超敏反应1ppt课件

超敏反应 超超 敏敏 反反 应应 HypersensitivityHypersensitivity 临 床 免 疫 超敏反应 超敏反应超敏反应 ( (Hypersensitivity)Hypersensitivity)： （变态反应AllergyAllergy、 过敏反应Anaphylaxis ） 指机体接受某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组 织细胞损伤的异常特异性免疫应答。 Ag免疫应答 消除Ag 组织损伤、生理功能改变 超敏反应 HypersensitivityHypersensitivity： Hypersensitivity refers to undesirable (damaging, discomfort producing and sometimes fatal) reactions produced by the normal immune system. Hypersensitivity reactions require a pre-sensitized (immune) state of the host. 超敏反应 变应原变应原（Allergen)Allergen) 引起超敏反应的抗原性物质 超敏反应 超敏反应的分类 I 型超敏反应 速发型超敏反应 Ab介导 型超敏反应 细胞毒型或 细胞溶解型超敏反应 Ab介导 型超敏反应 免疫复合物型或 Ab介导 血管炎型超敏反应 型超敏反应 迟发型超敏反应 效应性细胞介导 超敏反应 nType I Anaphylaxis hypersensitivity nType II Cytotoxic hypersensitivity nType III Immune complex hypersensitivity nType IV Cell-mediated hypersensitivity 型超敏反应 型超敏反应 型超敏反应 1921年 Prausnits-Kustner test - “reagin” Carl Prausnits-Giles 1876-1963 型超敏反应 Kimishige Ishizaka（1925-）and Terako Ishizaka 1966， Discovery of Immunoglobulin E and mechanisms of IgE- mediated allergic reactions 主要过敏成分是AgE 型超敏反应 IgE介导的过敏反应 - I型超敏反应(速发型超敏反应) 型超敏反应 一、参与I型超敏反应的主要成分 型超敏反应 （一）变应原（一）变应原 allergenallergen（过敏原）（过敏原） 吸入性 注入性 (药物等) 食入性 接触性 型超敏反应 花粉(pollen)：花粉产量大，授粉期长， 质轻，粒小，多属风媒花粉。花粉的播散具 有区域性和季节性特点。 型超敏反应 豚草花粉（ragweed):主要过 敏成分是AgE和次要过敏成分是 AgK。 型超敏反应 蒿属花粉:艾蒿、青蒿等 艾 蒿 青 蒿 光镜下的蒿属植物花粉 电镜下的蒿属植物花粉 型超敏反应 1964年荷兰 医学生物学家 Voorhorst和 Spieksma研究证 实尘螨是屋尘中 的主要过敏原。 尘螨(dust mite) 或其排泄物： 型超敏反应 长蠕孢子格链孢子 型超敏反应 （二）IgE分子及其受体 H2N NH2 HOOC COOH NH2 NH2 COOH COOH FcRI NH2 NH2 NH2 COOH FcRII IgE 分 子 及 其 两 种 Fc 受 体 型超敏反应 过敏患者体内，特异性IgE含量异常增高 由鼻咽、扁桃体、支气管、胃肠（过敏反应的好发部位） 粘膜等处固有层的浆细胞产生。 IgE为亲细胞抗体，未结合Ag时即可通过其Fc段与肥大细 胞和嗜碱性粒细胞表面IgE Fc受体结合，使机体处于致敏 状态。 IgE 的产生依赖于细胞因子IL-4 1. 1. IgEIgE引起型超敏反应的主要抗体 型超敏反应 Th2Th2分泌的分泌的IL-4IL-4能增强能增强IgEIgE的合成的合成 （1）IL-4是一个Ig类转换因子，为B细胞提 供活化信 号，从而 使B细胞由产生IgM转换为产生IgE。 （2）IL-4能在mRNA水平上阻断单核细胞、 T细胞由 PHA所诱导的IFN-的产生，也能抑制IL-1、TNF-的 产生，而以上细胞因子则是IgE合成的抑制剂。 型超敏反应 2. IgE受体 (FcR) FcR:高亲和力IgE受体，只存在于肥大细胞、嗜碱 性粒细胞膜上。在I型超敏反应中起重要作用。 (FcR:低亲和力IgE受体，存在于B细胞、单核细胞上 。 以不同方式参与IgE合成的调节。) FcRI IgE 变应原 型超敏反应 型超敏反应 1.表面具有高亲和性IgE Fc受体（FcRI）， 2.胞质内含有类似的嗜碱性颗粒（含生物活性介质）。 (三)肥大细胞和嗜碱性粒细胞 (mast cell and basophil ) FcRI IgE 变应原 型超敏反应 二、二、型超敏反应发生机制型超敏反应发生机制 致敏阶段 激发阶段 效应阶段 晚期相反应 早期相反应 致敏阶段激发阶段效应阶段 型超敏反应 （一）致敏阶段 变应原 特异性IgE产生 肥大细胞嗜碱性粒细胞 （ FcR ） 致敏细胞 肥大细胞/ 嗜碱性粒细 胞 Fc R Th2 APC IL-4 BCR IgE 变应原 致敏细胞产生IgE 机体 型超敏反应 再次进入的相同抗原与已结合在致 敏肥大细胞/嗜碱性粒细胞上的IgE发生 特异结合。 只有当多价特异性抗原与靶细胞上 两个以上相邻的IgE结合，使FcR发 生相互联接，才能启动活化信号，导致 细胞脱颗粒和新介质的合成。 （交联反应） (二)IgE交叉连接引发细胞活化 FcRI 过敏反应 IgE 变应原 脱颗粒 型超敏反应 型超敏反应 肥大细胞、嗜碱性粒细胞活化后，释放生物活性介质: 预合成介质(储备的介质) 新合成介质 （三）释放生物活性介质 (脱颗粒,degranulation)。 型超敏反应 静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟 型超敏反应 1. 预先形成的贮备介质及其作用 （1）组胺 （2）激肽原酶 （3）嗜酸性粒细胞趋 化因子（ECF-A） 预合成介质：颗粒内预先形成的贮备介质，通常以复 合物的形式存在于颗粒内，当颗粒排至胞外后，通过 离子交换而释放。 型超敏反应 组胺 使小静脉和 毛细血管扩 张，通透性 增高 刺激支气管 、子宫和膀 胱等处的平 滑肌收缩 促进粘 膜、腺 体分泌 增多 组胺生物学活性： 型超敏反应 组胺的生物学活性 型超敏反应 2.新合成的介质及其作用 白三烯（leukotrienes,LTs） 前列腺素D2(PGD2) 血小板活化因子（platelet activating factor,PAF） 多种细胞因子：TNF、IL-1、 IL-4、IL-5、IL-10和CSF 新合成介质：主要是细胞膜磷脂代谢产物、细胞因子 及嗜酸性粒细胞产生的酶类物质和脂类介质。 LTs、PGD2作用与组胺类似 型超敏反应 即刻/早期相反应（immediate reaction ） 在接触变应原后数秒钟内发生，可持续数小时 主要由组胺、前列腺素等引起 血管通透性增强，平滑肌快速收缩 晚期相反应（late-phase reaction ） 在接触变应原后4-6小时内发生，可持续数天 主要由新合成介质（LTs、CKs）引起 炎症反应 ( (四四) )局部或全身性局部或全身性型超敏反应型超敏反应( (效应阶段效应阶段) ) 生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身 过敏反应的阶段即刻/早期相反应和晚期相反应。 型超敏反应 过 敏 反 应 的 基 本 原 理 肥大细 胞 Fc R Th2 APC IL-4 BCR IgE 肥大细胞 释 放 介 质 神经末梢 小血管 平滑肌细胞 血小板 粘膜下腺 变应原 脱颗粒 致敏肥大细胞产生IgE临床症状 致 敏 阶 段 效 应 阶 段 Th2 B IL-4/IL-13 Th IgE Th2 单核细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒 细胞 DC 巨噬细 胞 花粉 寄生虫 产生变应原 体表 屏障 初次接触变应原次 级 淋 巴 器 官 局 部 组 织 血 液 循 环 肥大细胞 IgE结合FceRI 阳性的肥大细胞 浆细胞 Th2驱动的 IgE应答 再次接触变应原 APC 肥大细胞 脱颗粒 环境 炎症介质细胞因子炎症介质 白细胞趋 化与活化 （数小时内） 炎症介质 对组织细胞 的长期作用 对组织中 靶细胞的 速发效应 急性反应 （数分钟内） 延迟相反应 （数小时内） 多次反复接触变应原 慢 性 过 敏 性 炎 症 在 数 天 或 更 长 时 间 内 造 成 局 部 组 织 结 构 的 永 久 性 损 伤 与 功 能 障 碍 IgE 介 导 超 敏 反 应 的 机 制 型超敏反应 型超敏反应 三、临床常见的型超敏反应性疾病 1. 过敏性休克 药物过敏性休克 血清过敏性休克 2. 呼吸道超敏反应 支气管哮喘 过敏性鼻炎 3. 皮肤超敏反应 4. 消化道超敏反应 型超敏反应 青霉素 组织蛋白 新抗原 青霉噻唑醛酸 青霉烯酸 青霉噻唑蛋白 青霉烯酸蛋白 机体 IgE 初次 再次 休克 死亡 青霉素过敏性休克 型超敏反应 初次接触花粉 针对花粉的IgE抗体 结合到肥大细胞上 IL-4促使B细胞产生 针对花粉的IgE抗体 第二次接触花粉 肥大细胞即刻释放内 容物引起过敏性鼻炎 （枯草热） 过敏性鼻炎（枯草热）：是I型超敏反应性疾病最常见的 临床表现，反应主要定位于鼻粘膜和眼结膜部，发作时 的典型症状为大量的清水样鼻涕、阵发性喷嚏、鼻阻塞 以及鼻痒等。常见于儿童或青春期。 过敏性鼻炎 型超敏反应 Prausnits-Kustner test - “reagin” Carl Prausnits-Giles 1876-1963 型超敏反应 型超敏反应 型超敏反应 特异性过敏诱因的避免特异性过敏诱因的避免 从变态反应的发病机制来看，过敏 诱因的避免应是最根本最有效的方法， 具有病因治疗的性质。过敏诱因避免的 方法，可归纳为四个字，即“避、忌、替 、移”。 四、防治原则 型超敏反应 “避避” 就是躲避一切可疑或已明确的过敏 诱因的接触。 “替替”是指凡属对某种药物或食物过敏， 但又由于种种原因而不能不用者，则应尽量寻 找作用相似而对病人无过敏作用的药物或食物 以替之。 “忌忌”就是忌用一切可疑或已知的过敏物 品，主要是指食物及药物而言。 “移移”是指对于某些已知的与病人经常接 触的过敏原，一经查出即移出病人的生活环境 。 型超敏反应 第二节第二节 型超敏反应型超敏反应 Cytotoxic hypersensitivity 型超敏反应 型超敏反应 (细胞溶解型或 细胞毒型超敏 反应) 型超敏反应 型超敏反应的概念型超敏反应的概念（又名溶细胞型或细胞毒型) IgG或IgM类抗体与靶细胞膜表面相应抗原结合后，在 补体、吞噬细胞和NK等细胞参与下，引起以细胞溶解或组 织损伤为主的病理性免疫反应。 参与成分： 靶细胞 抗体 补体系统 、 NK、 巨噬细胞 、 型超敏反应 （一）靶细胞及其表面抗原（一）靶细胞及其表面抗原 一、一、型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制 1、靶细胞： 正常组织细胞、改变的自身组织细胞、被 (target cell) 抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞. 2、表面抗原(surface antigen) （1）同种异型抗原的输入 如：ABO血型、Rh血型抗原、HLA抗原 （2）外源性抗原与正常组织细胞之间具共同抗原。 例：链球菌株细胞壁与肾小球基底膜 （3）感染和理化因素所致改变的自身抗原 （4）结合在自身组织细胞表面的药物抗原表位 （如：PG）或抗原-抗体复合物 型超敏反应 （二）型超敏反应发生机制示意图 自身抗原 吸附的外来半抗原 吸附的抗原抗体复合物 细胞膜抗原 诱导产生IgG、 IgM 同种异型抗原 IgG、 IgM 结合 激活补体 细胞溶解 调理吞噬作用 吞噬破坏靶细胞 巨噬细胞、细胞 C3b C4b 型超敏反应 型超敏反应 常见的II型超敏反应性疾病 自身免疫性溶血性贫血 药物（青霉素）过敏性血细胞减少症药物（青霉素）过敏性血细胞减少症 新生儿溶血症 输血反应 Graves 病 重症肌无力 型超敏反应 自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血 某些长期服用-甲基多巴病人，有（1%）可产生 自身免疫溶血性贫血。 其机理机理为：多巴改变了红细胞膜上的Rh系统的e抗原 产生抗RBC抗体 型超敏反应发生机制导致自身自身 免疫性溶血性贫血免疫性溶血性贫血。 型超敏反应 青霉素 （半抗原） + 蛋白 (血细胞 膜或血浆) 完全抗原 抗体 免疫复合物+补体 溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜 药物（青霉素）过敏性血细胞减少症药物（青霉素）过敏性血细胞减少症 型超敏反应 Rh+ Rh 再孕 Rh+ Rh 初孕 胎儿红细胞 致敏母亲 新生儿溶血 健康新生儿 新生儿溶血症 型超敏反应 型超敏反应 型超敏反应 型超敏反应 型超敏反应 型超敏反应 第三节第三节 型超敏反应型超敏反应 Immune complex hypersensitivity 型超敏反应 型超敏反应型超敏反应 （免疫复合物型超敏反应（免疫复合物型超敏反应） 型超敏反应 概念概念 由中等大小可溶性免疫复合 物沉积于局部或全身毛细血管基 底膜后，通过激活补体和在嗜中 性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细 胞参与下，引起的以充血水肿、 局部坏死和中性粒细胞浸润为主 要特征的炎症反应和组织损伤。 型超敏反应 型超敏反应 抗 原 抗 体 复 合 物 的 形 成 抗原多于抗体 抗原与抗体数量相当抗原少于抗体 可溶性抗原 + 抗体IgM、IgA和IgG类 AgAb复合物 小分子肾小球滤过排出 大分子吞噬细胞吞噬消除 中等大小沉积于毛细血管基底膜 (一)可溶性免疫复合物的形成与沉积 一、发生机制一、发生机制 型超敏反应 型超敏反应 免疫复合物沉积的条件 免疫复合物自身的因素： 中等大小：MW 1000KD 沉降系数：19S 机体的因素： 机体的清除能力 局部组织的解剖特点 局部组织的血流动力学特点 型超敏反应 （二）（二）ICIC沉积引起的组织损伤沉积引起的组织损伤 补体作用 中性粒细胞的作用 血小板、嗜碱性粒细胞的作用 型超敏反应 IC 补体 激活 趋化因子 中性粒细胞聚集 炎症反应 组织损伤 溶解局部组织细 损伤加重 C3a和C5a 过敏毒素 嗜碱性粒细胞 肥大细胞 释放组胺 局部水肿 脱颗粒 1.补体（complement）作用 攻膜复合物MAC 型超敏反应 中性粒细胞浸润是型超敏 反应病理组织学的主要特征之一 。 中性粒细胞 释放蛋白水解酶、胶原酶等 血管基底膜、周围组织细胞损伤 2.中性粒细胞(neutrophil)的作用 型超敏反应 3.血小板(platelet)的作用 IC、C3b 血小板活化 血管活性胺 血管扩张 通透性增强 充血、水肿 IC 血小板聚集、激活凝 血机制 微血栓 局部组织缺血、出 血 加重组织细胞损伤 型超敏反应 型超敏反应 C3a C5a 肥大细胞 血小板 补体 抗体 抗原 内皮细胞 复合物 血管活性胺 C5a 中性粒细胞 血小板凝聚 免疫复合物沉淀 趋 化 活性酶 微血栓形成 基底膜 血管壁 12 型超敏反应 常见型超敏反应型超敏反应疾病 局部免疫复合物病： Arthus反应，类Arthus反应 全身性免疫复合物病： 血清病，链球菌感染后肾炎，类风湿性关节炎， 系统性红斑狼疮 型超敏反应 Nicolas Arthus 1862-1945 型超敏反应 Arthuss reaction 经抗原反复免疫之后,注射抗原 的皮下出现局部红肿、出血和坏 死等剧烈炎症反应。 型超敏反应 Serum sickness（血清病） 大量注射抗毒素马血清后1-2 周出现发热、皮疹、淋巴结肿 大、关节肿痛和蛋白尿等症状 。使用大剂量青霉素和磺胺类 药物也能出现类似症状。 Clemens Pirquet 1874-1929 型超敏反应 血清病 初次大量注射抗毒素抗抗毒素抗体+抗毒素 IC1-2周出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿 痛、一过性蛋白尿 应用大剂量青霉素、磺胺药也可引起类似血清 病样反应 型超敏反应 链球菌感染后肾小球肾炎 （免疫复合物型肾炎） IC 沉积肾小球基底膜 免疫复合物型肾炎 链球菌可溶性Ag + 抗链球菌抗体 型超敏反应 自身抗体与可溶 性自身抗原形成免 疫复和物，沉积于 皮下、关节和肾小 球基底膜等处。 类风湿性关节炎（rheumatic arthritis ,RA ） 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus ,SLE ） 型超敏反应 RA 患者手指关节实质性损伤病原体的持续感 染或代谢产物 变性IgG 抗自 身IgG抗体（类 风湿因子） IC沉积于小关节 滑膜RA 类风湿性关节炎 型超敏反应 系统性红斑狼疮 DNA+抗DNA抗 体 形成IC 沉积肾小球、关节 及其他部位血管壁 肾小球肾炎、 关节炎、脉管炎等 型超敏反应 第四节第四节 型超敏反应型超敏反应 Cell-mediated hypersensitivity 型超敏反应 由T 细胞（CD4+Th1、 CD8+CTL）介导 单个核细胞浸润和组织细胞变性坏死为特征 的炎症反应 发生较慢，通常在机体再次接受抗原刺激后 24-72小时方出现炎症反应 DTH概念 型超敏反应 型超敏反应 抗原：胞内寄生菌、病毒、寄生虫、异体组织细胞 及吸附于细胞上的半抗原等 参与细胞： CD4+Th1细胞、 CD8+CTL 效应机制： CD4+Th1细胞：通过释放趋化因子、IFN-、TNF- 、IL-2、IL-3和GM-CSF等细胞因子，产生以单核巨 噬细胞及淋巴细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤。 CD8+CTL细胞： 通过穿孔素、颗粒酶和FasL-Fas途 径导致靶细胞裂解或凋亡 一、发生机制一、发生机制 型超敏反应 诱导 抗原 再次接触 T 细胞致敏 CD8+T细胞 局部组织损伤 单个核细胞活化、浸润杀伤靶细胞 CD4+ T 细胞 趋化因子、IFN-、TNF- 、 IL-2、IL-3、GM-CSF 超敏反应的发生机制示意图 型超敏反应 型超敏反应 型超敏反应 结核菌素反应(Tuberc