双语第二十一章移植免疫

第二十一章 移植免疫 (Section 21 Transplantation immunology) nTransplantation refers to the act of transferring cells or organs (a graft) between individuals of same or different species. 移 植 概念：应用异体（或自体）正常 细胞、组织、器官置换病变的或 功能缺损的细胞、组织、器官， 以维持和重建机体生理功能。 4 types of transplantation nAutologous transplantation nSyngeneic transplantation nAllogeneic transplantation nxenogeneic transplantation 移植的4种类型 n自体移植：移植物取自受者自身。不发生排斥 反应。 n同系移植：遗传基因完全相同或基本近似个体 间的移植。一般不发生排斥反应。 n同种（异体）移植：同种内遗传基因不同的个 体间移植。一般均发生排斥反应。 n异种移植：不同种属个体间的移植。可能发生 严重的排斥反应。 医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室 第一节 同种异体器官移植排斥的机制 (Chapter 1 Mechanism of allograft rejection) Target antigens of allograft rejection nMajor histocompatibility antigens(MHC) nMinor histocompatibility antigens nOther target antigens in allograft rejection: qHuman ABO blood group antigen qtissue specific antigen 一、介导同种移植排斥反应的抗原 n主要组织相容性抗原（MHC抗原） n次要组织相容性抗原（mH抗原） n其他参与排斥反应发生的抗原-人类ABO 血型抗原、组织特异性抗原 主要组织相容性抗原（MHC抗原） n引起强烈排斥反应的移植抗原 n在人类最重要者为HLA抗原 次要组织相容性抗原（mH抗原） n引起机体较弱排斥反应的抗原 n发生较慢，强度较轻 n表达于机体组织细胞表面 其他参与排斥反应发生的抗原 n人类ABO血型抗原 主要分布于红细胞表面 n组织特异性抗原 -特异性表达于某一器官、组织或细胞表面的 抗原,如：血管内皮细胞抗原，皮肤抗原 Mechanisms in alloantigen recognition of T cells nDirect recognition nIndirect reconition 二、T细胞识别同种抗原的机制 n（一）直接识别 n（二）间接识别 Direct recognition nAlloreactive T cells of recipient directly recognize peptide-allo-MHC complex on donors APC surface and generate immune response. nThe principal mechanism of acute rejection in the early period of transplantation. 直接识别 n受者的同种反应性T细胞直接识别 供者APC表面抗原肽-供者的同种MHC 分子复合物，并产生免疫应答。 n移植早期急性排斥反应的主要机制 过客白细胞(Passenger leukocytes) q移植物中残留的白细胞，如成熟 DC和M q通过直接识别激活T细胞 TCR对同种异型MHC分子的直接识别 CTL CTL Th 受者T细胞 供者APC Indirect recognition nCast-off cells or MHC antigen from the donors graft are captured and processed by recipients MHC to form peptide-donors MHC complexes which are presented to recipients T cells for recognition and activation. nThe principal mechanism of acute rejection in the late period of transplantation and chronic rejection. 间接识别 n供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者 APC摄取、加工、处理，以供者MHC来源 的抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提 呈给受者T细胞，使其识别并活化。 n急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应的 主要机制 受者APC 移植细胞被受者的 巨噬细胞吞噬 抗原处理与呈递 受体Th细胞识别被自身APC 所呈递的同种异型抗原肽 CTL Th CTL 受者 T 细胞 TCR对同种异型MHC分子的间接识别 Fig.23-7 受 Effect mechanism of graft rejective reaction nEffects of cellular immune response nEffects of humoral immune response nEffects of nonspecific immune response 三、移植排斥反应的效应机制 n细胞免疫应答效应 n体液免疫应答效应 n非特异性效应机制 细胞免疫应答效应 nCD4+Th1细胞是主要的效应细胞 受者CD4+Th1细胞识别移植抗原并被激活 单个核细胞（主要是Th1细胞和M）浸润 活化的Th1和M释放CKs,致迟发型超敏反应性炎症 nCD8+CTL直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞 体液免疫应答效应 超急性排斥反应中起重要作用 q调理作用 q免疫黏附 qADCC qCDC作用（补体依赖的细胞毒作用） 非特异性效应机制 n机械性损伤 n缺血缺氧致组织损伤 n缺血-再灌注产生氧自由基损伤组 织细胞 第二节 移植排斥反应的类型 Chapter 2 Allograft rejection types Allograft rejection nAfter transplantation, recipients immune system recognize graft antigen and generate immune response. On the other hand, the immune cells in graft recognize tissue antigens and generate immune response. The former is called host versus graft Reaction, the latter is called graft versus host Reaction. 移植排斥反应 移植术后，受者免疫系统识别移 植物抗原并产生应答，移植物中免 疫细胞也可识别受者组织抗原并产 生应答，前者称为宿主抗移植物反 应，后者称为移植物抗宿主反应。 Allograft rejection types nHost versus graft Reaction, HVGR nGraft versus host Reaction, GVHR 移植排斥反应的类型 n宿主抗移植物反应 q见于一般器官移植 n移植物抗宿主反应 q主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植 Host versus graft Reaction nHyperacute rejection nAcute rejection nChronic rejection The host immune system launch attack on the graft and result in rejection of the graft. 一、宿主抗移植物反应 n超急性排斥反应 n急性排斥反应 n慢性排斥反应 宿主免疫系统对移植物发动攻击，导 致移植物被排斥。 Hyperacute rejection nDefinition: Rejection after transplanted organ cut-in recipients blood vessels for only several minutes to 24 hours. It is seen in repeated transfusion, multiple pregnancy, long-term hemodialysis and retransplantation individuals. nReason: There are antibodies against donors tissue antigen pre-exist in recipient. 超急性排斥反应 概念：移植器官与受者血管接通后数 分钟至24小时内发生的排斥反应，见 于反复输血、多次妊娠、长期血液透 析或再次移植的个体。 原因：受者体内预先存在抗供者组织抗原 的抗体。 1.超急性排斥反应 预存抗体（ABO血型抗体；术前反复输血 、怀孕、再次移植等） 抗原（血管内皮细胞表面） 激活补体 直接破坏靶细胞 活性片段引起血管通透性增高和 中性粒细胞浸润和损伤 纤维蛋白沉积和大量血小板聚集 血管炎症反应、血管内凝血出血 器官不可逆性缺血、变性、坏死 Acute rejection nDefinition: It is the most frequent rejection in allogenic organ transplantation. It occur after transplantation for about several days to 2 weeks. nMechanism: cell mediated immunologic rejection play major roles. 急性排斥反应 概念：同种异基因器官移植中最常 见的一类排斥反应，一般在移植术 后数天至2周左右出现。 机制：细胞免疫排斥发挥主要作用 急性排斥反应 细胞免疫排斥 CD8+CTL的细胞毒效应 激活的巨噬细胞和NK细胞参与组织损伤 CD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤 Chronic rejection nIt occur after transplantation for several weeks, or several months even several years. Its process is similar to chronic nephritis. The normal kidney tissue disappear gradually and renal function decrease progressively even lost completely. nMechanism: Relate to damage and hyperplasia of blood vessel endothelium in transplanted organs. 慢性排斥反应 （chronic rejectionchronic rejection) ) 概念：发生于移植后数周、数月甚 至数年，其病变与慢性肾炎相似， 肾脏正常器官组织结构逐渐消失， 肾功能进行性减退，甚至完全丧失 。 机制：慢性排斥反应与移植器官内 血管内皮损伤和增生有关 慢性排斥反应 手术后数月甚至数年内出现 慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损 伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩 小、血栓形成直至移植物坏死。 免疫复合物在移植物内的沉积、同种异 型特异性抗体与移植物的结合以及补体的 活化等均可参与 Graft versus host Reaction, GVHR nDefinition: Antigen specific lymphocyte in the graft recognize the recipients tissue antigen and result in rejection. 二、移植物抗宿主反应（GVHR） 概念：移植物中抗原特异性淋巴细胞识别 宿主组织抗原所致的排斥反应. 发生后一般均难以逆转，不仅导致移 植失败，还可能威胁受者生命。 有关因素 n受者与供者间HLA型别不符 n移植物中含有足够数量免疫细胞 n受者免疫无能或免疫功能极度低 下 GVHR 常见于 骨髓移植后 胸腺、脾脏移植 新生儿大量输血 GVHR 1、急性GVHD n供受者HLA不相配或未对受者进行预防性处理 n移植后数天，最迟在术后2个月内即可发生 n皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死 n皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆 红素增高等 n由移植物中成熟T细胞介导，也可能与NK细胞有 关 急性GVHR明显手掌红斑 2、慢性GVHD n皮肤病 n血小板减少 n一个或多个器官的纤维化和萎缩 n最终可导致所累及器官的功能丧失 n早期（左图）：慢性GVHD弥漫性的，几乎融合 的色素沉着的藓状丘疹，伴有膝盖表皮中毒性 坏死样的表现。 n晚期（右图）：慢性GVHD背部色素沉着过度的 硬化斑。 第三节 移植排斥反应防治原则 n供者的选择 n移植物和受者的预处理 n免疫抑制疗法 n移植后的免疫监测 供者的选择 n红细胞血型检查-供受者ABO、Rh血型须相同， 或至少符合输血原则 n检测受者血清中预存的细胞毒性抗HLA抗体（ 供者淋巴细胞+受者血清） nHLA分型 供者和受者均HLA定型，以选择最匹配的供受 者。 在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中一般 主要做 DR、A、B n交叉配型 混合淋巴细胞培养 n供受者HLA-A和HLA-B相配的位点数越多 ，移植物存活几率越高。 n供受者HLA-DR位点相配更重要，因为HLA -DR和DQ基因有很强的连锁不平衡，DR位 点相配的个体，通常DQ位点也相配。 移植物存活与HLA配型的关系 移植物和受者的预处理 n移植物预处理 实质脏器移植-清除移植物中过路细胞 同种骨髓移植-清除骨髓移植物中T细胞 n受者预处理 血浆置换 受者脾切除 免疫抑制疗法 免疫抑制疗法 n免疫抑制药物 化学类：糖皮质激素、大环内酯类药物、环磷酰 胺、FTY-720（芬戈莫德 ） 生物制剂：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋 白、抗CD3、CD4、CD8单抗等 中草药：雷公藤、冬虫夏草 n清除预存抗体-移植前血浆置换 n其他免疫抑制方法-受者脾切除、放射照射移植 物或受者淋巴结、血浆置换、淋巴细胞置换 环孢菌素A（cyclosporin A） n目前临床上最常用的免疫抑制剂 n抑制T细胞活化过程中IL-2基因的 转录 n无骨髓抑制 n大剂量长期使用有肾毒性 移植后的免疫监测 n淋巴细胞亚群百分比和功能测定 n免疫分子水平测定，如血清中细胞 因子、抗体、补体、可溶性HLA分子 水平、细胞表面粘附分子、细胞因 子受体表达水平等 第四节 器官移植相关的免疫学问题 n诱导同种移植耐受 n排斥反应的特殊情况 n异种移