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文档简介
肥胖症的诊治 肥胖症的起源 2000年前儒家经典著作礼记: 月令“瞻肥瘠” 礼运“肤革充盈,人之肥也” 大学 “心广体胖” 中世纪欧洲文艺复兴时期的油画多丰腴 女性 成熟脂肪细胞 多叶棕色脂肪细胞(右)及单叶白色脂肪细胞(左) 成熟脂肪细胞的发生过程 干细胞 前脂肪细胞 成熟脂肪细胞 脂肪细胞的发生 前脂肪细胞的增殖:是前脂肪细胞通过 有丝分裂使细胞数目不断增加的过程。 前脂肪细胞的分化:前脂肪细胞停止增 殖,在转录因子的作用下表达特异基因 ,合成脂质代谢酶,使细胞内聚集甘油 三酯,形成脂肪细胞的过程。 3T3-L1前脂肪细胞的增殖与分化 人前脂肪细胞的增殖和分化 激素对前脂肪细胞增殖和分化作用 增殖分化 胰岛素+ 糖皮质激素+ 睾酮 ? 甲状腺素+ 生长激素+/+/ 类胰岛素生长因子-1+/ 脂肪细胞内脂质的合成 Ghrelin 三种激素或因子对人前脂肪细 胞增殖和分化作用 hIGF-1hGHrGhrelin 增殖MTT法 分 化 油红O染色 G-3-PDH LPL mRNA表 达 C/EBP mRNA 表达 PPAR2 mRNA 表达 肥胖症的生理机制 能量摄取 能量消耗 体力活动 基础代谢产热 饮食结构的改变 遗传和环境共同作用 过多的热量以脂肪的形式储存在体内 神经内分泌系统对摄食行为的调节 传入系统 中枢神经系统传出系统 低血糖 皮质醇 Ghrelin CCK Leptin 胰高糖素 GLP-1 抵抗素 脂联素 腹正中下丘脑 和侧下丘脑 5HT Orexin NPY POMC/-MSH 交感和副交感神经系统 每日能量消耗: 基础能量消耗 食物热力学效应 自主活动能量消耗 人类肥胖候选基因(一)* 基 因 表 型染色体定位 小鼠人类 瘦素(LEP)肥胖6-10.57-q32 瘦素受体(LEPR)肥胖4-46.71-p31 解偶联蛋白1(UCP1)能量平衡8-374q31 解偶联蛋白2(UCP2)能量平衡7-5011q13 解偶联蛋白3(UCP3)能量平衡7-5011q13 神经肽Y受体(NPYR)食欲调节8-334q31-q32 3-肾上腺能受体(ADRB3 ) 脂肪细胞分化 8-108p11.1-p12 * 基因与肥胖关联较强 人类肥胖候选基因(二)* 基 因 表 型染色体定位 小鼠人类 Agouti 信号蛋白(ASIP)肥胖2-88.820q11.2-q12 羧基肽酶(CPE)肥胖8-324q28 矮胖基因(TUB)肥胖7-51.4511p15.4-p15.5 黑皮素受体(MC3R)摄食行为2-10020q13 黑皮素受体(MC4R)摄食行为 10r18(待证)18q21.3-q22 * 基因与肥胖关联较强 人类肥胖候选基因(三)* 基 因 表 型染色体定位 小鼠人类 促阿黑皮素原 (POMC) 肥胖 (瘦素水平) 12-42p23.2 生长分化因子-8 (MSTN) 骨骼肌生长1或2 (特证) 2q32.1 胆囊收缩素A受体( CCKAR) 饱感5-34.04p15.1 -肿瘤坏死因子 (TNF- ) 肥胖17-19.16p21.3 -过氧化物酶增殖物激 活受体(PPAR- ) 脂肪细胞分化8-108p11.1-p12 * 基因与肥胖关联较弱 影响体脂的活性蛋白及功能( 一) 蛋 白 产生部位功 能 瘦素(Leptin)白色脂肪细胞 摄食、体温、 自发性体力活动 瘦素受体(obR)下丘脑、肾脏 、脂肪细胞 调节食欲 血清素受体食欲的控制 神经肽Y(NPY)中枢 调节食欲 羧基肽酶E(CPE ) 下丘脑 神经肽Y等前体 加工的必需酶 影响体脂的活性蛋白及功能( 二) 蛋 白 产生部位功 能 Agouti蛋白脂肪组织、皮 肤 旁分泌激素,致转 基因小鼠肥胖 解偶联蛋白(UCP) 棕色脂肪细胞非寒战产热 3-肾上腺素能受体 (3-AR) 白色、棕色脂 肪细胞膜 活化UCP 蛋白激酶A调节亚 单位 白色脂肪细胞通过3-AR调 节UCP的产生 葡萄糖转运体4( GLUT4) 白色脂肪细胞 受胰岛素调节的 葡萄糖转运蛋白 肥胖症的定义 肥胖症(obesity): 是一种由多种因素引起 的慢性代谢性疾病。体以内脂肪细胞的 体积和细胞数增加,体脂占体重的百分 比异常增高,并在某些局部过多沉积脂 肪为特点。肥胖症可以引发生理、心理 和社会问题,已证实肥胖症是心血管、 糖尿病、某些癌症的重要危险因素。 早在1948年世界卫生组织已将肥胖症列 入疾病分类名单。 2000年,世界卫生组织将吸烟、肥胖和 艾滋病列为人类的三大杀手。 肥胖症正在成为一种蔓延全球 的流行病 成人肥胖症流行病学(中国) 年代超重( BMI2530Kg/m 2) 肥胖(BMI 30Kg/m2) 1982年(成人 ) 7.21.0 1992年(成人 ) 城市24.6% 农村10.4% 城市2.9% 农村1.0% 1997年(成人 ) 21.51%2.92% 19852000年中国儿童青少年肥胖症检出率 及发展预测() 性别1985年 1991年 1995年 2000年 2010年 男性0.632.374.006.6618.46 女性0.601.572.183.529.18 1991年全美肥胖症患病率 15% 肥胖 1998年全美肥胖症患病率 10-15%肥胖 15%肥胖 根据1960年到1991年的流行病调查, 我们预计到2230年,全美所有的 成年人都会是超重。 Foreyt 19(21):835-837 瑞典妇女在产后一年内体重改变的 影响因素(一) 产后1年内体重的改变 p 5Kg3Kg 人数200902 妊娠前BMI( Kg/m2) 22.421.027Kg/m2 的肥胖患者出血的RR 1.64(1.242.17) 剖腹产率是正常体重者3倍:宫颈扩张不全, 胎儿窒息,催产失败以及高血压等合并症 剖宫产的合并症发生率增加:子宫内膜炎等 Eur J of obstet Gynecol reprod 1998;77:217-228 肥胖症与脂肪肝 脂肪肝的定义 多病因引起的肝内脂肪蓄积过多的病理 状态 - 肝细胞内甘油三酯(TG)积聚 - 脂肪变性1/3肝细胞; - 肝内脂肪积聚肝湿重5% 临床表现无特异性 乏力 有上腹不适/肝区不适 肝大 正常肝脏回声 脂肪肝 肝脏回声增强,肝肾反差大 NASH的组织学标准 肝细胞脂肪变 肝细胞点状坏死、肝细胞变性、气球样 变 炎细胞浸润(中性或单个核细胞) 有或无Mallory 小体 肝活检的必要性: 发现炎症坏死、纤维化及肝硬化,正确估计预后 大泡性小泡性 炎细胞浸润纤维化 病理学检查的重要性在于区分 单纯性脂肪肝 与 NASH 86%肥胖患者发生脂肪性肝脏病变 Marceau N=551 肥胖是非酒精性脂肪肝最常见的 危险因素 Ludwig 1980 Itoh 1987 Powell 1990 百分率 % 90%脂肪肝病人伴肥胖 Lancet 1999, 353,15:1634 脂肪肝诊治中误区(1) x对于诊断了脂肪肝特别是伴血转氨酶水平升 高的患者,一般认为无特异性治疗药物,而 嘱患者休养、增加营养以及药物等保肝治疗 后,脂肪肝不见好转甚至有加重的趋势。 脂肪肝诊治中误区(2) x脂肪肝属于不进展或进展很慢的疾病, 不会对人体健康产生大的危害。 脂肪肝的预后 Powel等学者对55例脂肪肝长达7年的肝穿 刺组织学随访研究发现: 54% 组织学无改变 43% 进展为肝纤维化或肝硬化 3% 组织学上有改善 NASH的预后 26例病人随访9年 YounossiZM,et al. Hepatology 2002; 35:743. 脂肪肝治疗中的两个疑问? ? l减重治疗是否能够是否能够改善或逆转超重及肥 胖症患者合并的脂肪肝? l l何种程度何种程度的脂肪肝能通过减重治疗得到 缓解甚至逆转? 国外有关减重治疗NASH的研 究(1) J Hepatology 1997;27:103-107 25例日本肥胖症合并脂肪肝的成人 15例接受减重治疗 10例对照 3月后治疗组体重、血糖、血脂、血转氨 酶水平显著下降,肝脏组织学改变明显好 转;对照组无显著改变。 Dig Dis Sci 1997,42(7):1428-32 国外有关减重治疗NASH的研 究(2) 75例意大利儿童肥胖症患者 l 治疗前38例(50.7%)患者合并脂肪肝 (B超) l 接受减重治疗6月后,24例(63.2%) 患者脂肪肝逆转至正常,4例(10.5%)患 者脂肪肝改善。 减肥对超重成人ALT的影响 Gastroenterology 1990;99:1408-13 材料与方法: 39例体重过重/肥胖者,其中31例 血清ALT升高,后者主要为NAFL。予低热卡饮 食(600-800cal/d)和体育锻炼。 随访 15.912月后,17例体重下降 10% , 18例 BMI 24Kg/m2 超 重 BMI 28Kg/m2 肥胖症 l对患者进行人体测量学: 体重、身高、腰围、体脂等, l血生化和血脂水平检查 l患者均无嗜酒史 l乙肝(及丙肝)抗原及抗体检查为阴性 l无长期服用糖皮质激素、抗肿瘤药物等 病史 背景资料(2) 由固定高年B超科医生进行肝脏超声检查 , 并按照统一的标准对脂肪肝程度分级。 文献报道与肝穿刺病理诊断相比,B超诊 断脂肪肝的敏感度为94%,特异度为 84%,B超诊断脂肪肝是可靠的*。 *BMJ 1986,292:13-15 研究对象 220例超重及肥胖症患者: BMI: 30.65.2 Kg/m2 (24-49.5 Kg/m2 ) 年龄: 42.615.8y(6.0-69.8y) 超 重 患 者: 81例(36.8%) 肥胖症患者:139例(63.2%) 男性:76例(34.5%) 女性:144例(65.5%) 超重及肥胖患者脂肪肝罹病 率(1) 75.9%的超重或肥胖症患者合并患有脂肪肝 超重及肥胖患者脂肪肝罹病率 (2) l肥胖症组患者重度脂肪肝患病率19.2%显 著高于超重组11.1%(p=0.032)。 l不同性别的超重或肥胖症患者脂肪肝的患 病率之间无显著性差异(p=0.444)。 超重及肥胖症患者患脂肪肝 的 危险因素分析 Logistic回归分析: 变量Wald值p BMI0.9266.7590.021 年龄0.9732.0740.021 糖后2血糖0.9876.3790.012 糖后1真胰岛素1.0272.8070.032 腰围1.0911.6530.038 LDL-C0.9804.0830.041 减重治疗对超重或肥胖症患者 脂肪肝的逆转作用 脂肪肝逆转研究对象 45例肥胖症患者 男性13例、女性32例OGTT证实的非糖尿病患者 年龄35.710.3y(18.0-60.2y) 在内分泌科、营养科医师指导下接受为期一年的 减重治疗(26例接受减重药物治疗,包括赛尼可 、诺美亭) 治疗前后进行人体测量学、血生化、肝超声检查 减重治疗前后各项指标的变化 治疗前 治疗1年后p 体重指数(Kgm-2)30.5 3.427.5 2.80.000 腰围(cm)96.3 8.187.2 7.10.000 腰/臀比0.91 0.060.87 0.050.000 空腹血糖(mgdl-1)85.6 13.186.3 10.60.607 糖后2小时血糖(mgdl-1) 112.9 32.394.5 18.60.000 糖化血红蛋白(%)5.1 0.54.9 0.60.011 甘油三脂(mgdl-1)130.1 70.2107.7 64.60.014 总胆固醇(mgdl-1)201.2 36.3175.0 32.20.000 高密度脂蛋白胆固醇(mgdl-1)51.8 13.155.9 12.10.002 低密度脂蛋白胆固醇(mgdl-1)109.5 25.099.8 27.40.005 谷丙转氨酶(ul-1)38.6 42.026.7 17.20.040 谷草转氨酶(ul-1) 20.3 5.320.3 9.90.933 患者减重治疗前后脂肪肝程度改变 治疗前后比较 * p0.01 * p0.001 减重治疗后脂肪肝的转归 (%) 减重治疗使脂肪肝好转的影响 因素 l 体重指数的下降(=3.032 , p=0.010) l 血LDL-C水平的下降(=1.041 , p=0.025) l 腰围的缩小(=1.115 , p=0.029) 肥胖症患者减重治疗 谷丙转氨酶的下降线形回归 分析 变量BP值 体重指数下降8.9141.1650.002 血甘油三脂下降0.2020.9860.005 血HDL-C上升-1.686-0.7720.016 腰围下降1.6930.7360.041 典型病例 男性 20岁 14年肥胖、脂肪肝伴血转氨酶水平升高病史 BMI 40.2 KG/M2 , ALT 243 u/L B超诊断重度脂肪肝 饮食控制、运动、赛尼可治疗1年 BMI下降至33.9 KG/M2 (15.4%), ALT 46u/L,中度脂肪肝 研究总结(1) 220例中国北方超重及肥胖症患者中 75.9%的患者合并患脂肪肝。 高血糖、高胰岛素、高脂血症和腹型肥 胖是肥胖患者患脂肪肝的危险因素。 研究总结(2) 65.7%的肥胖症患者经过减重治疗脂肪肝得到 改善甚至逆转 50%的轻度脂肪肝、27.3%中度脂肪肝能够逆 转 83.3%的重度脂肪肝只能得到轻度改善 肥胖症患者脂肪肝减重后的改善与体重、血脂 水平的下降以及内脏脂肪的减少相关 研究结论 l脂肪肝是中国超重或肥胖症患者常见的 并发症 l适当的减重治疗可以改善甚至逆转超重 或肥胖症患者的脂肪肝 北京协和医院肥胖门诊儿童青 少年超重及肥胖症患者并发症 患病情况 协和医院青少年肥胖症患者一般情况 体重 (Kg) 体重指数 (Kg/m2 ) 体脂 (%) 腰围 (cm) 打鼾比例 (%) 95.923.635.36.842.68.5107.614.949.5% N = 99 体重脂数正常值:男17-23% 女20-27% 肥胖症青少年与高血压(1) 收缩压 (mmHg) 舒张压 (mmHg) 诊断高血压 比例* 120.813.877.611.618.2% N = 91 *高血压按照WHO诊断标准140/90mmHg 控制年龄变量进行偏相关分析: 收缩压与体重指数(r=0.9220)、腰围(r=0.8460) 正相关 (p0.05)。 舒张压仅与体重指数(r=0.8176)正相关 (p0.05)。 Logistic回归分析,体重指数为发生高血压的主要影响因素 : 肥胖症青少年与高血压(2) BS.E.WaldSigExp(B) 0.1960.0639.6390.0021.216 不同年龄组肥胖患者血压比较(3) n=91 n=113n=45 * * * * 与20岁组相比 p0.05 肥胖症患者不同年龄组间 高血压发生率 n=91n=113n=45 * * * 与20岁组相比 p0.05 % 以年龄为协变量进行协方差分析: 20、20-40、40- 及 60年龄组 肥胖症患者的血压之间无显著性差异 (p值均大于0.05)。 不同年龄组肥胖患者血压比较 青少年肥胖症与2型糖尿病 FBG (mg/dl) 2PBG (mg/dl) FIN(真) (mU/l) Homa指 数 糖耐量异常 DM IGT 84.319.4136.953.522.948.14.89.210.9% 29.1% 60-110 140 5.51.3 0% 0% n=55 正常值 不同年龄组肥胖症患者血糖比较 * * 与20岁组相比 p0.05 血糖 mg/dl 不同年龄组肥胖症患者 糖耐量异常情况 n=44n=72n=26 * * 与20岁组相比 p=0.0097 不同年龄组肥胖症患者 血真胰岛素水平比较 * * * * * 与20岁组相比 p0.05 mu/l胰岛素 不同年龄肥胖症患者尿酸水平 * * 与20岁组相比 p=0.046 n=51n=47n=28 不同年龄肥胖症患者高尿酸血症 n=51n=47n=28 与20岁组比 p=0.5522 p=0.4914 与血尿酸水平呈显著正相关(p0.05) 体重指数(r=0.4470)、 腰围( r=0.4460) 青少年肥胖症与高尿酸血症 青少年肥胖症与脂肪肝(1) 脂肪肝比例(%) (n=24) ALT (u/l) (n=55) AST (u/l) (n=49) 转氨酶 超标% (n=55) 胆囊收缩 % (n=17) 无轻 度 中 度 重 度 1729292553.350.335.129.34077.914.9 不同年龄组肥胖患者合并脂肪肝的%(2 ) n=24n=20n=13 与20岁组比 p=0.7923P=0.7959 % 血ALT的升高与下列呈显著正相关 (p0.05) : 体重指数(r=0.2860)、 腰围(r=0.2880)、 FBG (r=0.4310)、2PBG( r=0.4970 ) FIN ( r=0.4020 ) 血AST的升高与下列呈显著正相关 (p0.05) : FBG (r=0.4440)、2PBG ( r=0.5350) 青少年肥胖与脂肪肝 (3) 青少年肥胖症的胆囊收缩功能 胆囊体积cm3 空腹餐后2小时收缩% 20 (n=18) 68.131.215.7 12.176.9% 20-39 (n=19) 58.6 11.116.5 14.271.8% 40-60 (n=11) 65.2 27.117.6 15.273.6% 肥胖症不同年龄组患者 打鼾率比较 年龄组 人数 打鼾人数打鼾率(% ) 20 552749.5% 20-39.9 1238670.0% 40-60 565089.3% 20岁的57例女性青少年中 月经紊乱情况 月经紊乱 闭经 例数 4 7 %数 7 12.3 小 结 青少年肥胖症患者合并症的发生率: 脂肪肝 83.3% IGT 29.1% 打鼾 49.5% 2型DM 10.9% 转氨酶升高 40.0% 高血压 18.2% 高尿酸血症 35.3% 总 结 随着年龄的增长,肥胖患者高血压的发生率增加。 患2型糖尿病的比例与成年患者无差异,但胰岛素抵抗程 度较严重。 合并脂肪肝的比例与成年患者无显著性差异。 合并高尿酸血症的比例与成年患者无显著性差异。 49.5%的患者打鼾,应检查以除外睡眠呼吸暂停症。 19.3%的女性青少年有月经紊乱或闭经 肥胖的青少年患者如下: 肥胖症的治疗 减肥治疗的长期目标 体重下降5-10% 维持BMI25kg/m2 血压、血糖有下降 其他危险因素下降 通过调节饮食脂肪含量或运动量 使体重改变的示意图 脂肪细胞的体积变化脂肪细胞的体积变化 脂肪细胞的数量变化 脂肪细胞的数量变化 适量、持久的体重减轻对健康 的益处 l减少心血管病的危险 l降低血糖和胰岛素 l降低血压 l降低LDL和甘油三酯,增加HDL l减轻睡眠性窒息的严重程度 l减缓退行性关节病的症状
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