动物病理学第四章免疫病理课件

第四章第四章 免疫病理免疫病理 （ImmunopathologyImmunopathology） 第一节 概 述 一 免疫系统功能 免疫防御：抵抗外来抗原及病原微生物 免疫监视：消除突变的细胞 自身稳定：维持自身生理平衡 “识别自身、排斥异己” 二 免疫病理学的主要任务 是讨论免疫系统与疾病的关系 。探讨有关疾病发生发展过程中的 免疫学机制，以及所出现的病理改 变 。 三 免疫病理的主要内容 1 超敏反应（hypersensitivity reaction） 2 自身免疫性疾病（Autoimmune disease） 3 免疫缺陷病（immunodeficiency） 4 免疫增生病（immuno-proliferative disorder） 5 移植免疫(transplantation immunity) 6 肿瘤免疫(tumor immunity) 第二节 超敏反应 ( hypersensitivity reaction) 由内源性或外源性抗原所致的 细胞或体液介导的免疫应答所引起 的组织损伤称免疫损伤（immune injury）。 通常称之为变态反应（allergic reaction）或超敏反应。 1968年Cooms与Gell提出的 超敏反应按免疫机制的不同可分为 四类，即、型。 一 型变态反应（速发性超敏反应） 原因：常见的有 异种蛋白质：如异种动物血清、蜂毒、昆虫 毒液、疫苗、寄生虫、食物、花粉、胰岛素 等； 药物：如各种抗生素（青霉素等）、有机碘 、汞剂等。 发病机制 致敏原 淋巴细胞 产生IgE 肥大细胞嗜碱性粒细胞致敏 再次接触相同的致敏原 肥大细胞嗜碱性粒细胞脱颗粒 Th协助 组胺、趋化因子、中性蛋白酶、前列腺素d 等活性物质 ，发挥生物学功能 I型变态反应机制模式图 3 分类及典型病例： 有局部性和全身性两类： 局部性反应 常表现为局部组织水肿 、嗜酸性粒细胞浸润、粘液分泌增加或 支气管平滑肌痉挛等变化。 如皮肤荨麻疹（食物过敏），过敏 性鼻炎（枯草热）及哮喘等。 全身性过敏反应 可造成过敏性休克，甚至迅速死亡 。尸检可见喉头水肿，肺出血水肿，有 时伴急性肺气肿及右心扩张，血不凝固 ，其余内脏除淤血外，通常无特征性变 化。 如抗血清、药物（如青霉素）过敏 。 二、型变态反应 型变态反应又名细胞毒性抗体反 应，是由抗体与靶细胞表面的抗原相结 合而介导。 原因 血型不符的输血反应或溶血中的血型抗 原，如新生幼驹溶血； 同种异体移植排斥反应中的移植抗原 自身免疫反应中的自身抗原； 肿瘤免疫反应中的肿瘤相关抗原； 某些药物性溶血中的药物（作为半抗原） 。 分类与机制 1 补体介导的细胞毒反应 （complement mediated cytotoxicity, CMC） 此反应常累及血细胞（红细胞、白 细胞、血小板）和细胞外组织如肾小球 基底膜，引起细胞和组织损害。 特异性抗体（IgM或IgG） 细胞表面的抗原相结合 固定并激活补体 细胞膜的损害与溶解 抗体的Fc片段及C3b 巨噬细胞相应受体结合 巨噬细胞介导破坏细胞 补体介导的细胞毒反应机制 补体介导的细胞溶解 典型病例： 血型不符的输血反应 这是由于供者红 细胞抗原与受者血清中的相应抗体相结合 而导致红细胞的溶解； 新生幼驹溶血 是由于母体和胎儿抗原 性差异所致，母体产生的抗体（IgG）通 过胎盘引起胎儿红细胞破坏，导致溶血； 某些药物反应 药物作为半抗原与血细 胞膜结合形成抗原，激发抗体形成，后者 针对血细胞药物复合物（抗原）而引起 血细胞的破坏。 2依赖抗体介导的细胞毒反应（ antibody dependent cellular cytotoxity, ADCC） ADCC反应主要与寄生虫或肿瘤细 胞的消灭以及移植排斥有关。 在本反应中，靶细胞为低浓度的 IgG抗体所包绕，IgG的Fc片段可与一 些具有Fc受体的细胞（k细胞、中性粒 细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞）相接 触而引起靶细胞的溶解，后者需要消耗 能量但不涉及吞噬反应或补体的固定。 A D C C 三、型变态反应 又名免疫复合物介导的超敏反应（ immune complex mediated hypersensitivity）。 原因 常见于： 有病原（细菌、病毒、寄生虫）等； 异体蛋白（血清等）； 药物（青霉素、普鲁卡因酰胺等）； 自身抗原（变性Ig G、核酸等）； 肿瘤抗原（肿瘤相关抗原等）； 参与的抗体则限于能被补体固定的Ig G 和Ig M， 机制 免疫复合物沉积引起组织损伤的 主要环节是： 固定并激活补体 产生生物活性介质 导致组织损伤及炎症反应 固定和激活补体 抗原抗体复合物 过敏毒素 通透性升高 渗出 白细胞趋化 蛋白酶 过氧化物 血小板凝集 微血栓形成 组织损伤 型变态反应发病机制 分类 型变态反应因复合物沉积部位的 不同，分为局限性与全身性两类： 1局限性免疫复合物性变态反应（ Arthus 反应） 是急性免疫复合物性血管炎所致的 局部组织坏死，常发生在皮肤，也可发 生在肺（如farmer lung）。 表现为局部水肿、出血和坏死，血 管壁纤维素样坏死明显，常伴有血栓形 成，局部的缺血更加重了组织的损害。 2 全身性免疫复合物病 (血清病serum sickness） 因抗原抗体在循环中形成可溶性复合 物在组织中沉积而致病。血清病常累及肾 、心血管、关节滑膜、皮肤等血管丰富组 织。 血清病表现为短暂的发热、皮肤荨麻 疹、关节肿胀、淋巴结肿大和蛋白尿等， 血清补体含量明显降低。血管表现为管壁 纤维素样坏死伴大量中性粒细胞浸润。 类 风 湿 性 关 节 损 伤 关节软骨 滑液与 滑膜腔 滑膜 滑膜增厚 骨质损伤 炎性滑液 关节软骨 受损变薄 (a) 健康关节(b) 类风湿性关节炎 四、型变态反应 （迟发型超敏反应） （Delayed type hypersensitivity, DTH） 系致敏细胞接触特异性抗原而引起的 。 原因 是各种细胞内寄生，特别是结核 杆菌、病毒、真菌和寄生虫感染所致 的免疫损伤反应。 典型病例及机制： 最经典的例子是结核菌素反应。结 核菌素是结核菌的蛋白脂多糖成分。 对先前已致敏的个体，皮内注射结 核菌素，812小时后局部出现硬结。一 般在13天达到高峰。 镜下可见表皮和真皮浅部有多量单 核细胞的聚集和多少不等的中性粒细胞 浸润，血管通透性明显增高，间质中有 较多纤维蛋白的沉积。 已致敏机体 再次接触特异性抗原 CD4 T细胞激活 释放各种生物活性物质淋巴因子 IL2IFNTNFM活化因子 巨噬细胞分泌 IL-1等，肉芽 肿形成和发展 血管内皮细胞 增加分泌前列 环素 提高巨噬细胞 的吞噬能力 型变态反应发病机制 肉 芽 肿 的 形 成 过 程 不同类型超敏反应的特性比较 结核病； 接触性皮炎； 血清病 血管炎 农民肺 肾小球性肾炎 输血反应 溶血性贫血 新生幼驹溶血病 哮喘； 花粉过敏 青霉素过敏； 典型病例 淋巴细胞转移因子血 清 抗 体 对正常个体 敏感性转移 血管周围炎；多形 核粒细胞游开，留 下突出的单核细胞 急性炎症；主要 是多形核粒细胞 脱颗粒的肥大 细胞；水肿； 嗜酸性粒细胞 组织学表现 红斑和硬结红斑和水肿风团块和潮红 皮内抗原试 验的表现 2448小时 38小时 30分钟 对皮内抗原 最强反应时 细胞外或细胞表面细胞外细胞表面 通常是外源 性的如花草粉 抗 原 在T细胞上的受体 体液抗体 (IgG、M )CF 体液抗体 (IgG、IgM )CF 抗体（IgE）结合 肥大细胞 抗体介导 反应 型 细胞介导的 型 复合物介导 型 细胞毒性 型 过敏性 第三节 自身免疫性疾病 （Autoimmune disease） 一 概念 自身免疫性疾病是指动物机体正常 组织被自身的免疫活性细胞或自身抗体 所破坏，而引起自身组织结构或机能发 生损害的一种异常免疫过程。 从概念来看，应注意的问题： 1 攻击的靶是动物的正常组织； 2 攻击的有效成分（武器）是动物自身的 免疫活性细胞或自身抗体； 3 会发生自身组织结构或机能损害； 4 仍然是机体的免疫活动，只不过是异常 活动。 二 自身免疫性疾病的发病原因 和机制 1免疫耐受的丢失 对特异性抗原不 产生免疫应答的状态称免疫耐受。 通常机体对自身抗原是耐受的，下 列情况可导致失耐受： T TB 不辅助辅助 耐受不耐受 自身抗原 外来抗原 抗原性质变异：机体对于原本耐受的 自身抗原,由于物理、化学药物、微生物 等因素的是影响而发生变性、降解，暴 露了新的抗原决定簇。 交叉免疫反应：与机体某些组织抗原 成分相同的外来抗原称为共同抗原。由 共同抗原刺激机体产生的共同抗体，可 与有关组织发生交叉免疫反应，引起免 疫损伤。 2免疫反应调节异常 Th细胞和T抑制细胞（Ts）对自身反 应性B细胞的调控作用十分重要，当Ts 细胞功能过低或Th细胞功能过度时,则 可有多量自身抗体形成。 3遗传因素 自身免疫病与遗传因素有 较密切的关系，下列事实可说明这一情况 ：很多自身免疫病如SLE、自身免疫性 溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具 有家族史。 有些自身免疫病与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen ,HLA）抗原表达类型有联系。 三、自身免疫性疾病的共同特点 患者有明显的家族倾向性，不少与HLA 抗原基因位点相关，雌性多于雄性； 血液中存在高滴度自身抗体和（或）能 与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞； 疾病常呈现反复发作和慢性迁延的过程； 病因大多不明，少数由药物（免疫性溶血 性贫血、血小板减少性紫癜）、外伤等所 致； 可在实验动物中复制出类似人类、其他动 物自身免疫病的模型。 四、自身免疫性疾病的诊断和类型 （一）自身免疫性疾病的诊断标准： 1 能查出有针对自身组织的抗体或细胞成 分（含细胞因子等）； 2 受损组织中有免疫活性细胞（淋巴或浆 细胞）积聚； 3 高丙球蛋白血症； 4 变性丙球蛋白及其变性产物或衍生物在 病变部位存在； 5 皮质类固醇一般有较好的疗效； （二）分类 原发性：排除已知各种因素（生物性 为主）引起的：如自身免疫性溶血性 贫血、血小板减少、红斑狼疮等； 继发性：继发于其他疾病如马传染性 贫血中的贫血。 五、家畜自身免疫性疾病 1 自身免疫性溶血性贫血 原发性：见于15岁狗。特点是：一 般发病急，不并发或继发其他疾病；出现 贫血、黄疸、胆红素尿和蛋白尿；抗丙球 蛋白实验阳性。 继发性：常见的疾病有马传染性贫血、 犬红斑狼疮、牛边虫病及牛淋巴肉瘤等； 2 胶原病 以结缔组织尤其是胶原损伤为主， 主要损伤血管壁、浆膜、滑膜或组织间 质，常见的病变是结缔组织发生纤维素 样坏死。 此类疾病有：类风湿性关节炎,风湿 性心脏病，犬全身性红斑狼疮、等。 犬全身性红斑狼疮 （systemic lupus erythematosus, SLE） 症状为发热、蝶疹（盘状狼疮）、 脱毛、跛行（关节炎）、肾炎、并伴发 自身免疫性溶血性贫血及血小板减少性 紫瘢。患犬可查出高滴度的自身抗体如 抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗DNA抗体 、抗甲状腺抗体等，与人类该病一致。 3 器官特异性自身免疫性疾病 较常见的有：鸡甲状腺炎、免疫性不育等。 免疫性不育症： 在正常哺乳动物体内 ，有能融解精子和睾丸生殖细胞的抗体 存在,正常时不会影响受精。一旦雄性动 物睾丸受损，基膜破坏，自然抗体进入 睾丸组织可引起不育。 (Immunodeficiency disease, IDD) 第三节 免疫缺陷病 一、免疫缺陷病概念： 是免疫系统先天发育不全或后天损 害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和 代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现 的临床综合症。 二、分类及原因 有二种分类方法： 依据免疫功能的特异性 可分为特异 性和非特异性免疫缺陷病； 依据发生原因 分为原发性和继发性 免疫缺陷病，均会导致免疫功能低下或缺 失，易发生严重感染或肿瘤。 1.原发性免疫缺陷病： 遗传因素导致免疫系统器官发育不 全。 2.继发性免疫缺陷病： -伴随其它疾病 继发性免疫缺陷病的原因 原发性、继发性免疫缺陷病的分类 三、 常见的家畜免疫缺陷病 (一)特异性免疫缺陷病 1 T细胞缺陷或细胞免疫缺陷病 1） 原发性：牛先天性胸腺发育不全 、淋巴细胞减少性免疫缺陷(如阿拉 伯马驹的免疫缺陷症)； 牛先天性胸腺发育不全： 是致死性、常染色体隐性遗传性疾病 。 犊牛48周呈现脱毛、皮肤角化不全 、 荨麻疹和胸腺发育不全。 检查：外周淋巴细胞减少、血清蛋白 浓度正常，胸腺只有正常的1/5，皮质和 髓质也没有多少淋巴细胞。淋巴结和脾脏 缺乏淋巴细胞，易继发细菌感染。 2） 继发性： 病毒感染 如免疫抑制病毒：AIDS、猫 免疫缺乏病毒（FAIDS）、牛病毒性腹 泻病毒、犬瘟热病毒等 抑制CD4+； 长期接受免疫抑制剂或放射线治疗。 2 B细胞缺陷或免疫球蛋白缺陷病 1） 原发性：马的无丙球蛋白血症、牛的 选择性无免疫球蛋白血症。 马无丙球蛋白血症 (Agamaglobulinemia) ： 性连锁遗传性疾病，只发生在雄性 幼畜。幼驹 6月龄开始发病，症状为：发 热、咳嗽、鼻炎、肺炎。抗菌素治疗只 能短期缓解。 检查：血清IgG、IgA、IgM缺乏， 淋巴结无滤泡和生发中心生成，缺乏浆 细胞；易于感染细菌。 2） 继发性： 多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症； 免疫球蛋白长期消耗（如肾病）； 病毒感染（鸡传染性法式囊病、 猪瘟病毒等）； 长期接受免疫抑制剂或放射线治疗 。 3 混合性免疫缺陷病 1） 原发性： 马的重症混合性免疫缺陷病 （Severe combined immunodeficiency ） 马驹重症混合性免疫缺陷病： 本病是致命性遗传性疾病。病驹一 般在24周龄出现发热、咳嗽、干罗音 等呼吸道感染症状，进行性消瘦,发病后 半个月至一个月恶化，肺炎加重，有的 并发腹泻，抗菌素治疗无效，病驹一般 在4个月龄内死亡。 检查：缺乏IgM，有的还缺乏IgG、IgA 外周血中无B淋巴细胞，无迟发型反应出 现，脾和淋巴结完全缺乏生发中心，胸腺 发育不全。 2） 继发性： 胸腺肿瘤合并免疫缺陷病； 慢性淋巴性白血病； 各种生物性病原（巴氏杆菌、沙门氏 菌、猪瘟病毒、鸡新城疫、鸡球虫等） 。 （二） 非特异性免疫缺陷病 分为吞噬功能（中性粒细胞、巨噬细胞 ）缺陷病、补体缺陷病等。 1 原发性： Chediak-Higashi症、巨噬细胞减少症 犬中性粒细胞缺陷病、 C2或C3缺乏症 Chediak-Higashi症 又称为色素缺乏易感性增高综合症 ，是一种罕见的常染色体隐性遗传病 ，是全身性的白细胞异常。 人、牛、猫和貂都发生。 患者的眼皮及皮肤发生白化、畏光 、易出血、对细菌易感性增强、反复性 化脓感染；在中性粒细胞及其它类型的 细胞中，有过氧化物酶巨大颗粒，但其 酶含量下降。这些细胞虽能摄取细菌， 但不能杀死，或杀死的速度减慢。 2 继发性： 继发于任何原因的中性粒细胞减 少症、巨噬细胞减少症等。 四、免疫缺陷动物的研究 分两大类：先天性与出生后人工诱 生； 主要目的和用途是：为研究免疫缺 陷病发生机理、治疗，提供有用的实验 动物模型。 1 B淋巴细胞缺陷疾病模型 临床常表现为免疫球蛋白缺失， 细胞 免疫正常。 如CBA/N小鼠，起源于CBA/H品系， 为X-染色体隐性遗传，其基因符号为xi