《妊娠期甲状腺功能减退症》精品讲稿课件

妊娠期甲状腺 功能减退症 甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 甲状腺功能减退症(简称甲减)是由各种原因导致 的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的 全身性低代谢综合征 是一种常见的内分泌系统疾病 各年龄层均可发生，女性多见 甲状腺功能减退症的定义 甲减的病因 原发性甲减 (甲状腺性甲减) 缺碘地区碘缺乏 自身免疫性甲状腺炎 甲状腺手术或放射性碘治疗后 抗甲状腺药物应用过量 其它不明原因的甲减 中枢性甲减 发病隐匿，病程较长，可缺乏特异症状和体征 以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主要表现 病情轻的早期病人可以没有特异症状 典型病人畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少 汗、心率慢、关节疼痛、体重增加、便秘等 甲减的临床表现 粘液性水肿面容：面部表情“淡漠”、“假面具样”、“呆板”， 面色苍白或蜡黄，面颊及眼睑虚肿，目光呆滞，鼻、唇增厚 ，舌大发音不清，言语缓慢，音调低哑 头发干燥稀疏，眉毛外1/3脱落 高胡萝卜素血症，病人手脚皮肤呈姜黄色，皮肤干燥、粗 糙少光泽、易脱屑，指甲厚脆，表面有裂纹 非凹陷性水肿，以颜面和下肢为主 心动过缓，心音低弱，腱反射迟缓 甲状腺可有明显肿大 甲减的典型体征 中国甲状腺疾病诊治指南 甲减的危害 甲减 对各系统的影响 对机体代谢影响 心血管系统 血液系统 神经系统 消化系统 其他内分泌腺体 产热效应 蛋白质代谢 糖代谢 脂代谢 维生素代谢 生长发育 生殖系统 甲减对育龄女性危害 妊娠前 月经紊乱/月经过多 不孕 妊娠期 妊娠后 产后抑郁 与甲减密切相关实验室指标 血清促甲状腺激素 (TSH) 血清甲状腺素 (T4) 总T4 (TT4) 游离T4 (FT4) 血清甲状腺自身抗体 甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 甲状腺球蛋白抗体 (TgAb) 确定是否是甲减 以及甲减的程度 确定甲减的病因 是否是自身免疫 TSH是诊断和筛查原发性甲减的最敏感指标 TSH变化早于甲状腺激素水平的变化 甲状腺激素水平的微小变化即可引起血清TSH明显得 多的反应 目前，多数实验室TSH正常值参考范围设定 为 0.35.0 mIU/L 原发性甲减时TSH水平升高超过正常值上限 TSH TT4 和 FT4 总T4 (TT4) = 游离T4 (FT4) + 结合形式的T4 具有生理活性 直接反映甲状腺功能状态 不受血清中甲状腺结合球蛋白浓度变化影响 体内含量少，检测稳定性差 现有检测方法不足以检测真正的FT4 与特异性血浆蛋白结合 甲状腺结合球蛋白(TBG) 6075% 甲状腺结合前白蛋白(TBPA) 1530 白蛋白(ALB) 10% 激素的贮存和运输形式 受血清中TBG浓度变化影响 体内含量多，检测稳定性较好 100%0.02%99.98% TSH 和 T4 的负反馈 垂 体 甲状腺 TSH T4 TSH T4 一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体(IgG型为主) 诊断自身免疫性甲状腺疾病的重要指标 可能对于甲状腺细胞有细胞毒性作用，参与组织破 坏过程，与甲状腺功能低下有关 评价阳性的切点值 (cutoff value) 变化很大，各实 验室因方法不同、试剂盒敏感性和特异性不同而有不 同的切点值 有些学者把TPOAb明显升高看做甲减的早期 TPOAb 一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体 目前认为TgAb对甲状腺无直接损伤作用 对自身免疫甲状腺疾病的诊断意义与 TPOAb基本相同 抗体滴度变化常与TPOAb具有一致性 TgAb 甲减的发生发展进程 TPOAb阳性 亚临床甲减：TSH , FT4 临床甲减：TSH , FT4 影响妊娠的各类甲减 按甲减的进展过程 甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 临床表现 甲状腺指标 肾脏碘清除率增加 碘充足地区，对甲状腺肿发病率的影响可能最小 碘缺乏地区，可能会导致“妊娠期甲状腺肿” 妊娠早期人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平增加，TSH 浓度相应下降 血清甲状腺结合球蛋白水平增加 TT4 水平升高 FT4 水平变化不大 妊娠期间甲状腺的生理变化 Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979 HCG TSH HCG对妊娠期TSH水平的影响 甲状腺指标 TBG对妊娠期甲状腺激素的影响 TBG在排卵后第20天开始升高，2024周达 高峰，维持到产后数周 妊娠期TBG水平是非妊娠时的1.52倍 妊娠期血清总甲状腺激素水平增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.52倍 Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 甲状腺指标 甲状腺指标 Mandel SJ, Thyroid.2005,15:4453. 如何建立TSH参考范围 美国临床生物化学学会建议：经过严格筛选 的至少120名正常人的测定值可以作为TSH 正常参考值 何谓正常人 TPOAb或TgAb阴性 无甲状腺疾病个人史和家族史 无甲状腺肿大 未服用任何药物（雌激素除外） The National Academy of Clinical Biochemistry (NACB). Thyroid, 2003,13(1): 3126. 妊娠期特异的TSH参考范围 Dashe et al. Obstet Gynecol 2005;106:7537. Serum TSH level (mIU/L) Gestational weeks 0.74 mU/L 妊娠期特异的TSH参考范围 筛查13,737名妊娠640周 妇女，根据孕周分组 采用第三代TSH测定方法 结果：血清TSH在妊娠第 8周开始下降，第1012周降 到最低值0.74 mIU/L，然后 逐渐回升 Dashe Texas USA 选择343名妊娠7到39周 的妇女 TSH应用ACS 180免疫 分析药盒测定 结果：同美国Dashe N S Panesar, et al. Ann Clin Biochem, 2001, 38: 329332. 97.5th 50th 2.5th 0.8 mIU/L 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Gestational weeks 妊娠期特异的TSH参考范围 Panesar 中国香港 筛查4,094例妊娠20周前 的妇女 第三代TSH测定方法 结果：血清TSH水平在妊 娠第8周下降，第12周降 至最低为0.78mIU/L，第 16周渐升高 Xiaohui Yu, et al. 4th Huaxia Endocrinology Conference, 2006, O23. 50th 97.5th 0.78 mU/L 妊娠期特异的TSH参考范围 中国医大一院 沈阳 50th 97.5th 0 8 12 16 20 Gestational weeks 50th 2.5th 97.5th 0.78mU/L Haddow JE. Et al. J Med Screening 2004,11(4):170174. Soldin OP, et al. Thyroid, 2004, 14:10841090. Xiaohui Yu, et al. 4th Huaxia Endocrinology Conference, 2006, O20. 孕期 HaddowSoldin 医大一院 1st 0.94 (0.082.73)0.80 (0.311.47) 0.90 (0.092.96) 2nd 1.22 (0.392.70)1.11 (1.091.25) 1.26 (0.344.53) 3rd1.11 (1.081.24) 2.36 (0.525.17) 妊娠早期TSH的范围在0.083 mIU/L之间，均值低于1 mIU/L 妊娠期特异的TSH参考范围 三项研究小结 妊娠期特异的TSH参考范围 建立妊娠特异性TSH参考范围的意义 Dashe et al. Obstet Gynecol 2005;106:7537. P1: 根据非妊娠特异性的TSH参考值甲减的诊断率 P2: 根据妊娠特异性的TSH参考值甲减的诊断率 孕周n P1 (%) P2 (%) 甲减漏诊率 (%) 821083.897.453.56 121620.623.713.09 163091.624.943.32 202183.673.210.46 甲减 漏诊率 Shan ZY. Eur J Clin Invest. 2009 Jan;39(1):3742. 妊娠期特异的TSH参考范围 建立妊娠特异性TSH参考范围的意义 目前尚无广为认可的妊娠期特异TSH参考范围 妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群 3050% 正常人TSH参考范围多为0.55.0mIU/L 美国甲状腺学会(ATA)建议：2.5mIU/L作为妊 娠早期TSH正常范围的上限 Mandel SJ, Thyroid.2005,15:4453. Hollowell JG, Thyroid, 2005,15:7276. J Clin Endocrin Metab. 2007 妊娠期特异的TSH参考范围 小 结 目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围 FT4波动较大，受检测方法影响 TT4浓度增加，在妊娠10周左右后可达到稳 定水平，约为非妊娠时的1.5倍 Demers LM, Clin Endocrinol (Oxf), 2003,58:138140. Mandel SJ, Thyroid.2005,15:4453. 妊娠期特异的TT4/FT4参考范围 妊娠期甲减大多数不表现出临床症状或症状被误认为 怀孕的正常反应 由于妊娠期间的生理变化，TSH和T4水平在不同妊 娠时期产生波动，并与非妊娠状态存在差异 应采用妊娠特异性的TSH和T4参考范围来诊断甲减 如果采用非特异性的参考范围，将造成甲减的漏诊 目前认为TSH 2.5mIU/L可作为为妊娠早期TSH正常 范围的上限 妊娠期甲减诊断的特殊性 甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 TPOAb阳性 Hollowell JG. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87:48999. 亚临床甲减和临床甲减 2000例妊娠1518周妇女的筛查结果 TSH 6 mU/L 者有 49 例 (2.5%) 亚临床甲减：43/2000 = 2.15% 临床甲减：6/2000 = 0.3% 临床及亚临床甲减者中58%抗体阳性 Klein RZ et al. Clin Endo 1991 Klein研究 1991 亚临床 + 临床甲减 209/11,000 = 2.5% Klein et al. J. Med Screening 2000 妊娠期甲减的患病率 Klein研究 2000 Shan ZY. Eur J Clin Invest. 2009 Jan;39(1):3742. 妊娠期甲减的患病率 中国医大一院 2009 妊娠时间样本量临床甲减亚临 床甲减 G416781.01%4.59% G824240.37%6.15% G121710%4.68% G163090.32%4.53% G202180%5.96% 合计48000.60%5.27% 甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 临床甲减：TSH , FT4 亚临床甲减：TSH , FT4 TPOAb阳性 能造成危害的甲减类型 妊娠期甲减的危害 贫血 心脏疾患 产后出血 先兆子痫 胎盘早剥 流产 早产 低体重 先天畸形 死胎 围产期死亡 智力发育受损 对母亲 对后代 临床/亚临床甲减与妊娠并发症 “母体甲 状腺功能减退 与妊娠并发症 增加有关, 与 亚临床甲状腺 功能减退症相 比，临床甲状 腺功能减退症 的风险更大” LaFranchi et al, Thyroid 2005 2004年美国亚特兰大 “母体甲状腺功能对妊娠和后代影响”研讨会 发病率（%）正常对照临床甲减 妊高症3.811.6 自然流产3.38.0 早产3.49.3 围产 期死亡0.98.1 低体重儿6.822 临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大 亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一 Stephen H. LaFranchi et al. Thyroid 2005, 15(1):6071. 临床/亚临床甲减与妊娠并发症 亚临床甲减(SCH) 临床甲减 自发性流产5,7 1070% 60% 妊娠性高血压/先兆子痫1,2,4,6 017% 044% 胎盘早剥2,3,4,6,7 0% 019% 死产1,2,3,6 03% 012% 贫血2,3 02% 031% 产后出血2,3,4 017% 019% 早产 (LBW)2,3,7 09% 2031% 1Montoro et al, Ann Intern Med 1981; 2Davis et al, Obstet Gynecol 1988; 3Leung et al, Obstet Gynecol 1993; 4Wasserstrum et al, Clin Endocrinol 1993; 5Glinoer, Thyroid Today, 1995; 6Allan et al, J Med Screen 2002; 7Abalovich et al, Thyroid 2002 临床/亚临床甲减与妊娠并发症 亚临床甲减患者 n = 404 临床/亚临床甲减与妊娠并发症 TPOAb阳性与妊娠并发症 TPOAb阳性与流产间有明确的关联 Haddow研究 1999 病例组(n=62)对照组(n=124) 母亲妊娠第17周的 血清TSH (mIU/L) 13.21.4 母亲妊娠第17周的 血清TT4 (g/dL) 7.410.6 母亲妊娠第17周的 血清FT4 (g/dL) 0.71.0 母亲妊娠时甲状腺 自身抗体阳性率 77% 后代79岁的智力水平 （IQ分数） 未治疗组 100 治疗组 106 107 Haddow et al. 1999, NEJM. 临床/亚临床甲减与后代智力发育 对妊娠12周的妇女进行FT4检测，并在婴儿出生后 10个月时对其神经精神系统的发育进行评价 妊娠12周时FT4水平位于5个百分位点和10个百分位 点以下的孕妇，其后代神经精神系统评分较其他的孩 子分别低14.1和7.4分 FT4水平位于10个百分位点以下的孕妇其后代出现神 经精神系统发育障碍的危险性是FT4水平位于10个百 分位点以上孕妇分娩婴儿的5.8倍 Pop et al. 1999, JCEM Pop研究 1999 临床/亚临床甲减与后代智力发育 * 病例组为妊娠12周时T4减低的女性 病例 *对照P值 1岁 智力发育 运动能力 95 91 105 99 0.004 0.02 2岁 智力发育 运动能力 98 92 106 102 0.02 0.005 Pop et al. 2003, Clin Endo Pop研究 2003 临床/亚临床甲减与后代智力发育 病例 对照 P值 亚临 床甲减 智力发育 运动能力 n = 18 110 106 n = 36 119 118 0.008 0.001 中国医大一院 2009 临床/亚临床甲减与后代智力发育 中国医大一院 2009 TPOAb阳性与后代智力发育 A1：甲功正常 50IU/ml20 mIU/L LT4平均增加 75100g/kg/d 依据妊娠特异的TSH正常范围调整LT4剂量，目前认 为补充LT4纠正甲减的目标值可为： 妊娠早期 TSH低于2.5 mIU/L 妊娠中晚期 TSH低于3.0 mIU/L J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1s47. 中国甲状腺疾病诊治指南 妊娠前确诊临床甲减的治疗 即刻治疗，LT4 2.0g/kg/d 越早治疗，获益越大 甲减治疗的目标值同妊娠前诊断临床甲减者 J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1s47. 中国甲状腺疾病诊治指南 妊娠期间诊断临床甲减的治疗 治疗的安全性 LT4与人体自身合成的甲状腺激素结构完全一致 妊娠和哺乳期都可以使用 服用恰当剂量LT4的甲减患者妊娠并发症发生 率与正常妊娠女性没有差异 LT4可透过胎盘，完全或补充供应胎儿所需的 甲状腺激素，无甲状腺功能的胎儿的脐带血中 LT4水平大约是母体的1/3 仅有极少量LT4进入乳汁 “甲减女性仍然能 够怀孕，但是不孕的发 生率较高，辅助生殖失 败也更容易发生。早期 或晚期产科并发症的危 险性增高。产科并发症 与临床和亚临床甲减均 有关。早期应用足量甲 状腺激素治疗显著降低 产科并发症的发生率和 严重程度” 2007年美国内分泌学会 “妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南” J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1s47. 治疗的有效性 临床甲减 不恰当的替代治疗后 临床甲减 恰当替代治疗 Abalovich et al, Thyroid 2002 治疗的有效性 病例组(n=62)对照组(n=124) 母亲妊娠第17周的 血清TSH (mIU/L) 13.21.4 母亲妊娠第17周的 血清TT4 (g/dL) 7.410.6 母亲妊娠第17周的 血清FT4 (g/dL) 0.71.0 后代79岁的智力水平 （IQ分数） 未治疗组 100 LT4治疗组 106 107 Haddow et al. 1999, NEJM. LT4 治疗的有效性 如果调整LT4剂量或TSH3.0mIU/L，每24周测定TSH 达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内） TSH达标以后，每68周监测TSH、TT4和FT4 LT4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂 和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上 分娩后LT4剂量降至妊娠前水平，并在产后6周复查TSH 治疗期间的注意事项 J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1s47. 中国甲状腺疾病诊治指南 1999年，AACE建议在妊娠早期常规进行TSH的 检测，对TSH升高的妇女给予LT4治疗 2004年，美国内分泌学、妇产科学、优生优育学“ 母体甲状腺功能对妊娠和后代影响”专题研讨会， ATA专家共识：妊娠期亚临床甲减对母体和胎儿 的不良影响证据不足，需要妊娠期亚临床甲减治 疗对后代智力影响的前瞻性研究证据 妊娠期亚临床甲减的治疗 AACE. Endocr Pract 1999;5:367368. American Thyroid Association. Thyroid 2005; 15:7779. 2007年，美国内分泌学会 “妊娠期和产后期甲状 腺疾病的临床实践指南”：已有研究显示亚临床 甲减对妊娠女性和后代都有不良影响。甲状腺 激素治疗对改善产科结局有效，但是否能够影 响后代长期的神经智力发育还不清楚。但是， 考虑到潜在利益大于弊，指南制订组推荐对亚 临床甲减女性进行甲状腺激素替代治疗 妊娠期亚临床甲减的治疗 Abalovich M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1s47. 亚临床甲减治疗的有效性 亚临床甲减 不恰当的替代治疗后 亚临床甲减 恰当替代治疗 Abalovich et al, Thyroid 2002 尚没有指南推荐或反对对此种情况进行治疗 已有研究提示LT4治疗能够改善妊娠并发症 尚需要更多的循证医学证据 妊娠期TPOAb的治疗 TPOAb阳性治疗的有效性 Negro R, et al. JCEM 2006. 115 名妇女TSH正常且TPOAb抗体阳性 (1:100) 者被随机分为LT4 治疗组和未治疗的对照组 治疗组LT4 剂量 TSH 2 mU/L 1 g/kg/d TPO 抗体滴度 1:1500 1 g/kg/d TSH mIU/L Negro R, et al. JCEM 2006. TPOAb阳性治疗的有效性 妊娠期间TSH水平 妊娠并发症 * * Negro R, et al. JCEM 2006. TPOAb阳性治疗的有效性 甲状腺功能减退症概况 妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性 妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学 妊娠期甲状腺功能减退症的危害 妊娠期甲状腺功能减退症的治疗 妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 国际上这方面的研究状况怎样？ 20002004: ACOG, ATA, AACE, TES （共识） 结论 “目前没有足够的证据支持对妊娠妇女（或计划妊娠的 妇女）进行常规筛查”，而且这些组织不支持推荐筛查 2005: ATA, AACE, TES （第二次共识） 结论 “我们支持对妊娠妇女和计划