsModified treatment Conventional treatment results Livsey 1.370516 fractions of 3.1 Gy each (BED102 Gy) 33 fractions of 2.0 Gy each (BED110 Gy) Comparable tumour results for similar or not higher late toxicity Akimoto5323 fractions of 3 Gy each (BED138 Gy) 39 fractions of 2 Gy each (BED130 Gy) Similar late toxicity Valdagni8.333066 fractions of 1.2 Gy (BED 111 Gy) 37 fractions of 2 Gy (BED123 Gy) Comparable tumour control efficiency with reduced late toxicity in the hyperfractionated arm Lukka1.12-1.593620 fractions of 2.6 G