药理学课件 抗高血压药

抗高血压药 Antihypertensive drugs 抗高血压药 Antihypertensive drugs 一、 概述 1 定义： 2 分类与诊断标准： 1) 按病因分： 原发性高血压 , 继发性高血压 ; 2) 按病情进展快慢分：缓进型高血压；急进型高血压 ； 3) 按舒张压高度及靶器官损害程度分： 轻度（1级），中度（2级），重度（3级）； 高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999） 类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度 1 级高血压 140159 9099 尚无器官损伤 2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤 （中度） 但功能尚可代偿 3 级高血压 180 110 损伤的器官功能 （重度） 已失代偿 中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月） （轻度 ） 3 .病因与病理生理机制： 病因尚未完全阐明:早期仅见全身小动脉痉挛重要脏 器供血功能障碍，器质性病变： 心：外周阻力左心室负荷左心室肥厚、扩张 -左心衰竭； 脑：脑小动脉硬化血压波动时痉挛形成血栓或 动脉破裂偏瘫，失语，神志不清； 肾：细小动脉硬化，狭窄，部分肾单位发生纤维化玻 璃样变，另一部分则有代偿性肥大失代偿时肾功 能不全（尿毒症）。 二 、抗高血压药的作用环节和分类 1. 血压 - 影响血压的因素： 血压=输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等； 外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度 等。 - 神经-体液系统对血压的调节。 一、神经调节：交感神经系统 中枢神经节 末梢递 质释放 突触后 膜受体 血管平滑肌 二、体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾脏邻球 肾素 转化酶 小动脉收缩 旁 器 血管紧 血管紧 血管紧 张素原 张素 张素 醛固酮分泌 水钠潴留 可乐定 -甲基多巴 莫索尼定 美加明利血平 胍乙啶 普萘洛尔 1哌唑嗪 1 拉贝洛尔 肼屈嗪 硝普钠 硝苯地平 米诺地尔 -R阻断药 ACEI (卡托普利 ) 氯沙坦 利尿药 (噻嗪类) v根椐化学药物作用部位和作用机制不同可分六类： v（一）主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物：可 乐定、-甲基多巴等 v（二）神经节阻断药:美加明, 咪噻吩 v（三）影响肾上腺素能神经递质药：利舍平、胍乙啶等。 v（四）肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、哌唑嗪、拉贝洛尔 等。 第一节 抗高血压药物的分类 v (五）血管扩张药： v肼屈嗪、硝普钠、米诺地尔等。 v（六）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。 v (七) 利尿药：氢氯噻嗪等。 v (八) 影响肾素-血管紧张素系统的药物：卡 托普利等 一、交感神经阻滞药 （ 一）中枢性抗高血压药 可乐定 Clonidine 为咪唑啉类衍生物，化学名二氯苯胺咪唑啉 2受体激动（外周）， 这里主要作用于中枢 【药理作用】 1 降压作用：特点： l起效快，口服吸收良好，降压效力中等偏强,伴有心 率减慢 l用药过程中不引起明显的体位性低血压； l久用可致水钠潴留，产生耐受性。 2 镇静作用 可乐定 【降压作用机制】 中枢机制： 1 选择性激动延脑孤束核次一级神经元(抑制性) 兴奋突触后膜2受体外周交感神经活性血压 2 延髓腹外侧核吻侧端咪唑啉受体外周交感神经 活性血压； 外周机制： (先有暂短性的血压升高,激动受体) 可乐定 【应用】 1 中度高血压：口服； 2 高血压危象：静脉点滴； 3 吗啡类药物所致戒断症状 【不良反应及防治】 1 中枢抑制、消化道抑制： 2 久用可致水钠潴留合用利尿药； 3 停药综合征(反跳现象)合用受体阻断剂-酚妥拉明 降压机制 v 除激动中枢2受体外，还可激动延脑腹外 侧吻部端的1咪唑啉受体，降低外周交感神 经张力而致血压下降。 v 能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而 降压；且具有镇痛作用。 v 还能激动外周交感神经突触前膜的2受体 及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少 神经末梢对去甲肾上腺素的释放。 -甲基多巴 （-methyldopa） 【降压作用特点】 1 口服吸收率、显效时间略逊于可乐定； 2 作用强度、降压机理类似于可乐定： 血脑屏障 多巴脱羧酶 -甲基多巴 - NA能神经元摄取- -甲基多巴胺- 多巴胺羟化酶 - -甲基去甲肾上腺素 兴奋中枢2受体 降压时也伴有心率减慢，心输出量减少，外周阻力明显减少。 3 降压时不减少肾血流，对肾功能无明显影响，适于肾性高血压 或伴有肾功能不良者； 作用于中枢的实验依据： v1 动物实验表明：微量可乐定注射小脑延髓 池或椎动脉，引起降压。说明作用于中枢。 v2 保留延脑血管运动中枢在脑桥下截断脑干 ,仍降压,如果在延脑下截断,则失去降压效果. 提示作用于延脑部位,降压后交感神经节前 纤维和节后纤维动作电位明显减弱,提示通 过中枢作用降低交感神经功能而降压.此作 用可被育亨宾(2R)中枢给药阻断,但不被哌 唑嗪(1R)阻断. 莫索尼定 moxonidine (第二代中枢性降压药) 【作用及应用特点】 激动延髓腹外侧核吻部1-咪唑啉受体 -外周交感活性血压 1. 口服吸收良好，起效快； 2. 生物半衰期较长，可减少给药次数； 3. 不良反应较轻； 4. 用于轻、中度高血压。 -甲基多巴 【不良反应】 1 . 中枢抑制、消化道抑制：类似于可乐定： 2 . 长期（ 6个月）、大量（1.0/日）可致抗球蛋白阳性反应 3 .少数人：自身免疫反应：溶血性贫血、血小板及粒细胞减少 ， 红斑狼疮样综合征，肝损害；-立即停药。 【药物相互作用】 1. 与三环类抗抑郁药合用时将失去降压作用 不宜与单胺氧化 酶抑制剂合用； 2 . 可增强氟哌啶醇的抗精神失常作用； 3 . 可拮抗左旋多巴的治疗作用。 (二)、神经节阻断药 美加明 mecamylamine 【作用及应用特点】 1. 降压作用强大、迅速； 2. 不良反应多、且较重： 1) 体位性低血压； 2) 副交感神经节阻断症状； 3) 反复多次给药易出现耐受性； 3. 仅适用于其它降压药无效的急进性高血压、高血 压脑病和高血压危象时的紧急降压。 (三) 抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平 reserpine （递质耗竭剂） 【药理作用及机制】 1 降压作用：特点： 1) 起效缓慢，温和，持久； 2) 降压同时伴有心率减慢，心输出量减少，水钠潴留； 机制：与外周及中枢肾上腺素能神经末梢囊泡膜上胺 泵结合-儿茶酚胺类递质（NA,5-HT）合成，储存，再 摄取 -递质耗竭-交感神经传导-血管扩张，BP 2 中枢抑制作用：镇静、安定作用。 利血平 【临床应用】 轻度高血压： 躁狂型精神病： 【不良反应】 副交感神经兴奋症状； 诱发和加重溃疡； 中枢抑制：镇静，嗜睡，精神抑郁症。 胍乙啶 guanethidine （递质耗竭剂） 【作用特点】 .降压作用强而持久，伴有心率减慢； .无中枢抑制作用； .久用可产生耐受性水钠潴留； .易发生体位性低血压。 【作用机制】 取代NA被摄入囊泡内递质耗竭 【应用】中，重度高血压 【注意】剂量个体化,并按站位血压仔细调整用药剂量 （三）肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 普萘洛尔 propranolol 【降压作用特点】 . 口服起效缓慢，降压作用温和； . 不引起体位性低血压； . 长期应用不易产生耐受性。 【降压作用机制】 .肾: 邻球旁器1 分泌肾素-肾素血管紧张素- 醛固酮系统 血浆血管紧张素II水平； 心脏: 受体 心输出量 ； 中枢:受体 中枢兴奋性神经元 外周交感神经张力 血管阻力； 突触前膜:交感神经末梢突触前膜 受体 递质释放 普萘洛尔 【应用】 单用适于轻度高血压（抗高血压一线药物）； 与利尿药，血管扩张药合用于中、重度高血压， 伴有心绞痛，心律失常，高肾素活性者疗效亦好； 【不良反应及用药注意】 心动过缓，支气管痉挛，恶心，腹泻，乏力； 精神方面副作用：多梦，幻觉，失眠，抑郁。 小量（40-60mg/日）开始，一般要用到较大剂量（200mg日 ）才能达到降压效果；久用不宜骤停，（停药综合征） 有心脏扩大，心力衰竭，和哮喘患者不宜应用。 1受体阻断药 哌唑嗪 prazosin 【降压特点】 选择性阻断突触后膜1受体： 降压效力中等偏强： 首剂效应综合征 1，受体阻断药 拉贝洛尔 labetalol 【降压特点】 阻断1，,受体;对无效负反馈调节仍存在; 降压作用温和，不良反应轻，适于各型高血压； 但较易引起体位性低血压。 二、血管舒张药（松弛血管平滑肌药） （一）直接舒张血管药 肼屈嗪 hydralazine (肼苯哒嗪） 【降压作用特点】 主要松弛小动脉平滑肌药 起效快，效果明显适于治疗中度高血压； 不良反应多： 1）反射性兴奋交感神经: 心率、耗氧量 心悸、心绞痛：合用阻断剂； 肾素分泌 水钠潴留耐受性：合用利尿药； 2）消化道症状：3）神经系统症状： 4）长期大量：全身性红斑狼疮综合征，用量200mg/日 硝普钠 sidium nitroprusside 松弛小动脉和静脉血管平滑肌药 松弛小动脉（阻力血管）外周阻力后负荷血压， 心功能改善 松弛静脉（容量血管）前负荷血压,心功能改善 【作用特点】 起效快，维持时间短； 口服不吸收，需静脉给药 【降压机制】为亚硝基铁氰化钠与血管内皮细胞或红 细胞接触时释出NO激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化 酶cGMP血管扩张血压 硝普钠 【应用】 高血压危象 急慢性心功能不全 【不良反应】 恶心,呕吐,心悸,不安,出汗等过度降压所致,停 药消失； 硫氰化物蓄积中毒： 遇光易破坏：滴注药液应新鲜配制和避光。 （二）钙拮抗药 calcium antagonists 硝苯地平 nifedipine 【降压特点】 1 降压程度与原血压高度呈正相关, 对正常血压者无明 显降压效果； 2 口服吸收良好，起效快： 舌下含服1-5分起效-治疗 变异性心绞痛，高血压危象； 口服30-60分起效治 疗轻，中度高血压； 3 可引起反射性心率合用受体阻断剂。 氨氯地平 amlodipine 【降压特点】 1. 口服吸收良好（95%），生物利用度高（63%）； 2. 起效和缓，渐进降压； 3. 对血管选择性高，心脏负性肌力及负性频率作用小 但反射性兴奋交感神经心率合用受体阻断剂； 肾素分泌水钠潴留合用噻嗪类利尿药； 4. 用于: 1) 轻中度高血压；2) 稳定型及变异型心绞痛。 （三）钾通道开放药 potassium channel openers 【降压机制】 1 促使血管平滑肌细胞膜ATP敏感性K+通道开放K+ 外流细胞膜超极化电压依赖性Ca2+通道难以激 活Ca2+内流-血管扩张-BP ； 2 Na+-Ca2+交换机制细胞内Ca2+外流细胞膜内侧 面储池中膜结合的Ca2+血管扩张-BP 3 使激动剂引起的IP3蓄积细胞内储库Ca2+释放。 主要作用于小动脉外周阻力；对静脉系统（容量 血管）无明显影响。 吡那地尔 pinacidil 【作用特点】 1. 口服易吸收，肝代谢物仍具药理活性 2. 用于轻、中度高血压 3. 可致水肿、体位性低血压、多毛症等。 米诺地尔 minoxidil （长压定） 【作用特点】 1. 口服吸收完全，起效快，降压作用强大； 2. 降压时反射性兴奋交感神经 3. 长期应用（数月，10mg/日）亦可致多毛症 4. 主要用于重症高血压，及并发肾功能衰竭的高血压 。 二氮嗪 diazoxide 【作用特点】 1 降压作用快而强：主要作短期静脉注射，治疗高血压危象 ， 高血压脑病； 2 降压时反射性兴奋交感神经-心率-合用受体阻断剂； 肾素分泌水钠潴留合用利尿药； 3 作用于胰岛受体胰岛素分泌，血糖； 4 其他：松弛子宫平滑肌，长期应用可致多毛症。 三 影响血管紧张素形成和作用药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 ( angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI) 【药理作用】 1. 选择性抑制肾素-血管紧张素转化酶(ACEI): 血浆及局部组织中RAS活性 血管紧张素生成 动静脉舒张外周阻力血压； 2. 抑制激肽酶: 缓激肽降解 血中缓激肽浓度 血管扩张血压； 3 . 促进前列腺素合成- 激活磷脂酶A2花生四烯酸 生成-PGE2 , PGF2 - 血管扩张血压 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 4. 促进血管内皮细胞释放NO: 舒张血管,抑制血小板粘 附和聚集。 5. 抑制心肌和血管平滑肌增殖：抑制 心脏及血管构形 重建。 6. 清除自由基：抑制微粒体脂质过氧化酶，抑制白细 胞产生自由基，减少超氧游离基产生。 7. 对脂质代谢的影响：降低胆固醇和甘油三酯，增加 高密度脂蛋白 血管紧张素原 肾素 A1 受体阻断剂（洛沙坦） 血管紧张素 血管紧张素 血管紧张素受体 ACE 转化酶 ACEI(卡托普利） 激肽原 缓激肽 降解 前列腺素 血管扩张 血管收缩 血压 血压 影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 【应用】 1 . 各期高血压； 2 . 充血性心力衰竭 【不良反应】 1 低血压 ； 2 咳嗽； 3 高血钾 4 影响胎儿发育； 5 其它：皮疹，蛋白尿，急性肾衰，血管神经性水肿 ，味觉障碍，偶见中性白细胞减少。 卡托普利 captopril （甲巯丙脯酸） 【作用特点】 1 口服有效，起效快，降压作用中等偏强； 2 不伴有反射性心率加快，长期服用无耐受性，不易 引起电解质紊乱； 3 对肾性高血压效果好，亦可治疗顽固性心力衰竭； 4 不良反应少，但偶见粒细胞缺乏。 依那普利 enalapril 【作用与用途】 作用与用途与卡托普利相似，但降压效果较卡托普利 强10倍，剂量可减少；且作用持续时间更久。 （二） 血管紧张素受体阻断药 AT1受体：血管平滑肌，心肌，脑，肾及分泌醛固酮的 肾上腺球状带细胞对心血管功能的稳定有调节作用； AT2受体：肾上腺髓质，亦可能存在于中枢神经系统 不参与调节心血管功能。 氯沙坦 losartan 【药理作用】 1 、降血压：选择性阻断AT1受体阻滞血管紧张素 介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增 殖、等效应外周阻力； 2 、 促进尿酸排泄 ：抑制肾小管对尿酸重