代谢综合症与胰岛素抵抗课件

代谢综合征与胰岛素抵抗代谢综合征与胰岛素抵抗 代谢综合症概念的提出 1960s Mchnert：“富裕综合征” 1988年由Reaven首次提出“X-综合征” 1989年aplau：“死亡四重奏” 1991年Defronzo：“胰岛素抵抗综合征” 1995年Stern提出“共同土壤学说” 1999年WHO有关“代谢综合症”的定义 2002年NCEP-ATP 有关“代谢综合症” 的定义 2004年中华糖尿病学会“代谢综合症”的修订意见 2005年IDF对“代谢综合症”的定义进一步修订 肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常 代谢综合征的诊断标准 代谢综合征WHO定义（1999） 1.糖耐量或空腹血糖异常(IGT / IFG)或糖尿病 2.胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖 利用 率低于下位1/4位点） 3.还包括以下2个及以上表现： (1)BP 149/90mmHg (2)TG 1.7mmol , 150mg/dL 和/或 (3) HDL-C 男性： 0.9 女性： 0.85 和/或 BMI 30kg/m2 (5)UAER 尿白蛋白排泄率20g/min或 白蛋白/肌酐比值30mg/g 代谢综合征临床诊断标准: ATP III(2002年) 美国胆固醇教育计划成人组第三次报告 1.腰围 男性 102 cm 女性 88 cm 2. TG 1.70 mmol/L 3.HDL 男性 85cm、女性腰围80cm。 2.空腹血糖6.1mmolL及或糖负荷后2h血浆糖7.8mmolL及 或已确诊为糖尿病并治疗者。 3.收缩压舒张压14090mmHg及或已确诊为高血压并治疗者。 4.空腹TG1.70mmolL及或空腹血HDL-C：男性0.9mmolL，女 性1.0mmolL。 5.中国人为背景的稳态模型HOMAIR的下四分位数为切割点判定胰 岛素抵抗， IDF诊断标准（ 2005年德国慕尼黑 ） 中心性肥胖： （不同种族可有自己的正常值） 欧洲男性腰围94 cm 欧洲女性腰围 80 cm 加下列4项中的任何2项： 1.TG 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 或应用降TG药物 2.HDL：男性 1.04mmol/l（40mg/dl）（男） 或1.3mmol（50mg/dl）（女） 4）有效控制血糖： -FPG6.1mmol/l（110mg/dl） -负荷后2小时血糖7.8mmol（140mg/dl） -HbA1c6.5% 改善胰岛素抵抗的主要措施 l生活方式的改变 （1）饮食习惯的改变 （2）运动 l药物治疗 （1）降糖 （2）降压 （3）调脂 （4）抗凝 （5）改善微循环 药物改善胰岛素敏感性 lTZDs：激活特异性的核受体PPAR ，改善TNF -a诱发IR；刺激GLUT-4产生和转位。 l二甲双胍：通过AMPK介导脂肪的氧化及减 少脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作 用，同时抑制肝糖异生和肝糖输出，改善胰 岛素敏感性和糖代谢 l-糖苷酶抑制剂:通过减少氧化应激,抗炎改 善胰岛素敏感性 l其他:胰岛素促泌剂 药物改善胰岛素敏感性 在研制的药物 l非TZDs植物天然PPAR 激动剂：CLX-0900, 0901和09021, 0940 l非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPAR激动剂 lRXR拮抗剂 l蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 针对各个代谢组分的治疗 l对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治 疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分， 包括降糖、控压、减重、降脂抗凝等措施。 l强化宣教，防治应尽早开始。目前青少年肥 胖发生率逐渐升高，他们将成为潜在的代谢 综合征人群。 抗氧化治疗 l传统的抗氧化剂：VitE lTZDs,他汀类，ACEI也起部分的抗氧化作用 l细胞内自由基清除剂 u-硫辛酸 ：线粒体内抗氧化剂，改善内皮功能 u小分子SOD或过氧化氢酶拟似剂 uL-丙酰基-肉毒碱 ：改善线粒体功能，减少 DNA损伤 l多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制剂 (PJ34，INO- 1001 ) 抗炎治疗 l阿斯匹林：大剂量可以抑制NF-kB的激动剂IKKB和 JNK的活性，改善胰岛素的敏感性 l胰岛素: 生理浓度的胰岛素具有抗炎作用，抑制动脉 内膜细胞和单核细胞的NF-kB活性，减少炎症细胞因 子和粘附分子的表达 lTZDs,他汀类，ACEI，ARB,双胍类药物也具有一定的 抗炎作用 =升高, =减少, =无作用 不同类型口服药物改善胰岛素抵抗作用比较 外周胰岛素敏感性 20-40% 肝脏胰岛素敏感性 10-30% 双胍类TZD类磺脲类糖苷酶抑制剂 TZD MetforminMetformin SU/MeglitSU/Meglit -GI-GI WeightWeight or or LDL-cholesterolLDL-cholesterol +/- or +/- or HDL-cholesterol HDL-cholesterol +/- or +/- or TriglyceridesTriglycerides or or Free fatty acidsFree fatty acids Insulin resistanceInsulin resistance HypertensionHypertension oror PAI-1PAI-1 CRPCRP Parulkar et al. Ann Intern Med 2001;134:6171. 不同口服药物降糖之外的作用比较 二甲双胍增加肝脏胰岛素敏感性10-30% 基础肝糖降低 % Cusi 48:A315 (Abstract 1399.5). 数据均为均数,治疗时间: 6个月。 体重 (kg) BMI (kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L) 内脏脂肪 (L) 瘦肉质量 与基础状态 相比的改变 - 3.3 - 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 - 0.6 0 与基础状态 相比的下降% 4% 4% 9% 7% 11% 15% 没有改变 P值 0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01 NS 二甲双胍与血脂谱 DeFronzo RA 333:541-9 p=0.001 p=0.019 与基线水平的平均差别（） 二甲双胍全面有效降糖 FPGHbA1C 自基线改变的数值% 59-78 60-70 20-30 1.5-2.01.5-2.0 0.5-1.0 PPG 83 90-105 40-50 格华止 2000mg/天 磺脲类/瑞格列奈 阿卡波糖300mg/天 Adapted from Defronzo 自基线改变的数值mg/dl 二甲双胍: 有效降低心血管的发生危险 胰岛素敏感性 纤溶作用 营养性毛细血管血流 血液流变学 缺血后血流 改善降低 高甘油三酯血症 AGE的形成 交联纤维蛋白的形成 新生血管形成 氧化应激反应 降低心血管危险 Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6; Wiernsperger N 29:6S77-87; Leverve XM et al. Diabetes Metab 2003;29:6S88-94; Beisswenger 29:6S95-103 内皮依赖性 (乙酰胆碱) 非内皮依赖性 (维拉帕米) 基线12 周后 0 100 200 300 400 500 p0.05 0 100 200 300 400 500 二甲双胍 (n=29) 安慰剂 (n=15) p=NS 前臂血流增加的比例（%） 二甲双胍 (n=29) 安慰剂 (n=15) Mather KJ et al. JACC 2001;37:1344-50; Schfers RF. Diabetes Metab 2003;29:6S62-70 二甲双胍改善内皮功能 二甲双胍：全面改善代谢综合征组成部分 l高血糖 50-70 mg/dl l胰岛素抵抗 15-30% l甘油三酯 20% 胆固醇 5-8% l体重 下降或不增加 l纤溶系统异常 改善 l血管作用 有益 Cusi 3 (Suppl 1):S11S19. Rosiglitazone favourably modifies adipocyte secretory profiles Adiponectin 脂联素 Resistin Angiotensin II TNF PAI-1 Free fatty acids Leptin PPAR 糖苷酶抑制剂 拜唐苹显著降低餐后血糖峰值 Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982;31:8413. 碳水化合物的正常吸收 拜唐苹延缓碳水化合物的吸收 DuodenumJejunumIleum 时间 (分) 140 30 060120180240 120 100 80 * * 进餐 安慰剂 拜唐苹 血糖 (mg/dL) *p0.05 拜唐苹显著降低 IGT人群试验餐后血糖和胰岛素水平 Chiasson JL, et al. Diabetes Care 1996;19:119093. 012 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 12 14 012 治疗前 治疗后 *p0.01 血浆葡萄糖 (mmol/L) 血浆胰岛素 (pmol/L x 10-2) 时间 (小时)时间 (小时) 拜唐苹组安慰剂组 * * * * * * *p0.01 拜唐苹显著降低IGT人群的心血管事件发病危险 91% p=0.0226心肌梗死 34% p=0.0059高血压 49% p=0.0326任一心血管事件 63 Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94 STOPSTOP NIDDMNIDDM STOP-NIDDM试验是第一个药物预防高血压的随机双盲对照研究 对于食欲旺盛且餐后血糖水平较高的2 型糖尿病代谢综合征患者，糖苷酶 抑制剂也是一种不错的选择 胰岛素促泌剂 2型糖尿病患者和肥胖者脂肪 细胞上的GLUT4表达 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 正常 肥胖者 2型糖尿病 GLUT4的含量相对单位 对GLUT4转位/去磷酸化的作用 肌肉和脂肪细胞利用葡萄糖的限速 步骤是葡萄糖转运。 胰岛素可刺激葡萄糖转运子 (GLUT4)从细胞内向浆膜转位并增 强其活性，从而调节葡萄糖的转运。 格列美脲可增加胰岛素抵抗性的脂肪 细胞和大鼠横膈的 GLUT4转运子数目 并增强其活性，提示格列美脲可增加 外周组织对葡萄糖的摄取，从而降低 血糖，即具有胰岛素增敏作用；即使 没有胰岛素，格列美脲也能增加胰岛素 抵抗性脂肪细胞的葡萄糖转运，即为拟 胰岛素作用。 分子学作用机制：格列美脲能通过非胰岛素受体通路， 直接沿胰岛素信号链向下传递。 Mueller, Molecular Medicine 6(11):907-933,2000. 格列美脲增加外周组织对胰岛素的敏感性 伴2型糖尿病的代谢综合征患者如果血 糖水平中重度升高，可选择格列美脲， 或与双胍类、增敏剂、 糖苷酶抑 制剂联合用药 ACEI/ ARB类药物 RAS抑制剂降低糖尿病发病风险 1. HOPE Study 结果(ACEI) 雷米普利较安慰剂组降低糖尿病发病危险 2. LIFE Study 结果(ARB) 氯沙坦组较阿替洛尔组降低糖尿病发病危险 3.VALUE结果 缬沙坦组较氨氯地平组降低糖尿病发病危险 血管紧张素 II 胰岛素