免疫2015课件五年制肿瘤免疫

肿瘤免疫 Tumor Immunology Department of Immunology Peking University 徐晓军 Xiao-Jun Xu 肿瘤(tumor)是机体的组织细胞 自发性或者在其它致癌因素（某些化 学物质、放射线以及病毒感染等）的 作用下生长调控失灵而过度增生形成 的赘生物 什么是肿瘤？ 6-1 6-1 肿瘤发生的机制肿瘤发生的机制 Mechanisms of Tumor Formation 原癌基因和抑癌基因原癌基因和抑癌基因 病毒感染与肿瘤病毒感染与肿瘤 新生血管形成与恶性肿瘤新生血管形成与恶性肿瘤 原癌基因与抑癌基因原癌基因与抑癌基因 原癌基因原癌基因Pro-oncogene ：直接或间直接或间 接控制细胞增殖与分化的基因。接控制细胞增殖与分化的基因。 抑癌基因抑癌基因 tumortumor suppressor gene ： 具有具有“监视监视”其它基因突变，抑其它基因突变，抑 制肿瘤发生的基因。制肿瘤发生的基因。 病毒感染与肿瘤细胞的产生病毒感染与肿瘤细胞的产生 多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关 病毒导致肿瘤细胞产生的原因病毒导致肿瘤细胞产生的原因 多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关 病 毒 肿 瘤 乳头状瘤病毒子宫颈癌 HBV和HCV肝癌 EBVB细胞淋巴瘤 人类T淋巴细胞病毒急性T细胞白血病 病毒导致肿瘤细胞产生的原因病毒导致肿瘤细胞产生的原因 增加细胞突变的机会增加细胞突变的机会 病毒携带的致癌基因整合于宿主病毒携带的致癌基因整合于宿主 细胞基因组细胞基因组 某些病毒（如某些病毒（如HBV)HBV)的蛋白质抑制的蛋白质抑制 抑癌基因的表达抑癌基因的表达 6-2 6-2 肿瘤抗原肿瘤抗原 tumor antigen，TA 肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异 表达的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤表达的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤 相关抗原。相关抗原。 肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（ tumor specific antigen, TSA ) )：只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞 的肿瘤抗原。的肿瘤抗原。 肿瘤相关性抗原（肿瘤相关性抗原（ tumor associated antigen, TAA）：）：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细既表达于正常细胞也表达于肿瘤细 胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于 正常细胞的肿瘤抗原。正常细胞的肿瘤抗原。 肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原的生物学意义 肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重 要靶抗原要靶抗原 病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋 白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的 重要标记抗原重要标记抗原 肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的 辅助手段，如辅助手段，如CEACEA、AFPAFP和和MAGE-1MAGE-1等等 6-3 6-3 抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免疫应答 Effects of immunity to tumor 肿瘤抗原的识别肿瘤抗原的识别 特异性抗肿瘤免疫应答特异性抗肿瘤免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫应答非特异性抗肿瘤免疫应答 肿瘤抗原的识别肿瘤抗原的识别 病毒相关肿瘤抗原的识别病毒相关肿瘤抗原的识别 原发性肿瘤抗原的识别原发性肿瘤抗原的识别 巨噬细胞抗肿瘤作用巨噬细胞抗肿瘤作用 识别肿瘤细胞表面某些多糖类抗原 Fc受体识别被致敏的肿瘤细胞 导致肿瘤细胞凋亡 呈递肿瘤抗原，活化CD4+T细胞 NKNK细胞抗肿瘤作用细胞抗肿瘤作用 抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程 CTLCTL对肿瘤细胞的杀伤作用对肿瘤细胞的杀伤作用 16-4 16-4 肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞免疫逃逸机制 肿瘤抗原变异与表达抗原的调变肿瘤抗原变异与表达抗原的调变 MHCIMHCI类分子表达水平下调类分子表达水平下调 肿瘤细胞缺乏共刺激分子肿瘤细胞缺乏共刺激分子 肿瘤细胞产生大量抑制因子肿瘤细胞产生大量抑制因子 第一信号第一信号 MHCMHC MHCMHC TCRTCR CD4+TCD4+T 共刺激分子共刺激分子 CD28CD28 共刺激分子共刺激分子 B7B7 肿瘤抗原肿瘤抗原 第二信号第二信号 第一信号第一信号 MHCMHC TCRTCR CD4+TCD4+T 共刺激分子共刺激分子 CD28CD28共刺激分子（沉默型共刺激分子（沉默型/ /低免疫原）低免疫原） B7B7 肿瘤抗原肿瘤抗原 第二信号第二信号 MHCMHC 肿瘤细胞分泌大量的抑制因子肿瘤细胞分泌大量的抑制因子 肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性CD4+TCD4+T 细胞克隆性丢失细胞克隆性丢失 抗原递呈细胞功能抗原递呈细胞功能 和数量的抑制和数量的抑制 DCDCMM 1 1、 2 2、 16-516-5 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗 Immunotherapy of Tumors 肿瘤治疗的新模式肿瘤治疗的新模式- -肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗 主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗 。 肿瘤生物治疗的理想机制：肿瘤生物治疗的理想机制： 1.1.诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 2.2.激发机体产生肿瘤特异性免疫力激发机体产生肿瘤特异性免疫力 从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤免疫治从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤免疫治 疗更具有应用价值疗更具有应用价值 主要通过相关的技术方法调动宿主免疫系统主要通过相关的技术方法调动宿主免疫系统 的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成的肿的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成的肿 瘤细胞或抑制其进一步发展。瘤细胞或抑制其进一步发展。 肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤细胞肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤细胞 的免疫忽视状态。的免疫忽视状态。 非特异性主动免疫疗法非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子非特异性刺激因子 细胞因子细胞因子 肿瘤的主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗 细胞因子免疫治疗细胞因子免疫治疗 细胞因子适应肿瘤 IFN-肾癌、黑色素瘤、淋巴瘤 、白血病 IL-2黑色素瘤 GM-CSF和G-CSF 化疗或骨髓移植后的白细 胞减少 TNF INF- 特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法 修饰的肿瘤细胞修饰的肿瘤细胞 肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性DCsDCs 抗独特型抗体抗独特型抗体 抗原肽疫苗的应用抗原肽疫苗的应用 肿瘤的主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗 激发有效激发有效T T细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础 肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APCAPC ）加工处理后，形成加工处理后，形成MHCMHC分子复合物，才能分子复合物，才能 被被TCRTCR识别，产生抗原特异性激发信号；识别，产生抗原特异性激发信号； 还需依赖于还需依赖于APCAPC表达的共刺激分子与表达的共刺激分子与T T细胞细胞 上表达的相应分子结合后产生的共刺激信上表达的相应分子结合后产生的共刺激信 号。号。 肿瘤细胞肿瘤细胞B7B7基因的转染基因的转染 CD28-B7CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的介导的共刺激信号对初次免疫应答的 诱导是必需的，主要涉及诱导是必需的，主要涉及T T细胞活化的起始阶细胞活化的起始阶 段段 CD28CD28信号诱导其它共刺激分子的表达信号诱导其它共刺激分子的表达 CTLA-4CTLA-4 的表达；的表达；OX40OX40的表达；的表达；4-IBB4-IBB的表达；的表达；ICOSICOS的的 上调性表达；上调性表达；FasLFasL的表达增加的表达增加 CD28CD28信号介导淋巴因子分泌增加的效应信号介导淋巴因子分泌增加的效应 1 1、肿瘤抗原肽疫苗能特异性地激活识别、肿瘤抗原肽疫苗能特异性地激活识别 肿瘤抗原表位的肿瘤抗原表位的CTLCTL； 2 2、肿瘤抗原肽疫苗可以直接激活肿瘤抗原肽疫苗可以直接激活CTLCTL，不不 受抗原提呈细胞或辅助受抗原提呈细胞或辅助T T细胞功能缺陷的细胞功能缺陷的 影响；影响； 3 3、肿瘤抗原肽疫苗为小分子多肽，容易、肿瘤抗原肽疫苗为小分子多肽，容易 制作和纯化，使用比较安全。制作和纯化，使用比较安全。 肿瘤抗原肽疫苗的应用肿瘤抗原肽