非甾体类镇痛药临床应用探究课件

非麻醉病人镇痛药应用原则非麻醉病人镇痛药应用原则 蔡振宇蔡振宇 大家先思考以下几个问题大家先思考以下几个问题 1 1 疼痛是如何产生的疼痛是如何产生的? ? 2 2 疼痛是如何感知的疼痛是如何感知的? ? 3 3 如果没有了疼痛人类会怎样如果没有了疼痛人类会怎样? ? 4 4 我们如何着手治疗疼痛我们如何着手治疗疼痛? ? 疼痛形成神经传导 伤害感受器的痛觉传递：（灯泡） 存在于皮肤、肌肉、肌腱、关节、骨膜 、内脏浆膜等。 痛觉上行传递：（电线） 一级传入纤维、脊髓背角、脊髓一丘脑 束等上行束的痛觉传递。 疼痛形成的神经传导 皮层及边缘系统的痛觉整合：（供电局 ） 通过疼痛信息整合作出对痛觉进行感 受和分辨，同时产生较强的自身镇痛作用 ，如内源性阿片肽（脑啡肽、 B内啡肽、 强啡肽）镇痛。 疼痛形成的神经传导 下行性抑制和神经介质的痛觉调控： （配送电） 大脑中存在痛觉抑制结构。 在下行抑制系统中，肾上腺素和5-羟色胺 是重要的神经递质。 下行痛觉易化系统的激活降低痛阈值（ 敏化）表现出对疼痛高度敏感。 疼痛信号通过神经通路传导疼痛信号通过神经通路传导 明显的损伤 脊髓 疼痛 脑干丘脑 正常生理性/实验性疼痛发生过程示意图 脊髓 脑干 丘脑 感觉皮层 边缘皮层 痛觉传导通路 外 周 中 枢 背根神 经节 外周神经 1. Allan gottschalk. et al. American Family Physician. 2001(63):1979-1984 上行传入下行调节 非甾体类镇痛药临床应用探究非甾体类镇痛药临床应用探究 非甾体类镇痛药（NSAIDs） 概 述 NSAIDs分类 NSAIDs作用机制 NSAIDs临床应用及思考 NSAIDs 概 述 非甾体类药物的应用历史十分悠久 早在1500BC，古埃及就有记载，柳树的 皮和叶有止痛作用。 460BC-377BC，希波克拉底也有记载， 杨柳树的皮可以退热和分娩止痛。 1838年从柳树皮中提取得到水杨酸。 希波克拉底誓言希波克拉底誓言 我要遵守誓约，矢忠不渝。对传授我医术的老师， 我要像父母一样敬重，并作为终身的职业。对我的儿子、 老师的儿子以及我的门徒，我要悉心传授医学知识。我要 竭尽全力，采取我认为有利于病人的医疗措施，不能给病 人带来痛苦与危害。我不把毒药给任何人，也决不授意别 人使用它。我要清清白白地行医和生活。无论进入谁家， 只是为了治病，不为所欲为，不接受贿赂，不勾引异性。 对看到或听到不应外传的私生活，我决不泄露。如果我能 严格遵守上面誓言时，请求神祗让我的生命与医术得到无 上光荣。 中国医圣和药圣是谁！中国医圣和药圣是谁！ 医圣：张仲景 ，写出了传世巨著伤寒杂 病论。它确立的辨证论治原则，是中医 临床的基本原则，是中医的灵魂所在。 药圣：李时珍 ，写出了传世巨著本草纲 目。 消炎止血草、两面针等故事。 消炎止血草消炎止血草 NSAIDs概述 1899年“阿斯匹林”问世。 1964年“消炎痛”被开发。 20世纪60年代“布洛芬、吲哚美辛。 70年代 双氯芬酸、萘普生。 80年代吡罗昔康。 90年代 美洛昔康、尼美舒利。 90年代末塞来昔布（西乐葆）、罗非昔 布（万络）。 NSAIDs分类 根据化学结构分为： 水杨酸类（甲酸类）:阿司匹林。 乙酸类：英太清、扶他林、消炎痛、舒林酸。 丙酸类：布洛芬、芬必得、萘普生、氟比洛芬 。 昔康类：氯诺昔康、吡罗昔康、美洛昔康。 乙酰苯胺类：对乙酰氛基酚。 磺酰苯氛类：尼美舒利。 昔布类：罗非昔布（万络）、塞来昔布（西乐 葆）。 NSAIDs分类 临床上根据对COX同工酶的选择性不同 又可分为： COX1特异性：阿司匹林 COX非特异性：同时抑制COX1、COX2 。 COX2 选择性：即在抑制COX2 同时不 明显抑制COX1。 COX2 特异性：即只抑制COX2 ，对 COX1没有活性。 NSAIDs作用机制 NSAIDs的几个里程碑： 1963年，消炎痛问世，英国医生John vane开始研究其作用机理。 1971年，他提出了环氧化酶（cox）理论 ，解释了NSAIDs的作用机制。他也因此而 获得了诺贝尔奖！ NSAIDs作用机制 Cox理论的最初认识（1971年） 细胞膜磷脂 磷酯酶A2 花生四烯酸 环氧化酶 抑制 NSAIDS 前列腺素 胃粘膜 小肠 血小板 炎症部位 巨噬细胞 滑 膜 内 皮 生理作用炎症反应 NSAIDs作用机制 20年后的1991年，实验室的研究发现 cox存在不同的异构体。 1994年Nature和1995年Lancet 提出了cox异构体的新理论，这个理论揭示 了NSAIDs之间的内在区别。 NSAZDs作用机制 Cox异构体理论（1995年） 花生四烯酸 COX-1 COX-2 (基础性） （诱导性） cox2抑制剂 前列腺素 前列腺素 糖皮质激素 （封闭mRNA的表达 ） 胃 肠道 血小板 发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 NSAIDs作用机制 前列腺素广泛分布于脑、 肺、肾上腺、心肌、 脾、胃肠等组织和体液中的生物活性物质。 它参与多种生理病理过程的调节。 如发热、炎症、疼痛、凝血、胃酸分泌、血管、 肠、支气管、子宫平滑肌的舒缩。 它由细胞膜上的磷酯经磷酯酶催化作用后，生 成花生四烯酸，后者经环氧化酶作用后合成为前 列腺素（PG1、PGE2、PGF2、TXA2等） NSAIDs作用机制 PGE2 、PGI2 具有较强的扩血管作用， 降低血管张力。 提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引 起水肿。 刺激白细胞的趋化性。 抑制血小板聚集。 NSAIDs临床应用 NSAIDs种类繁多，均具有解热、镇痛、抗炎、 抗风湿等相似药理作用。 解热作用 通过阻断PGE合成，增加汗腺分泌、皮肤血管扩 张增加散热，而使体温降至正常。 镇痛作用 对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用。 抗炎抗风湿作用 抑制缓激肽的生物合成，稳定溶酶体作用。 抑制血小板凝集效应 抑制血栓烷素（TXA2）合成。 NSAIDs临床应用不良反应 NSAIDs临床应用最为广泛的一类药物 西方国家统计：10%人口在用这类药 15%老人每天服用NSAIDs；全球有3400万 人口每天服用此药。 NSAIDs 临床的不良反应引起高度重视。 NSAIDs临床应用不良反应 胃肠道损伤 NSAIDs应用患者发生胃肠道出血比例较常人高 5倍。 服用萘普生1周后约15%-20%的患者发生胃和 十二指肠镜下溃疡。 服用非选择性NSAIDs，小肠溃疡的发生率可增 加14倍。 近三年，美国因服用NSAIDs类药致胃肠道并发 症致死每年为16500例，英国亦有2500例。 NSAIDs临床应用不良反应 肝脏损伤 多数NSAIDs可致肝损害，转氨酶升高，严 重肝细胞坏死，风险系统较正常高2.3倍。 肾脏损伤 表现应急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏 死、水肿、高血钾等。 NSAIDs临床应用不良反应 心血管系统损伤 NSAIDs对多数抗高血压药物的药效有部 分或完全的拮抗，PGI2与TXA2失衡导致。 PGI2与TXA2失衡导致血栓形成，心肌梗 死发生率升高，特异性COX2抑制剂潜在风 险加大。 罗非昔布下架事件回顾罗非昔布下架事件回顾 事件背景：万络(VIOXX，罗非昔布),是 由世界500强之一的美国默克公司生产的治 疗关节炎和急性疼痛的王牌药物，自1999 年上市以来，该药在全球超过80个国家销 售，至2003年底，全球已开出超过8400万 张处方，2003年全球销售额达25亿美元。 2001年起万络开始在中国销售，目前在中 国的零售价约为每盒50.8元。 罗非昔布下架事件回顾罗非昔布下架事件回顾 危机起因：权威部门不利报告 2004年8月25日，美国食品和药物管理 局(FDA)药物安全部在第20届药物流行病学 和治疗风险处理国际会议上，公布了一个 惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心 肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。 罗非昔布下架事件回顾罗非昔布下架事件回顾 2004年9月30日，美国默克制药总部 宣布在全球范围内主动回收万络，并称： 回收“万络”的决定是公司自愿性行动。默克 公司全球撤回万络的行为得到了FDA的肯 定。默克声明全国范围内回收万络的发布 当天，美国默克股价随即应声大跌，重挫 逾25%。 罗非昔布下架事件回顾罗非昔布下架事件回顾 评论： 默克在万络问题迅速蔓延之前，就马上采取 全球回收措施，这种不惜数十亿甚至数百亿经济 损失而保障公众安全的姿态，为默克赢得了同情 分，也为默克取得公关主动地位创造了良好条件 。第二，默克积极配合并引导舆论，舆论重点逐 渐从万络的危害性转到默克自伐摇钱树这个点上 ，为默克创造了更高的信任感和品牌知名度。第 三，默克采用多种传播途径、包括平面媒体、电 视媒体、网络媒体，来展现回收工作正在有条不 紊地进行，广泛药品回收途径，并重申对患者负 责的态度。 看看中国的企业态度！看看中国的企业态度！ 2004年1月16日，安徽阜阳临泉县吕寨镇勇庄村村民 张广奎投诉所购三鹿婴儿奶粉有质量问题，后经阜阳市疾 病预防控制中心和三鹿集团共同确认为假冒产品，并予以 结案。 3月29日，阜阳劣质奶粉坑害儿童事件经媒体曝光后 ，全国上下开始全面围剿“空壳奶粉”，在阜阳市的围剿中 ，阜阳市疾病预防控制中心个别工作人员，由于工作失误 ，把假冒三鹿婴儿奶粉的检测结果按三鹿婴儿奶粉为不合 格产品上