黄晓军移植后淋巴细胞增殖性疾病课件

北京大学 血液病研究所 移植后淋巴细胞增殖性疾病 北京大学人民医院血研所 黄晓军 北京大学 血液病研究所 提 纲 发生机理:与EBV感染有关 临床表现:复杂 诊断:病理 免疫组化 治疗: 北京大学 血液病研究所 移植后淋巴细胞增殖性疾病 不是单一疾病 综合征:包括异常增生(炎性或反应性)和淋 巴细胞恶性增生, 可以为良性自限性也可 能为侵袭性,广泛弥散性疾病 约 90% 为 B细胞来源 BMT多源自供者,实体器官移植多来自受者 90% 95% 包含EBV 北京大学 血液病研究所 PTLD分类 1.早期病变 反应性浆细胞过度增生 传染性单核细胞增多症样 2.多形性PTLD 3.单形性PTLD（据淋巴瘤类型分类） B细胞肿瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤（免疫母细胞性、中心母细胞性 、 间变性） Burkitt/Burkitt样淋巴瘤 浆细胞淋巴瘤 浆细胞瘤样病变 T细胞肿瘤 周围T细胞淋巴瘤，无其他特征 4.霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD 北京大学 血液病研究所 T-细胞肿瘤：312.5% 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 肝脾- T细胞淋巴瘤 NK/T细胞淋巴瘤 T-大颗粒淋巴细胞白血病 周围T细胞淋巴瘤 北京大学 血液病研究所 发病机制 复杂，多因素参与 EBV感染 (原发或激活)是主要的因素 受者因素为免疫监视功能受损 来自移植物的慢性抗原刺激也起作用 高危因素:特殊的移植器官;种类, 免疫移植剂的 强度和持续时间; 急性排斥的发生和严重程度 北京大学 血液病研究所 北京大学 血液病研究所 不同类型移植中PTLD的发生率 移植类类型发发生率(%) 肾肾1 4 肝2 心脏脏2 10 心肺联联合5 9 肠肠19 骨髓受者1 2 T细细胞清除24 北京大学 血液病研究所 BMT 患者PTLD的高危因素 EBV-PTLD RR 抗CD3抗体 43.2 T-cell 清除 12.7 ATG 6.4 URD 或=2 MMRD 4.1 aGVHD:II-IV 1.9 北京大学 血液病研究所 PTLD发生时间 个月内至数年 47% 6 m, 62%1 yr, 90% 5 yrs. 最晚+ 25 yrs 晚期较少EBV(+), 50% of EBV(+)在 + 6 m, EBV(-) PTLDs 至+年不足 50% T-cell PTLDs 不常见，多发生较晚 北京大学 血液病研究所 临床特点 与初次EBV感染相关的多数肿瘤发生在移植 后6-12个月内,多伴IM-LIKE 发热,全身或局部 淋巴腺病 而EBV血清(+)多在移植数年后出现结外肿瘤 北京大学 血液病研究所 PTLD临床特点与普通淋巴瘤不同 PTLD 临床表现各种各样 发热,全身淋巴腺体肿大,更严重的上呼吸道 症状,包括梗阻,呼吸衰竭,数天内进展为多器 官功能衰竭 发生在1年以后的,肿瘤多为局部和更惰性 北京大学 血液病研究所 诊 断 活检病理 免疫组化:病毒抗原,LMP-1或EBNA-2不能做为 是否与病毒有关的证据;有时只表达EBNA-1(未 普遍开展) 流氏细胞分析:CD19+,CD20+,限制性轻链表达 北京大学 血液病研究所 早期病变特点 不同程度保留了受累组织的结构 PH为大量浆细胞增生,极少免疫母细胞 IM-like具有IM典型的形态学特征 多发生在年轻人儿童和未感染过EB的患者,多侵 犯淋巴结或扁桃腺,很少结外，扁桃腺肿大多见 可自然消退或随着减免疫抑制剂而消退 也可以致命,有的进展为多形或单形PTLD 北京大学 血液病研究所 单形性B细胞 PTLD 按组织结构破坏和细胞形态足可诊断淋巴瘤,并表达B细 胞抗原,按照淋巴瘤标准分类在诊断时要显示出PTLD 结构破坏浸润，结外瘤性生长，并变形细胞汇集 认识到变异的细胞形态各样是很重要的，奇异或多核， 浆细胞样或浆细胞分化中 单形性并非指细胞完全一致，而指绝大多数细胞是变异 的 北京大学 血液病研究所 霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇 金淋巴瘤样PTLD 诊断依据经典的形态和免疫分型 北京大学 血液病研究所 诊 断 EBV-DNA拷贝高 病毒负荷检测可以用全血血清或血浆,细胞外 游离的DNA是否反应感染病毒的存在或只是 死细胞释放出的DNA尚不清楚 血清EBV-DNA检测可以用来检测EBV相关肿 瘤的疗效 北京大学 血液病研究所 治 疗 停免疫抑制剂：BMT中效果差 抗病毒药:抑制裂解的病毒复制,对潜伏感染无 效 阿尔法干扰素 放疗和化疗或手术 免疫治疗：CTL 抗CD20抗体, CD21抗体, CD24抗体, 抗il-6抗 体 北京大学 血液病研究所 化 疗 无最佳方案 基于传统NHL的方案存活率低于20% CHOP, ProMACE-CytaBOM or EPOCH ， 缓解率达75% R和RCHOP比较研究在进行中（德国，法国等，多中心） 北京大学 血液病研究所 抗B细胞抗体 CD21+CD24 BMT CR 61-75%,OS 35%,实体器官 5058% Rituximab 用于32例实体器官移植后PTLD，有效率65%, 停药中位个月例复发 北京大学 血液病研究所 Rituximab-预防性治疗 入组条件：去T异基因移植；移植后血浆EBV-DNA1000拷 贝/毫升 检测的49例患者，17例EBV-DNA 1000拷贝/ml。 15/17例预防，中位时间113天（41-202天）；14/15达CR， 中位有效时间8天（1-46天）；1/15无效，在2次rituximab 治疗和DLI后达CR。 2/17例预防前已发生PTLD，2次Rituximab治疗后达CR。 与历史对照组相比，PTLD明显降低（18%9% vs. 49%11%），消除了PTLD死亡率（0% vs. 26%10%） Blood. 2002;99:4364-4369 北京大学 血液病研究所 EBV特异性CTL预防及治疗 114例 101例预防 13例治疗 90例由于采用去T移植， 另11例由于具有发生PTLD的 高危因素，如XLP或EBV淋巴 瘤病史 移植后活检确诊，或EBV-DNA 水平升高伴淋巴瘤的症状、 体征或影像学证据（如发热 、淋巴结肿大、影像学改变 或LDH增高） Blood.2010;115:925-935 中位随访期10.5年 北京大学 血液病研究所 101例预防组患者，0例发生PTLD。42例未 预防的对照组患者有5例（11%）发生了 PTLD。 13例治疗组患者，11例达CR，随访期无复 发；2例无效死于EBV相关性淋巴瘤；1例 死于治疗8天后的中枢神经系统疾病。 Blood.2010;115:925-935 北京大学 血液病研究所 Rituximab与EBV特异性CTL 对1999-2008年所发表的文章、摘要和会议资料进行总结分析 Transpl Infect Dis 2009;11:383-392 治疗疗方法总总例数有效率 Rituximab预预防性治 疗疗 341306（89.7%）Rituximab的应用 常联合其他治疗 Rituximab治疗疗PTLD14692（63%） CTL预预防性治疗疗135127（94.1%）大部分的病例是 单一治疗 CTL治疗疗PTLD1715（88.2%） 北京大学 血液病研究所 其他治疗方法 Transpl Infect Dis 2009;11:383-392 治疗疗方法总总例数有效率 免疫抑制剂剂减量7643（56.6%）大部分都联合其 它治疗措施治疗 DLI3916（41.0%）大部分都联合其 它治疗措施 化疗疗154（26.7%）大部分都联合其 它治疗措施 西多福韦联韦联 合 Rituximab预预防 性治疗疗 4237（92.5%）所有的病例都联 合其他治疗措施 抗病毒药药物6221（34.4%） 北京大学 血液病研究所 患 者1 M/18，B-ALL CR1 父供子半相合HSCT +71d发热 多发浅表淋巴结肿大 咽无红肿及白苔 胸部CT：纵膈新发淋巴结肿大 EBV抗原+，肝肾功能正常 常规抗感染无效 北京大学 血液病研究所 淋巴结活检淋巴结活检 淋巴结正常结构破坏，可见大片出血坏死，期间可见弥漫 浸润的淋巴样细胞，细胞小至中等大小，染色质细腻。 免疫组化染色结果：CD3（-）CD20（+）CD43（+）CD45RO( -) Ki-67（40%+）TDT(-) CD79a（+）MPO（-） EBV(LMP1)部分细胞+，EBER部分细胞+ 北京大学 血液病研究所 诊疗经过诊疗经过 淋巴结肿大 DLI DLI Dex7.5mgDex5mg 淋巴结缩小 Dex3mg 2 2次次DLI DLI MNCMNC各为各为 0.070.07、 0.09100.0910 8 8/ / KgKg 北京大学 血液病研究所 患者2 15/M ALL CR1 父供子半相合HSCT +5m复发 MTX1g+DLI CR +172d DLI+7d 发热 T38-39 咳痰 扁桃体肿 大 +184d DLI+19d 腹股沟疼痛 +186d DLI+21d 颈部、下颌肿胀 四肢充血性斑丘疹 B超示多发 淋巴结肿大 北京大学 血液病研究所 PO257mmHg EBV-DNA+ 肝肾功能正常 胸片：右肺野见大片状高密度影 常规抗感染无效 临床考虑：PTLD？ 北京大学 血液病研究所 诊疗经过 腹股沟痛、颈 部下颌肿胀 Dex5mgDex5mg DLI DLI +Dex2+Dex2 mgmg 淋巴结迅速缩小至消失 DLI+Dex3mgDLI+Dex3mg 3d3d后减量后减量 PO2 86mmHg，咳痰减轻 扁桃体 肿大 PO2 57mmHg，咳痰 2 2次次DLI MNCDLI MNC均均 为为 0.5100.510 8 8 /Kg/Kg 北京大学 血液病研究所 患患 者者 3 3 29/F Ph+ B-ALL CR1 同胞半相合HSCT +29d发热 T38.5-39.9 无其他不适 多发浅表淋巴结肿大 肝肾功能正常 EBV抗原+，AdV抗原，CMV抗原+ 北京大学 血液病研究所 外周血免疫分型外周血免疫分型 异常淋系表型：异常淋系表型： 1、表达CD7st,CD2,CD3dim， CD5,CD8dim,CD4,CD45dim，但 CD117,CD33,TdT,CD10,CD19均阴性细胞占6.81% 2、表达CD7,CD2,CD3dim,CD5,CD8dim，但 CD117,CD33,CD34，TdT,CD10,CD19均阴性细胞 占42.42% 上述两种均似为异常异常T T淋巴细胞淋巴细胞 北京大学 血液病研究所 诊疗经过 常规抗感染 DLI 可耐 浅表淋巴结 缩小 MNC1.0810MNC1.0810 8 8 /Kg/Kg 北京大学 血液病研究所 供者淋巴细胞输注治疗异基因造血干细胞 移植后EBV相关的淋巴细胞增殖性疾病 黄晓军* 刘开彦 许兰平 刘代红 陈欢 韩伟 王昱 王婧 石红霞 北京大学 血液病研究所 方法 非体外去T HSCT，CSA+MTX+MMF 临床或病理诊断PTLD 首选原供者，次选直系亲缘供者 控制单个核细胞（PBMC）在0.5-1.0x108/kg 采集的静态淋巴细胞或冻存的PBSC 原基础免疫抑制剂预防GVHD 北京大学 血液病研究所 sexage疾病预处预处 理供者 1M16B-ALL-CR1BUCY/ATG父供子3/6 2F29Ph+-ALL-CR1BUCY/ATG堂妹供姐3/6 3F16B-AL-CR2BUCY/ATG母供女3/6 4M15ALLBUCY/ATG父供子4/6 5M18ALLBUCY/ATG父供子3/6 6M29Ph+-ALLBUCY/ATG同胞3/6 7F31T-ALLBUCY/ATG母女供4/6 8*M9AML-M2BUCY/ATGCBT 9*F17B-ALLBUCY/ATGURD *半相合亲缘供者的淋巴细胞 患者一般资料 北京大学 血液病研究所 时间时间症状血EBV 1+180高热热, 颈颈淋巴结结大(+) 2+29高热热，多发发浅表淋巴结肿结肿 大(+) 3+70高热热，多发发浅表淋巴结肿结肿 大，肺(+) 4+172高热热，颈颈淋巴结结大，扁桃腺肿肿大，肺(+) 5*+71高热热, 颈颈淋巴结结大, 纵纵隔淋巴结结大, 腹泻(-) 6+41高热热, 多发发浅淋巴结结大, 肺部影象改变变,胸水,下 肢痛 (+) 7+130高热热，咳嗽，腹泻(+) 8*+97d高热热，颈颈淋巴结结大，扁桃腺肿肿大，肺, 脾, 胃, 肠肠(+) 9+40高热热，颈颈淋巴结结大，扁桃腺肿肿大，肝功异常，异淋(+) *病理：EBV(LMP1)部分细胞+，EBER部分细胞+多形性PTLD *病理：弥漫大B-NHL 患者临床表现 北京大学 血液病研究所 结果 9例PTLD患者输注PBMC13例次 输入细胞中位数： MNC 0.8 (0.16-1.03)x108/kg CD3+T淋巴细胞4.2 (1.6-5.7)x107/kg 细胞来源： 7例采用了原亲缘供者 2例URD采用了直系半相合供者 北京大学 血液病研究所 患者时间时间MNCX108/kgCD3+ X107/kg疗疗效 1+265PBMC0.782.0CR 2+41PBMC0.16NTCR 3+80 +81 PBMC PBMC 0.29 1.03 1.6 5.7 CR 4+202 +205 PBMC PBMC 0.5 0.5 2.0 2.0 CR 5+77d +78d PBMC PBMC 0.52 0.8 2.7 4.2 CR 6+41 +54 PBSC PBSC 1.0 1 .0 4.4 4.4 CR 7+130PBSC1.04.2PR 8+167PBMC1.05.3NE 9+70 +73 PBMC PBMC 0.87 0.55 4.1 2.6 NE 供者淋巴细胞输注及疗效 北京大学 血液病研究所 患者起效时间时间 及其描述 血 EBV 1+3d天T下降，+4d正常，LN缩小 EBV（-） 224hrs T正常，2周LN缩小 EBV（-） 324hrs下降，+4d T正常，LN缩小 EBV（-） 胸腔积液消失，咳嗽减轻 424hrs T正常，LN缩小，一周LN正常 +4d EBV(-) 胸片和血氧改善 548hrs T降至正常，11d LN缩小 EBV仍（-） 6+5d T下降，+7d正常，+8d LN消失， +2d EBV( -) 7+48hrs T下降，+4d LN缩小 EBV未转转阴 848hrs 高峰T下降，72hrs正常，扁桃腺有缩小， EBV未复 查查 924hrs T正常，肝功正常，LN稍小，第三天T上升，+3d EBV(+) 疗 效 北京大学 血液病研究所 结果 半相合HSCT 7例 有效100%(7/7)，CR 率85.7% (6/7) 退热时间中位2d（1-5d） 淋巴结缩小时间中位6d（1-14d） GVHD发生率85.7% (6/7)，均为轻中度 无病存活3例，时间分别为DLI+40m、25m、 5m 北京大学 血液病研究所 结果 非亲缘HSCT 2例 采用了半相合供者的外周血白细 胞 仅获得短暂部分疗效 一例死亡，一例失访 北京大学 血液病研究所 DLI 相关毒性 DLI输注过程中无不良反应 可评估GVHD的7例患者,发生GVHD 6例（I度1 例，II度4例，局限慢性1例），发生率85.7%（ 6/7），均得到满意控制 北京大学 血液病研究所 随访 5例患者死亡,3例死于白血病复发，1例死于颅 内感染放弃，1例死于消化道出血放弃 1例失访 3例患者存活（3/9，33.3%），存活时间分别为 DLI+40m，25m和5m 北京大学 血液病研究所 PBMC输注治疗HSCT后 EBV-PTLD MRD 4例， URD 1例，均体外免疫毒素去T ATG+MP预防排斥，无预防GVHD措施 病理证实PTLD 5例， 均为单形性恶性淋巴瘤 供者来源，B细胞来源，EBV(+) 诊断PTLD后（+93140d）予原供者约1x106/kg未照 射CD3+T淋巴