糖尿病医学课件 ppt 71页

糖尿病的治疗用药糖尿病的治疗用药 糖尿病已经成为世界范围内严重的公共健康问题，估计全糖尿病已经成为世界范围内严重的公共健康问题，估计全 球约有球约有1.321.32亿人。亿人。20102010年达年达2.42.4亿。我国现有亿。我国现有20002000万万30003000万万 人。其中人。其中型占型占909095%95%。糖耐量减退者。糖耐量减退者3000300040004000万。万。 “ “糖尿病糖尿病” ”一词来源于英文一词来源于英文“ “Diabetes Diabetes Mellitus”Mellitus”，在希腊在希腊 语中语中“ “Diabetes”Diabetes”意味着极度的口渴以及多尿；而意味着极度的口渴以及多尿；而“ “Mellitus”Mellitus”在在 拉丁语中则表示蜂蜜，因此顾名思义，拉丁语中则表示蜂蜜，因此顾名思义，“ “糖尿病糖尿病” ”即患者的尿中即患者的尿中 有过多的糖份。有过多的糖份。 黄帝内经黄帝内经中，古人就已经对糖尿病的症状予以了描中，古人就已经对糖尿病的症状予以了描 述并且将其形象地称为述并且将其形象地称为“ “消渴症消渴症“ “。高血糖则会进一步引起极度。高血糖则会进一步引起极度 口渴、多尿、视力下降、易疲劳以及其它症状。口渴、多尿、视力下降、易疲劳以及其它症状。 第一节第一节 糖尿病的分类及治疗原则糖尿病的分类及治疗原则 糖尿病糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或是由于胰岛素分泌缺陷或/ /和胰岛素作用障碍所导致的和胰岛素作用障碍所导致的 ，以慢性血糖升高为特点的一组代谢性疾病。，以慢性血糖升高为特点的一组代谢性疾病。 多因素诱发。多因素诱发。 诊断标准诊断标准 (1)(1)糖尿病：糖尿病： 随机血糖随机血糖=11.1=11.1mmolmmol/L/L，FPGFPG=7.0=7.0 mmol mmol/L/L或或2 2hPGhPG=11.1mmol/L=11.1mmol/L； (2)(2)正常：正常：FPGFPG6.1mmol/L-16.1mmol/L-1； (3)(3)糖耐量异常糖耐量异常( (IGT)IGT)：FPGFPG7.0mmol/L7.0mmol/L和和2 2hPGhPG=7.8mmol/L=7.8mmol/L和和( (或或) ) 11.111.1mmolmmol/L/L； (4)(4)空腹糖耐量低减空腹糖耐量低减( (IFG)IFG)：FPGFPG=6.1mmol/L=6.1mmol/L和和7.07.0mmolmmol/L/L； 临床表现临床表现：高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食，：高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食， 慢性并发症慢性并发症：心血管、肾；视网膜和神经系统的病变，：心血管、肾；视网膜和神经系统的病变， 急性并发症急性并发症：糖尿病酮症酸中毒，高渗性非酮症糖尿病昏迷。：糖尿病酮症酸中毒，高渗性非酮症糖尿病昏迷。 一、 糖尿病类型 型糖尿病 型糖尿病患者 妊娠糖尿病 特异型糖尿病 型糖尿病型糖尿病 型糖尿病型糖尿病( (IDDM)IDDM)为儿童及青少年最常见的内分泌疾 为儿童及青少年最常见的内分泌疾 病，一旦发病需终生注射胰岛素其急慢性并发症是儿童及病，一旦发病需终生注射胰岛素其急慢性并发症是儿童及 其成年后致死和致残的主要原因。其成年后致死和致残的主要原因。 不同国家不同国家型糖尿病的患病率有较大的不同，型糖尿病的患病率有较大的不同，型糖尿病大型糖尿病大 约占总糖尿病患者的约占总糖尿病患者的5%5%至至10%10%，大多数糖尿病患者为，大多数糖尿病患者为 型糖尿病。型糖尿病。 危险因素危险因素 家族史家族史 型糖尿病家族史。型糖尿病家族史。 人人 种种 白种人。尽管白种人。尽管 型糖尿病发生在各型糖尿病发生在各 个种族中，但是，其更容易发生在个种族中，但是，其更容易发生在 白种人中。白种人中。 年年 龄龄 小于小于2020岁。半数岁。半数型糖尿病患者发型糖尿病患者发 病时年龄小于病时年龄小于2020岁。岁。 病因病因 遗传遗传：型糖尿病不完全是由遗传引起的。但有遗型糖尿病不完全是由遗传引起的。但有遗 传倾向。遗传在传倾向。遗传在型糖尿病发病中有可能起型糖尿病发病中有可能起 到了一定的作用。研究表明，到了一定的作用。研究表明，型糖尿病家型糖尿病家 族史可以使疾病发生的危险因素升高，近十族史可以使疾病发生的危险因素升高，近十 余年来，研究人员发现一系列基因有可能使余年来，研究人员发现一系列基因有可能使 型糖尿病发病的危险性升高，但是却未能型糖尿病发病的危险性升高，但是却未能 发现单一基因可以导致发现单一基因可以导致型糖尿病发病。型糖尿病发病。 自身免疫自身免疫：抗胰岛细胞胞浆抗体：抗胰岛细胞胞浆抗体( (ICCA)ICCA) 抗胰岛抗胰岛B B细胞表面抗体（细胞表面抗体（ICSAICSA） 抗胰岛素自身抗体抗胰岛素自身抗体( (IAA)IAA) 谷氨酸脱羧酶抗体（谷氨酸脱羧酶抗体（GADAGADA） 病毒病毒：流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病：流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病 毒、肝炎病毒等。毒、肝炎病毒等。 临床中经常发现，有些青少年在病毒感染后很临床中经常发现，有些青少年在病毒感染后很 快会发生快会发生型糖尿病，在某些病毒流行期后，型糖尿病，在某些病毒流行期后， 总会有总会有型糖尿病发病率的显著升高。型糖尿病发病率的显著升高。 这些病这些病 毒所含有的蛋白质与毒所含有的蛋白质与 细胞上的蛋白质相似，细胞上的蛋白质相似， 免疫系统对免疫系统对 进行攻击，杀死了正常的进行攻击，杀死了正常的 细胞，细胞， 使得人体丧失了产生分泌胰岛素的能力，从而使得人体丧失了产生分泌胰岛素的能力，从而 引起引起型糖尿病发生。型糖尿病发生。 化学物质及药品化学物质及药品：如四氧嘧啶、链脲菌素等：如四氧嘧啶、链脲菌素等 牛奶牛奶：研究发现婴儿喝过多的牛奶，有可能使发：研究发现婴儿喝过多的牛奶，有可能使发 生生型糖尿病的危险性升高。牛奶中的某些蛋型糖尿病的危险性升高。牛奶中的某些蛋 白质与在白质与在 细胞上发现的某些蛋白质有非常相细胞上发现的某些蛋白质有非常相 似的地方，从而导致被攻击。目前学术界还存似的地方，从而导致被攻击。目前学术界还存 在有许多的争论。最近的一些研究并没有发现在有许多的争论。最近的一些研究并没有发现 在婴儿中，喝牛奶与在婴儿中，喝牛奶与 型糖尿病发病危险性升型糖尿病发病危险性升 高之间存在有任何相关。尽管这种可能性仅是高之间存在有任何相关。尽管这种可能性仅是 一种非常小的机率，但是毕竟有研究发现牛奶一种非常小的机率，但是毕竟有研究发现牛奶 有可能增加了发生有可能增加了发生 型糖尿病的危险性，因此型糖尿病的危险性，因此 这就进一步强调了母乳喂养的重要性。这就进一步强调了母乳喂养的重要性。 型糖尿病型糖尿病 909095% 95% 为为型糖尿病。型糖尿病。 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰腺代偿分泌使血糖水平维持在较为正常的范围内。胰腺代偿分泌使血糖水平维持在较为正常的范围内。 失代偿后，胰岛素分泌模式开始出现异常，进餐后更失代偿后，胰岛素分泌模式开始出现异常，进餐后更 加明显，使葡萄糖在血液中蓄积，血糖水平超出正常加明显，使葡萄糖在血液中蓄积，血糖水平超出正常 范围，引起范围，引起 型糖尿病。型糖尿病。 体重增加、体育活动减少，体重增加、体育活动减少，型糖尿病中的这种情况型糖尿病中的这种情况 会进行性加重。会进行性加重。 胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗是引起胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗是引起型糖尿病发病型糖尿病发病 的两个不可缺少的原因。的两个不可缺少的原因。 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的 能力下降。能力下降。 在存在有胰岛素抵抗的个体中，为了代偿胰岛素生物作用在存在有胰岛素抵抗的个体中，为了代偿胰岛素生物作用 的缺陷，胰岛素分泌异常地升高；在发生胰岛素抵抗时，只有较的缺陷，胰岛素分泌异常地升高；在发生胰岛素抵抗时，只有较 高水平的胰岛素才能恰当地刺激葡萄糖向肌肉及脂肪组织中进行高水平的胰岛素才能恰当地刺激葡萄糖向肌肉及脂肪组织中进行 转运，并且抑制肝脏葡萄糖产生。但是，在这些个体中，血浆葡转运，并且抑制肝脏葡萄糖产生。但是，在这些个体中，血浆葡 萄糖水平将不可避免地升高，最终将会引起糖尿病的发生。萄糖水平将不可避免地升高，最终将会引起糖尿病的发生。 胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包括肥胖、高血压胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包括肥胖、高血压 、高血脂及高尿酸血症，此外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活、高血脂及高尿酸血症，此外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活 方式。方式。 分子生物学上的异常可导致胰岛素抵抗的产生。如胰岛素分子生物学上的异常可导致胰岛素抵抗的产生。如胰岛素 受体表达的降低；信号传导途径的异常。胰岛素受体基因的突变受体表达的降低；信号传导途径的异常。胰岛素受体基因的突变 也将会导致胰岛素抵抗，但是发生此类情况的患者数量有限。也将会导致胰岛素抵抗，但是发生此类情况的患者数量有限。 危险因素 遗传：遗传：与与型糖尿病一样，型糖尿病一样， 型糖尿病有较为明显的型糖尿病有较为明显的 家族史家族史 年龄年龄：大多数：大多数型糖尿病于型糖尿病于3030岁以后发病。岁以后发病。 在半数在半数 新诊断的新诊断的型糖尿病患者中，发病时年龄为型糖尿病患者中，发病时年龄为 5555岁以上。岁以上。 种族种族：与白种人及亚洲人比较，：与白种人及亚洲人比较， 型糖尿病更容易在型糖尿病更容易在 土著美洲人、非洲土著美洲人、非洲美洲人及西班牙人群中发美洲人及西班牙人群中发 生。生。 超重、肥胖及久坐的生活方式超重、肥胖及久坐的生活方式：随着体重的增加及缺：随着体重的增加及缺 乏体育运动，胰岛素抵抗会进行性加重，进而乏体育运动，胰岛素抵抗会进行性加重，进而 导致胰岛素分泌缺陷和导致胰岛素分泌缺陷和型糖尿病的发生。型糖尿病的发生。 既往有妊娠糖尿病的妇女既往有妊娠糖尿病的妇女：既往的妊娠糖尿病增加了将来发：既往的妊娠糖尿病增加了将来发 生生2 2型糖尿病的危险性。型糖尿病的危险性。 曾经分娩过巨大胎儿的妇女：分娩胎儿体重大于曾经分娩过巨大胎儿的妇女：分娩胎儿体重大于4 4kg,kg,此此 类妇女发生妊娠糖尿病的危险性增高。类妇女发生妊娠糖尿病的危险性增高。 使用某些药物使用某些药物：可以引起：可以引起型糖尿病的药物包括噻嗪类利尿型糖尿病的药物包括噻嗪类利尿 剂、类固醇类药物等。高血压患者使用剂、类固醇类药物等。高血压患者使用 受体阻断剂与未受体阻断剂与未 服用任何药物者比较患糖尿病上升服用任何药物者比较患糖尿病上升2.8%2.8%。 吸烟吸烟：吸烟指数在：吸烟指数在130130以上的男性是以上的男性是130130以下的以下的1.371.37倍，女倍，女 性为性为1.921.92倍。倍。 病因病因 遗传因素遗传因素 事实上事实上型糖尿病的遗传性强于型糖尿病的遗传性强于型糖型糖 尿病，研究认为单一的基因变化不可以引起尿病，研究认为单一的基因变化不可以引起型糖尿型糖尿 病的发生。病的发生。 肥胖肥胖 是较为重要的危险因素，是引起胰岛素抵抗是较为重要的危险因素，是引起胰岛素抵抗 最常见的原因。与瘦者相比，肥胖者基础及最常见的原因。与瘦者相比，肥胖者基础及2424小时胰小时胰 岛素分泌速率显著升高岛素分泌速率显著升高3 34 4倍。与正常人相比，某些倍。与正常人相比，某些 肥胖者胰岛素分泌量升高了肥胖者胰岛素分泌量升高了5 58 8倍，每倍，每2424小时胰岛素小时胰岛素 分泌量为分泌量为500500U U。肥胖也存在着遗传易感性。肥胖也存在着遗传易感性。 脂肪组织脂肪组织 主要堆积在腹部易感性高。在中国，一半的主要堆积在腹部易感性高。在中国，一半的型糖尿型糖尿 病患者为肥胖者，西方国家病患者为肥胖者，西方国家80%80%为肥胖者。肥胖引起为肥胖者。肥胖引起 胰岛素抵抗的原因现在还不十分清楚。胰岛素抵抗的原因现在还不十分清楚。 在在型糖尿病型糖尿病 治疗时，饮食及运动是非常重要的要素，因为这样可治疗时，饮食及运动是非常重要的要素，因为这样可 以减轻体重、增加肌肉组织，这将使身体更为有效地以减轻体重、增加肌肉组织，这将使身体更为有效地 利用胰岛素，以降低血糖水平，有利于病情控制。利用胰岛素，以降低血糖水平，有利于病情控制。 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 妊娠糖尿病是指，在既往无糖尿病史的妇女中，于妊娠糖尿病是指，在既往无糖尿病史的妇女中，于 妊娠期间发生了糖尿病。在美国，每年有妊娠期间发生了糖尿病。在美国，每年有13.513.5万例新发万例新发 生的妊娠糖尿病。作为典型的妊娠糖尿病，当妇女完成生的妊娠糖尿病。作为典型的妊娠糖尿病，当妇女完成 分娩后，糖尿病就会自行好转。但研究发现，在分娩后分娩后，糖尿病就会自行好转。但研究发现，在分娩后 的的1515年内，年内，40%40%的妊娠糖尿病患者将发展成为的妊娠糖尿病患者将发展成为型糖尿型糖尿 病。所有怀孕妇女在妊娠第病。所有怀孕妇女在妊娠第2424周及第周及第2828周时，需要进行周时，需要进行 检查以除外妊娠糖尿病。检查以除外妊娠糖尿病。 危险因素危险因素 遗传遗传：妊娠糖尿病发病同样有家族性。：妊娠糖尿病发病同样有家族性。 肥胖肥胖：肥胖可以导致胰岛素抵抗。：肥胖可以导致胰岛素抵抗。 种族种族：与白种人及亚洲人比较，美洲西班牙人、土：与白种人及亚洲人比较，美洲西班牙人、土 著美洲人以及非洲著美洲人以及非洲- -美洲人发生妊娠糖尿病的危险性大美洲人发生妊娠糖尿病的危险性大 大升高，因为这些种族人群更容易发生肥胖。大升高，因为这些种族人群更容易发生肥胖。 病因病因 激素：激素：孕妇会产生多种婴儿生长发育必需的激孕妇会产生多种婴儿生长发育必需的激 素，这些激素有可能影响母体对胰岛素的敏感性素，这些激素有可能影响母体对胰岛素的敏感性 ，而使母亲发生胰岛素抵抗。所有的怀孕妇女都，而使母亲发生胰岛素抵抗。所有的怀孕妇女都 会有不同程度的胰岛素抵抗，会有不同程度的胰岛素抵抗， 胰岛素抵抗导致妊胰岛素抵抗导致妊 娠糖尿病的发生通常将会是在妊娠的第娠糖尿病的发生通常将会是在妊娠的第2424周左右周左右 。故这个时期需要对妊娠妇女进行检查的原因。故这个时期需要对妊娠妇女进行检查的原因. . 遗传：遗传：因为妊娠糖尿病及因为妊娠糖尿病及型糖尿病均会发生型糖尿病均会发生 胰岛素抵抗，因此研究人员认为此两种疾病有相胰岛素抵抗，因此研究人员认为此两种疾病有相 同的遗传背景。同的遗传背景。 其他类型糖尿病其他类型糖尿病 虽然这些不同类型的糖尿病多多少少有虽然这些不同类型的糖尿病多多少少有 一些差别，但是它们有一个共同的特点，这一些差别，但是它们有一个共同的特点，这 就是人体利用葡萄糖的能力缺失或者下降，就是人体利用葡萄糖的能力缺失或者下降， 从而导致血糖的升高。长期的高血糖可以引从而导致血糖的升高。长期的高血糖可以引 起人体多种组织损伤，导致糖尿病并发症的起人体多种组织损伤，导致糖尿病并发症的 形成。这些糖尿病并发症有：形成。这些糖尿病并发症有： 心脏病、中风以及血管病变：这些统称为心血管病 变。据世界卫生组织统计，心血管病变是引 起人群死亡的首要原因。与非糖尿病人群相 比，糖尿病患者发生心血管病变的危险性显 著升高。 肾脏病变：糖尿病肾病是引起肾衰的最为重要的原 因。 眼病：在全世界范围内，于新发生的失明病历中， 糖尿病是主要的诱因。 神经系统病变：此病变将影响糖尿病患者感觉疼痛 的能力，并且可以导致足部及下肢的严重的 感染。 糖尿病引起的并发症是导致患者死亡的主要原因。 所 有的糖尿病并发症可以通过严格血糖控制，从最大程度上进 行预防。如果糖尿病患者能将自己的血糖水平控制在接近正 常的血糖范围内，则糖尿病并发症就不会出现，或者出现得 比较晚并且程度也较轻。严格血糖控制”并不是一件轻而易举 的事情，但是只要糖尿病患者能够充分了解疾病所带来的危 害，认真掌握“严格血糖控制”的要领，花费一些时间和精力 ，这一切都是可以做到的 。 目前还没有完全认识到糖尿病的病因，但遗传及环境因 素联合在一起有可能是引发糖尿病的原因，如病毒感染、不 良饮食习惯以及久坐的生活方式等。 二、糖尿病的药物治疗 糖尿病是慢性病，应采用综合治疗原则，饮食控 制、药物治疗和体育锻炼是治疗糖尿病的主要手段。 治疗的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近 正常范围，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高 生活质量。 I型糖尿病患者发病突然，年龄多在30岁以下， 常发生酮症，依赖胰岛素治疗； 型糖尿病患者发病缓慢，年龄多在30岁以上， 临床症状不明显，少见酮症发生，约有2030病 人需要胰岛素治疗，并同时控制饮食、体育锻炼和应 用口服降血糖药物。 、胰岛素 胰岛素(insulin)由细胞分泌 分子量 56000，酸性蛋白质 51个氨基酸，由A、B二条多肽组成，其间通过两 个二硫键以共价相联。 药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，1965年我国科学家 首先合成了结晶牛胰岛素，目前可通过重组DNA技术 利用大肠杆菌合成人的胰岛素。 药理作用 对代谢的影响 (1)糖代谢：降低血糖 促进葡萄糖对细胞膜的主动转运 加速葡萄糖的氧化和酵解 促进葡萄糖的利用 促进糖原合成 抑制糖原分解和异生 (2)脂肪代谢：抑制脂肪分解 增加脂肪酸转运 促进脂肪的合成并抑制其分解 减少游离脂肪酸和酮体的生成 (3)蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。 促细胞生长作用 与胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF) IGF-l受体结合 IGF-l和IGF-2，促细胞生长。 作用机理 胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已 知胰岛素受体为细胞表面的糖蛋白，是由2个亚 单位(125000)和2个亚单位(90000)所组成，当 胰岛素与其受体亚单位结合后，亚基自身磷酸 化，激活酪氨酸蛋白激酶(Tpk)，迅速引起胞内 其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化。从而启动了磷酸 化连锁反应。胰岛素受体激酶被激活后通过第二 信使如磷脂肌醇系统等产生细胞效应。 药动学 口服无效 被消化酶破坏 皮下注射，吸收快、代谢快，t1/2为9min， 但作用可以维持数小时。 肝和肾代谢，组织中的胰岛素经胰岛素酶和 谷胱甘肽胰岛素脱氨酶灭活。 临床应用 (1) 胰岛素依赖型糖尿病(型) (2) 非胰岛素依赖型(型)糖尿病 经饮食控制和久服口服降血糖药无效， 或各种急性或严重的并发症，如酮症酸中毒， 非酮性高血糖高渗性昏迷，严重的心、肝、肾 、脑及眼的并发症。 (3) 继发性糖尿病，如垂体性糖尿病 胰岛素的制剂很多，其溶解度主要取决 于它的物理状态，锌含量和缓冲液的性质，根 据其作用的时间分为短效、中效和长效类。 不良反应 1.低血糖反应 常见，为胰岛素过量所致 症状：饥饿感、头晕、出汗、心跳、烦躁、惊烦甚 至昏迷。 为了防止低血糖症的严重后果，应随时准备糖食， 严重者可静脉注射葡萄糖。 2过敏反应 发生率低，一般反应轻微而短暂。 荨麻疹，血管神经性水肿、紫癜，偶可引起休克， 使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法，严重反 应者应中断胰岛素治疗。 杂质所致，近几年来应用高纯度制剂或人用胰岛素 ，很少发生上述反应。 3胰岛素耐受性(insulin resistance) 糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后没有出现 明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受，通常患者每日 胰岛素用量超过200 IU的情况称为胰岛素耐受现象。 急性耐受性常因感染、创伤、手术或酮症酸中毒 等并发症而引起。 慢性耐受性与胰岛素抗体的产生有关，该抗体与 胰岛素结合形成复合物影响胰岛素的生物活性，减弱了 胰岛素的降血糖作用；生长激素、糖皮质激素、儿茶酚 胺和胰高血糖素分泌过多时，可引起组织对胰岛素反应 不敏感，也与慢性耐受性有关。 4. 其他 局部皮下脂肪萎缩：注射部位出现凹陷或硬结 ，这可能与胰岛素制剂中有杂质有关， 当停止该部位的注射后缓慢自然恢复。 处理措施包括勤更换注射部位，更换高 纯度胰岛素，也可以局部理疗。 浮肿：初用胰岛素者出现浮肿，这是由于水钠 潴留所致。轻症者在数日内可自行消退 ，浮肿较重者可用利尿药治疗。 药物剂量和用法 糖尿病患者表现的症状差异大，对胰岛素制剂的 反应亦有很大差异，因此，个体化用药是十分重要的 。胰岛素依赖型糖尿病患者， 在一般情况下，胰岛素的需要量为0.6-0.7u (kgd)。一般2-4g糖给与注射1 IU胰岛素，轻型病例， 每日给胰岛素20IU以下，重型病例40 IU以上,中型病例 ，在20 IU-40 IU之间，对糖尿病昏迷，可将100 IU胰 岛素与葡萄糖50-100g一同静脉注射。患者的胰岛素用 量受病情轻重，病人的运动量，饮食的热量和成分等 因素的影响，其剂量应按每日尿糖总量或血糖超过正 常标准的总量，来调整胰岛素的用量， 胰岛素给药方法的改进 1. 将胰岛素经鼻腔植入小片给药，缓慢释放胰岛素， 可维持几天或几周药效。 2. 关闭环系统(closed-loop systems) 小型胰岛素释放装置，可以根据体内血糖水平调 节给药的剂量和速度。 包括 葡萄糖传感器 微型计算机 泵 胰岛素贮存库， 优点 理想地完全摹拟人体内胰岛B细胞的工作程 序，迅速控制高血糖使之恢复到正常或接近正常，而且 稳定性较好，血糖很少波动，这是一般的皮下注射治疗 所不能实砚的。此外，使用这一装置还可迅速纠正血脂 代谢索乱，这也是一般皮下注射疗法所不能达到的。 3.开放环系统(open-loop systems) 此系统是根据血 糖的监测来调节传统剂量，采用皮下注射给药方法，能 很好地控制血糖水平。 4.口服胰岛素 传统方法又创伤、不能模仿生理性胰 岛素分泌。口服方便无痛苦。 问题：失活；吸收。 解决方法：保护层或保护性酶抑制剂；吸收促进 剂或粘膜表面活化剂 剂型：胶囊、胶丸、微囊。也又凝胶、片剂、乳 液等。 缺点：剂量、消化道粘膜的毒副作用。 3. 其他 Exubera，已完成III期临床试验。 对299例DM患者应用的结果显示，达到并超过了注 射胰岛素的最佳水平(血糖浓度与注射胰岛素组相比 ，平均下降了7)，目前正等待FDA审查通过。 口服胰岛素 胰岛素口服易被胃肠道酶破坏而失效 ，近年来美国研究人员对胰岛素结构作了修饰，使之 能抗降解破坏并能被肠道吸收进入血液，应用大剂量 时，可达到与注射胰岛素相当的降糖作用。 、口服降血糖药药 胰岛岛素是广泛用于治疗疗糖尿病的良药药， 但必须须注射给药给药 ，这对这对 于需要长长期用药药患 者来说说，非常不便，人工合成口服降血糖药药 口服有效，使用方便。 1. 磺酰脲类酰脲类 磺酰脲类药酰脲类药 物作用于胰岛岛细细胞膜上磺酰脲酰脲 受 体而促进进胰岛岛素释释放. 第一代 甲苯磺丁脲脲，氯氯磺丙脲脲 ，醋磺己脲脲， 妥拉磺酰脲酰脲 其作用弱，维维持时间时间 短。 第二代 格列本脲脲(优优降糖)，格列吡嗪嗪(美吡达 )，格列齐齐特(达美康.其作用较较第一代强，降糖作用 维维持时间时间 达24h。但这这种长时间长时间 的降糖作用极有可 能导导致低血糖。 第三代 格列美脲脲、格列喹酮喹酮 克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维维持时时 间较间较 第二代药药物短(810h)，导导致低血糖的可能性减小。 格列美脲脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯 磺丁脲脲强400倍，较较格列本脲脲强2倍，且无抗利尿作用，每日 服用1次即可控制24小时时血糖，与此同时时可降低空腹胰岛岛素 水平，且低血糖的发发生率很低。 格列美脲还脲还 有胰外作用，通过过脂肪和骨骼肌细细胞的葡 萄糖运载载体4的转转位作用，提高外周组织对组织对 胰岛轰岛轰 的敏感性 。 格列美脲脲的最大特点在于其特异性地作用于胰岛细岛细 胞K+ -ATP通道而几乎不与心血管系统统的K+-ATP通道作用。 药药理作用 降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖 胰腺至少保留30正常功能 严严重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿 病人，或胰岛岛素分泌能力严严重衰竭的糖尿病 人无效， 作用机制 直接刺激胰岛岛细细胞释释放胰岛岛素 机制：与胰岛岛细细胞膜上特异性受体结结合（ 140KD亚单位结构格列美脲与65KD亚单位结合）， 抑制ATP敏感的K+通道，开放电压电压 依赖赖性Ca2+通道， 胞内Ca2+浓浓度增加，胰岛岛素释释放。 长长期应应用 增加胰岛岛素受体的数量/受体的结结合力。从而增 加了周围组织对围组织对 胰岛岛素的敏感性和胰岛岛素的作用。 降低血清高血糖素的水平 药动药动 学 口服吸收快速、完全，生物利用度100 药药后约约l小时时起效，Tmax 23h 代谢谢 肝脏脏代谢谢 排泄 原型及代谢产谢产 物约约60经肾脏经肾脏 排泄， 40经经肝脏脏排泄，肾肾功能损损害时经时经 肝排泄增多 。 t1/2 单剂单剂 :5h左右，多剂剂量9h， 2436小时时在体内完全清除， 临临床应应用 非胰岛岛素依赖赖型糖尿病，单单用饮饮食控制 无效的轻轻、中度型病例，对对胰岛岛素耐受的病 例，可以和胰岛岛素合用，减少胰岛岛素的用量 ，一般应应在餐前0.5h服药药。 不宜用于I型糖尿病患者。 不良反应应 毒性较较低，较为较为 安全， 胃肠肠反应应：有胃肠肠不适、恶恶心、食欲不振，腹痛 和腹泻，大剂剂量应应用l2月内可出现现肝损损害 和胆汁郁积积性黄； 过过敏反应应：皮疹，药热药热 ，皮肤红红斑等； 低血糖反应应：常因药药物过过量所致，尤以氯氯磺丙脲脲 和格列本脲为脲为 多见见，老人和肝肾肾功能不良者 较较易发发生； 其他：中枢神经经系统统，如嗜睡、眩晕晕、共济济失调调 。 血液系统统，粒细细胞减少等。 药药物相互作用 磺酰脲类药酰脲类药 物有较较高的血浆浆蛋白结结 合率，因此与保泰松、水杨杨酸钠钠、吲哚吲哚 美辛、青霉素、双香豆素等会发发生血浆浆 蛋白竞竞争结结合，使游离药药物浓浓度上升而 引起低血糖反应应。此外，糖皮质质激素、 噻嗪类噻嗪类 利尿药药、口服避孕药药和氯氯丙嗪嗪可 降低磺酰脲类药酰脲类药 物的降血糖作用。 2. 双胍类类 甲福明(甲双胍)、苯乙双胍(苯乙福明)。 药药理作用及机制 对对糖尿病病人有降糖作用，正常人无降糖作用 。 机制：增加外周组织对组织对 葡萄糖的摄摄取 抑制肝糖原异生 抑制胃肠肠道吸收葡萄糖 增加胰岛岛素与受体的结结合能力 降低血浆浆高血糖素水平 临临床应应用 适用于肥胖和单单用饮饮食控制无效者，可以与胰 岛岛素合用，治疗疗I型糖尿病患者； 对对胰岛岛素耐受的病人，如不宜用磺酰脲类酰脲类 ，可 用双胍类类，也可和第二代磺酰脲类酰脲类 合用治疗对疗对 胰岛岛 素耐受的患者。 不良反应应及注意事项项 厌厌食、恶恶心、呕吐、腹痛和腹泻，金属味。 乳酸血症，苯乙双胍发发生率多。 严严重肝肾肾功能不全，严严重心脏脏血管疾病及重度 感染的病者，不宜用双胍类药类药 物。 、糖尿病的其他用药药 1.-葡萄糖苷酶抑制剂剂 阿卡波糖(拜糖平) 放线线菌培养液分离而得的复杂杂低聚糖。 药药理作用 降低空腹血糖和减轻轻尿糖 降低甘油三酯酯和减轻轻体重 使全天血糖平稳、缓慢的维持在一定水平 改善糖化血红蛋白浓度，使其不升高甚至降低 ， 减少低血糖反应的发生率 预防DM合并症的发生和发展 作用机制：可逆性地抑制小肠肠粘膜的-葡萄 糖苷酶活性，降低消化复杂杂多糖和蔗糖速度，延缓缓 葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高； 应应用 可单单用或与其他降血糖药药合用治疗疗糖尿病（ 型单单用无效） 尤适用于肥胖型糖尿病患者 尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇 不良反应应 体内几乎不吸收耐受性好、安全性高 胃肠胀肠胀 气，偶有腹痛、腹泻，低血糖发发生率低 。 2醛醛糖还还原酶抑制药药 托瑞司他(to1restate) 糖尿病发发病中，葡萄糖 经醛经醛 糖还还原酶催化转变为转变为 山梨醇过过程加速，使红细红细 胞、晶体、外周神经经和肾肾等组织组织 中山梨醇含量增加 ，是糖尿病并发发症发发病机制的主要环节环节 ，本药药主要 用于治疗疗糖尿病并发发的外周神经经性疾病、不良反应应 较轻较轻 ，常见见有头晕头晕 、关节节痛、腹痛、腹泻等，肝肾肾 功能不全、孕妇妇、授乳期妇妇女及休克者不用。 3胰岛岛素增敏剂剂： 噻唑烷噻唑烷 二酮酮(thiazalidinedione)类类：如曲格列酮酮(96年 FDA批准在美上市，2000年停止使用)，罗罗格列酮酮，比格列酮酮。 药药理作用 增加脂肪及肌肉组织对组织对 葡萄糖的摄摄取和氧化； 增加糖原和脂质质合成； 减少肝糖原输输出及糖原分解； 增强对对肝组织组织 、脂肪组织组织 和肌肉组织对组织对 胰岛岛素的敏感性 ； 保护护细细胞及改善胰岛岛素应应答的作用，改善胰岛素抵抗状 态； 纠纠正糖、脂代谢谢紊乱 降低糖化血红蛋白(HbAIc)水平 不刺激胰岛岛素分泌，但作用依赖赖于胰岛岛素，若胰 岛素严重缺乏则不能奏效。最突出的特点是能改善细 胞功能和胰岛素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。 可使餐后胰岛素、C肽和胰岛素原下降。 机制：直接与过氧化物酶增殖体受体 (peroxisome proliferator activated receptor- ,PPAR)结合并激活而产生作用。PPAR存在于肝 脏、脂肪组织和骨骼肌中，该药能增加末梢组织对糖 的摄取和处理作用，并抑制肝糖异生从而降低血糖。 。 应应用 主要应应用于对对胰岛岛素抵抗的型糖 尿病患者。可单单用或与胰岛岛素、双胍类类或 优优降糖协协同使用。单单用效果也很理想。 吡格列酮还可改善血脂代谢，使甘油 三酪(TG)明显降低和高密度脂蛋白(HDL) 明显升高，延缓DM合并症的进程。 4. 餐时时血糖调节剂调节剂 问题问题 ： 磺脲类脲类 无论论病人血糖浓浓度如何，持续续刺激细细 胞的作用，导导致低血糖，低血糖症是磺脲类脲类 降糖药药最 常见见的副作用。按时进时进 餐和加餐可以减少，但依从性 差。 二甲双胍 耐受性 胃肠肠道副作用，2030%， 肾损肾损 害病人禁用。 曲格列酮酮 需要适当的胰岛岛素水平作为药为药 物起效 的先决条件，除非通过补过补 充或同时时使用刺激胰岛岛素分 泌的药药物以获获得足够够的胰岛岛素，否则则曲格列酮酮可能 在2555%的病人中无效，曲格列酮还酮还 有肝损损害作用 ，因此在治疗疗前和治疗疗的头头六个月应该监测应该监测 血清肝 酶。 瑞格列奈（诺诺和龙龙）为为氨基甲酰酰甲基苯 甲酸衍生物，是一种全新的治疗疗型糖尿病 的餐时时血糖调节剂调节剂 ，起效快、作用时间时间 短， 限制餐后血糖升高，可以灵活、方便地餐时时 服用。 药药理作用 类类似磺酰脲类酰脲类 ，通过过关闭闭ATP-钾钾通道促进进胰 腺细细胞分泌内源性胰岛岛素。 与磺酰脲类酰脲类 的不同： 它在细细胞膜上两个受体结结合位点的亲亲和 力和磺酰脲酰脲 相比明显显不同。 不直接刺激细细胞的胰岛岛素胞吐作用。只在 310mmol/L的葡萄糖浓浓度时时才显显著增加胰岛岛素的 释释放。而磺脲类则脲类则 不同。 保护护小鼠胰岛岛素的生物合成 可以恢复DNP 造成的小鼠胰岛岛素释释放损伤损伤 。而磺脲类脲类 不同。 临临床应应用 适用于通过饮过饮 食、运动动及其它药药物控 制不佳的型糖尿病患者。尤其是肥胖、 老年人及肾肾功能不良者。 应应用原则则是“进进餐服用，不进进餐不服 药药” 纳纳格列奈作用快持续时间续时间 短。 不良反应应 耐受良好，少数有头头昏、头头痛，上感，乏力、 震颤颤。食欲增加等。 血脂代谢谢无不良影响。 低血糖：和磺脲类脲类 相比发发生低血糖的危险险性 减少超过过50%，尤其是当病人自由地采取灵活/正常 的饮饮食模式时时，这这个优势优势 更加突出。 为为了减少低血糖发发生的危险险性，服用磺脲类脲类 的病人必须须定时进时进 餐，并需在两餐之间间加餐，这这 样样做必然限制了病人的生活习惯习惯 和生活质质量的追 求，而且在限制热热量、要求病人减肥的同时时，又 劝劝其在餐间间加餐似乎也不合逻辑逻辑 。 4. 其他： . 胰岛岛素降解抑制剂剂：氯喹氯喹 、羟羟基氯喹氯喹 。 抑制胰岛岛素酶活性及抑制胰岛岛素细细胞外途径降解，改善胰 岛岛素抵抗，降低高血糖及高胰岛岛素血症。报报道15000U/d， 经氯喹经氯喹 治疗疗后降低为为700U/d。 . 钒钒：1985年发现发现 降糖作用。 主要有钒钒酸盐盐、钒钒氧化物及有机钒钒 体内、外有胰岛岛素样样作用 降血糖和血脂。 降血压压 口服硫酸氧钒钒50mg,bid,34w,可改善胰岛岛素耐药药性 对对、型糖尿病均适用。已经进经进 入期临临床。 （3）铬 人体必需的微量元素，三价铬对人体有益，六 价铬是有毒的。人体对无机铬的吸收利用率不到1 ，有机铬可达10一25。 铬对调节体内糖代谢、维持体内正常的葡萄糖 耐量起重要作用，通过以铬为主要成分的“葡萄糖耐 量因子(GTF)“改善外周组织对胰岛素的利用。补充 足够的铬可减缓糖尿病病程，有利于型糖尿病思者 的血糖控制。 铬每日推荐摄入量为50200微克， 铬还未正式作为降糖药物进入临床。 (5) 抗氧化剂 烟酞胺(NA)、N-乙酞-L-半胱氨酸(NAC)、维生 素C和维生素E。 氧自由基(FR)和一氧化氮(NO)通过干扰线粒体呼 吸链功能和损坏DNA而使胰岛细胞抗体出现在体循环 中，这些抗体可在明显的IDDM之前8年被控测到。 NA 降低FR和NO而干扰免疫介导的细胞损害 ； 增加细胞内NAD的储备 因此可增加细胞内的能量供应。动物实验和临床 证实，NA可预防和延迟糖尿病的发生。 NAC和维生素C、维生素E NAC能够保护高血糖激发的胰岛素分泌功能、 中度降低血糖水平。 维生素C和维生素E单独用时无此作用，与NAC 合用时有疗效。 组织学分析显示，抗氧化剂治疗组患者的胰腺 细胞体积明显大于未治疗组。 机制 抗氧化剂抑制了高血糖状态下由氧化物质 造成的细胞凋亡、而没有改变细胞的增殖。 因此认为抗氧化剂在IDDM的治疗中有重要作用 。 三、其他治疗疗措施 1. 药药物控制体重： 食欲抑制剂剂 可影响CA类类及5HT等递质递质 在下丘脑脑的合成、释释放和摄摄取， 抑制食欲，减少食物的摄摄人量，从而减轻轻体重。 影响中枢5HT类类的药药物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、 氟西汀等。 芬氟拉明 促进进5HT的释释放，并抑制其再摄摄取，通过过下丘 脑饱脑饱 食中枢的作用，使食欲减退；且能促进进肌肉等组织摄组织摄 取及 利用葡萄糖，增加外周组织对组织对 胰岛岛素的敏感性；还还能抑制肠肠道 内脂肪的吸收，并能降低血清中总总胆固醇及甘油三酯酯的含量， 影响脂质质代谢谢。 右芬氟拉明 是芬氟拉明的活性右旋体。作用比芬氟拉明更 强。该药该药 可改善患者的胰岛岛素敏感性及糖耐量异常，降低血脂 。 氟西汀 通过阻滞5HT的再摄取，提高5HT的功能，其 降低体重的程度与芬氟拉明相似。 影响中枢儿茶酚胺类类的药药物：通过过促进进中 枢去甲肾肾上腺素和多巴破的释释放，阻断NE的再 摄摄取，增加交感神经经的活性，产产生饱饱感，摄摄 食减少，降低体重。如苯丁胺、溴隐隐亭等。 苯丁胺 为为苯乙胺的衍生物，具有增加中 枢CA