蛋白相关的c3肾炎课件

浆细胞病相关的C3肾炎 18病区 程震 20122012年全国年会疑难病例讨论年全国年会疑难病例讨论 20122012年年0808月月0101日日 在我科再次在我科再次CPCCPC讨论讨论 患者：王国庆患者：王国庆 性别：男性别：男 年龄：年龄：4444岁岁 ID: 1002481950ID: 1002481950 住院日期：住院日期：2011.08.19-08.292011.08.19-08.29 病史特点 NS伴高血压和少量血尿，经MP+CTX治疗 后尿检完全缓解。因股骨头坏死激素减量 后复发。 我院活检：C3肾炎 肾组织轻链阴性。 未查血轻链比值和免疫固定电泳。 肾活检免疫荧光肾活检免疫荧光 C3+C3+，弥漫分布，呈颗粒状沉积于血管袢，余阴，弥漫分布，呈颗粒状沉积于血管袢，余阴 性，性，FibrinFibrin：2 2个肾小球节段血管袢阳性个肾小球节段血管袢阳性 IGsIGs+ +轻链染色：阴性轻链染色：阴性 停激素，改TW无效，换CSA后SCR高，协 和重复活检：MPGN C3+/-+。肾组织 KAPPA轻链阳性，沉积于肾小球血管袢。 无骨髓瘤、淀粉样变性依据。 第一次免疫固定电泳-，第二次血尿均见 Kappa链单克隆条带。 诊断：轻链病 停CSA，改用地米+反应停后完全缓解至今 膜增生性肾小球肾炎 Mutations or antibodies to complement factors 补体的活化 ,H,I,MCP 浆细胞病和C3肾炎之间是伴发关系还是因果关系 ？ 如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化？ 王国庆的诊断？ MP+CTX完全缓解如何解释？ 本次讨论病例童田枝为何同样采用地米+反应停无 效？ C3肾小球病命名的发展历程 1974年，韦鲁（Ver roust）等发现，在一组肾病 患者的肾脏病理组织免疫荧光检查中，肾小球上 只有补体C3沉积，免疫球蛋白和C1q阴性。 随后的研究者们认为，这组患者可能是一类新的 肾小球病，但对其的命名一直未能统一，先后经 历了 “mesangial isolated C3 deposition”、 “isolated C3 mesangial proliferative glomerulonephritis”、 “isolated C3 mesangial glomerulonephritis” “C3 mesangial proliferative glomerulonephri- tis”、 “C3 glomerulonephritis” 从以上对该类疾病命名的过程不难看出，最开始 被纳入这一疾病的患者，其肾脏病理特点表现为 不同程度的系膜增生性肾小球肾炎，随后逐渐发 现其发病与补体旁路途径调节的异常有关。 后来又发现，部分型膜增生性肾小球肾炎（ MPGN）患者的肾小球免疫荧光也只有C3沉积， 也存在补体旁路途径调节的异常，提示其肾脏病 不同于经典的MPGN，而与C3肾小球肾炎类似， 因此，2007年，Servais等提出应将只有C3沉积 的型MPGN归入到C3肾小球肾炎的范畴。 与此同时，部分学者还发现，补体H因子相关蛋 白5肾病（CFRH5肾病，Complement factor H-re lated protein5nephropa thy）和家族性型 MPGN的发病机制均为补体旁路调节异常，二者 肾小球免疫荧光检查也均只有C3沉积。 此外，已有较多研究证实，传统的型MPGN， 即致密物沉积病（dense deposit disease，DDD ）的发病机制也与补体旁路途径调节密切相关， 其肾小球免疫荧光也只有C3沉积，或仅伴很少量 的免疫球蛋白沉积。 2010年，法胡里（Fakhouri）等提出了一个统一 的概念C3肾小球病（C3 glomerulopathy） ，是指只有C3的沉积、而免疫球蛋白和C1q均阴 性的一组肾小球疾病（不论光镜和电镜表现）。 这一概念突出了补体旁路途径调节异常导致补体 旁路过度激活在该病发病机制中的作用，提示临 床医师积极寻找补体旁路调节异常相关的病因及 相应治疗方向（如抑制补体活化的药物等）。 C3肾小球病的诊断 在实际工作中，有学者发现，部分发病机制支持 C3肾小球病诊断的患者，其免疫病理仍可见到程 度不同的免疫球蛋白沉积。侯（Hou）等也发现， 在DDD患者中，只有50%的患者表现为免疫荧光下 单纯C3沉积；另有38.1%的患者表现为以C3沉积为 主（C3较其他免疫球蛋白的荧光强度2+）。 另外，免疫球蛋白可以非特异地沉积于肾小球的 硬化部位、毛细血管壁的增厚部位或呈滴状聚集 在足细胞上， 因此，为防止漏诊，2012年在国际肾脏病学会和 肾脏病理协会（ISN/RPS）的组织下，来自肾脏 疾病、补体研究及肾脏病理等多领域的专家们在 英国剑桥共同起草了以下共识： 对于肾小球以C3沉积为主（C3免疫荧光强度较其 他免疫分子荧光强度2+）的患者可先诊断为“以 C3沉积为主的肾小球肾炎（glomerulonephritis with dominant C3）”，其中C3肾小球病的最终诊 断需要结合光镜、免疫病理、电镜和临床情况来 共同作出。 C3肾炎和DDD的区别 电镜下肾小球基底膜（GBM）致密层可见均质、 飘带样电子致密物沉积 80%DDD患者C3肾炎因子阳性（C3Nef，一种针 对C3转化酶的IgG型自身抗体，具有稳定C3转化 酶和拮抗H因子功能的作用） 多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性，表现为包 含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁 赫（Bruch）膜之间沉积形成疣状物，也可合并获 得性部分脂肪营养不良，表现为面部、上半部分 躯体皮下脂肪丢失。 C3肾炎并非最终诊断 应与DDD、感染后肾炎鉴别 感染后肾炎免疫荧光多伴IgG沉积，光镜表现为毛细血 管内增生性肾小球肾炎，临床病程呈自限性，补体C3 水平多在812周自然恢复，预后较好； 多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性，表现为包含补 体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和布鲁赫（Bruch ）膜之间沉积形成疣状物，也可合并获得性部分脂肪 营养不良，表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失 。 应查找其原因（补体及其调节蛋白活性及基因测 定。 结 果 一般情况 17例患者中男性11例，女性6例 年龄1075岁(平均34.119.1)岁 病程1周至8年（平均30.027.8月） 临床表现 5例肾病综合征，9例尿检异常，3例表现急进性肾炎 24小时尿蛋白定量平均（3.13.2g/d），6例大量蛋白尿 （尿蛋白定量3.5 g/24h），尿蛋白波动在3.6-13.5g 镜下血尿11例（64.7%），高血压10例（58.8%） 血清肌酐升高4例（23.5%） 血浆白蛋白33.86.1g/L。 临床表现 补体C3下降者11例（64.7%），其中3例补体C3 极低（10/球 +小动脉增厚，分层 例5* 膜增生样病变 中-重无05-8/球 -无 例6 膜增生样病变 中度无16.7%5-10/球 +-小动脉纤维 素样变 性 例7 膜增生样病变 中-重无55%5-10/球 +小动脉透明变性,管腔闭锁 例8 膜增生样病变 中无45%10个/球 +小动脉增厚，节段透明变 性 例9 膜增生样病变 中-重度无10.3%10个/球 +-无 例10* 膜增生样病变 重度无无无 -小动脉透明变性 例11 膜增生样病变 重度无36.7%无 -无 例12 膜增生样病变 中-重无27%3-10/球 +-无 例13 膜增生样病变 轻-中无54%无 +小动脉节段透明变性 例14* 膜增生样病变 中-重无4.5%无 -小动脉透明变性 例15系膜增生中无2.3%无 +无 例16*膜增生样病变中-重无3.3%3-7/球 +-小动脉弹力层增厚 例17系膜增生中-重无无15个/球 -无 (PASM-Masson， 400），内皮下、 系膜区可见嗜复红物沉积，节段外周 袢分层 （PAS， 400），肾小球积增大，分 叶结节状，弥漫系膜、内皮增殖，袢 内单个核及中性粒细胞浸润 肾活检光镜下表现 随访情况 例数随访时间访时间随访终访终 点治疗疗方案 例1*2年PRFK506+MMF治疗1年 例21.5年稳定P+TW 例31年稳定TW+ARB 例49月ESRDTW 例5*2年NRP、TW、FK506+MMF 例64月稳定TW+ARB 例7失访 例81年PRTW+ARB/ACEI 例95年NR，Scr倍增TW+ARB/ACEI 例10*3年PRP、TW、MMF 例114月稳定TW+ARB 例122月PRTW 例136月稳定TW 例14*4年PRFK506+MMF治疗1年 例1524月CRARB 例16*9月PRTW 例175年稳定TW FK506：他克莫司；MF：霉酚酸酯；TW：雷公藤多苷；P：激素 我院C3GN和DDD的临床表现比较 C3GNDDDP值 病例数 2410 性别（男/女） 15/96/40.33 年龄（年） 36.9617.4920.008.580.003 病程（月） 30.5229.2838.4045.940.286 尿蛋白（g/24hr） 3.222.93 4.802.520.153 血白蛋白(g/L) 32.779.23 26.156.090.023 血肌酐(mg/dl) 1.130.790.990.410.268 血白蛋白(g/dl) 12.162.6011.891.320.38 血红蛋白（g/l） 120.5725.658118.913.170.424 补体C3 （g/l） 0.6140.2410.7140.4160.242 部分结果 光镜特点 预后 32 Mayo Clinic patients with C3 GN, 10 (31%) of whom had evidence of a monoclonal immunoglobulin in serum. Company Logo Company Logo C3肾病发病机制 补体调节异常主要包括遗传因素及获得性 遗传因素：大多数属常染色体隐性传,少数为显 性遗传,备解素属X 染色体连锁性遗传 获得性：自身抗体的形成，目前研究的最多的 是因子H，还有B因子和C3NeF 将细胞病相关C3肾炎的机制 A unique monoclonal Ig light chain dimer (protein LOI) was isolated from the serum and urine of a patient with hypocomplementemic MPGN. In vitro the light chain dimer effi ciently activated AP Company Logo Protein LOI was found to bind to factor H By binding to the short consensus repeat domain 3 of factor H, the dimer LOI blocked one of three interaction sites between H and C3b and thus inhibited the activity of H and induced an uncontrolled activation of the AP Structural analysis showed that LOI belonged to the V3a subgroup of light chains. Company Logo Company Logo Mayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-1293 Company Logo 部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3转化酶抗体，进 而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱 发C3肾病。 Bridoux等报道了6例单克隆免疫球蛋白疾病 伴C3肾炎的患者，其中1例血清抗H因子抗 体阳性，提示单克隆免疫球蛋白可能模拟 抗H因子抗体，过度激活补体旁路途径。 梅奥临床中心统计单克隆免疫球蛋白相关 的C3肾炎中，有2例患者血清C3肾炎因子 阳性，提示单克隆免疫球蛋白可能拮抗C3 转化酶，起到C3肾炎因子的作用。 浆细胞病和MPGN的关系 Sethi S等在排除狼疮及肝炎病毒因素后，对病理 表现为肾小球膜增生性病变的患者统计发现， 28/61（46%）患者血清单克隆免疫球蛋白阳性， 这28例患者中20例患者免疫荧光显示肾小球存在 与血清同类型的单克隆球蛋白沉积，单克隆免疫 球蛋白的类型主要为IgG、IgM，1例为IgA。 多数患者临床表现为血压升高、蛋白尿、肾功能 不全，近40%的患者C3及C4水平均下降。 浆细胞病和MPGN的关系 单克隆免疫球蛋白病因方面以意义未明的单克隆 球蛋白病为主，约占57%，其他包括多发性骨髓 瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞样淋巴瘤 及低分化的B细胞淋巴瘤。 此外Sethi S统计分析14例年龄49岁的DDD患者 发现，10（71%）例患者可诊断为意义未明的单 克隆免疫球蛋白病。 Sethi S, Zand L, Leung N, Smith RJ, Jevremonic D, Herrmann SS, Fervenza FC: Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin J Am Soc Nephrol 5: 770782, 2010. Company Logo 浆细胞病和DDD 浆细胞病的肾脏损害 可以先于M蛋白发生 Nasr报道了4例IgG3沉积的膜增生性肾小球 肾炎患者，接受肾移植时血清单克隆免疫 球蛋白均阴性，所有患者肾移植术后不久 肾脏疾病即复发，同时伴血清单克隆免疫 球蛋白阳性。 Nasr报告的单克隆IgG相关的增殖性肾小球 病变，绝大部分血中无M蛋白。 浆细胞病和C3肾炎之间是伴发关系还是因果关系？ 如何解释两次活检肾组织C3及轻链的变化？ 病情进展，免疫固定电泳从无到有。 治疗干预？ 实验室差异？ 王国庆的诊断:浆细胞病相关的MPGN (C3肾炎) MP+CTX完全缓解如何解释？ 本次讨论病例童田枝为何同样采用地米+反应停无效？ 反思 总结 浆细胞病相关C3GN占总体C3GN 比例并非 少见。本研究所 6/13 ( 46%) Mayo 10/32(31%) 因此C3GN必须查免疫固定电泳； M蛋白可以在肾损害之后延迟出现，可疑患 者需定期复查。 临床特征 ：血尿 肾功能不全 高血压 大多数治疗无效，多数预后差。部分患者 对激素等治疗有效。 下一步工作 补做C3肾炎患者的血清免疫固定电泳（必 要时动态监测血、尿免疫固定电泳？）， 明确国人C3肾炎中浆细胞病相关的患者比 例。 补体及其调节蛋白测定。 部分病人重复肾活检： 随着单克隆蛋白沉 积，转变为其他类型？ 开展VD方案前瞻性治疗此类患者的临床观 察； 谢 谢 ！ 现病史现病史 患者于2006年1月无明显诱