高等药物化学软药设计.ppt

软药设计 SOFT DRUG DESIGN 概 述 评价一个药物的两个方面：药效，毒性 药效/毒性的关系 n治疗指数： nLD50：致死中量， ED50： LD50， ED50 nThe ED50 (Effective Dose 50) is the amount of material required to produce a specified effect in 50% of an animal population. n明确LD50， ED50数值大小与其特性之间 的关系 药物毒性的产生 药物毒性的产生 n药物的毒性（T ）应包括：药物本身的 固有毒性（ Ti）； n活性代谢物的毒性 n不同类型代谢物 n反应活性中间体 硬药 n不为酶所分解的药物 n硬药是指具有发挥药物作用所必需的结 构特征的化合物，该化合物在生物体内 不发生代谢或转化，可避免产生某些毒 性代谢产物。 软药的概念 n根据药物的代谢机理，想使设计的药物 在完成治疗作用后，可按照预先规定的 代谢途径和可以控制的代谢速率，只经 一步代谢就失去活性，断下的碎片无毒 或几乎没有毒性 软药，硬药，前药 n软药是代谢失活过程，前药是代谢活化 过程。 n硬药不能发生代谢失活，因此很难从生 物体内消除而产生不良反应，很少直接 应用，常将其进行化学改造而制成软药 后使用 软类似物的设计 n软类似物（SOFT ANALOG）是一类已知 活性的药物设计，或者是生物活性化合 物的结构类似物，但分子中有一个特别 易代谢的部分，一般以易于水解为好， 以便一步代谢失活。 软类似物的设计 软药设计的基本原则 n整个分子是先导物的生物电子等排体， 结构极相似 n易代谢的部分能被酶水解，但分子骨架 是稳定的 n易代谢部分的代谢是药物失活的主要或 唯一途径 软类似物的设计 n通过易代谢部分的代谢附近的立体和电 性因素，控制可预测的代谢速率 n代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物 活性 n代谢过程不产生高度反应活性的中间体 软类似物的设计 n 软类似物的设计从季胺盐型表面活性剂 开始的 n一些阳离子表面活性剂对微生物有效， 但毒性大 软类似物的设计 软类似物的设计 软类似物的设计 软类似物的设计 软类似物的设计 nLD50=4110mg/kg， （103mg/kg） 软季胺盐型抗胆碱能药物 软季胺盐型抗胆碱能药物 软季胺盐型抗胆碱能药物 软季胺盐型抗胆碱能药物 定量构效关系表明：软抗胆碱药物的活 性在结构上需要一个位阻大的酸部分 软季胺盐型抗胆碱能药物 软季胺盐型抗胆碱能药物 活化的软化合物的设计 n在设计时以已知的无毒无活性的化合物 为先导化合物， n在分子中引入一些必要的基团予以活化 n在其发挥药理作用的过程中，活性基团 离去，回复到无毒的化合物或进一步分 解成无毒产物。 活化的软化合物-N-氯胺抗微生 物药物 活化的软化合物-N-氯胺抗微生 物药物 n碳上无氢原子的酰胺或氨基酸的N-氯代化合 物具有较低的产氯势能, 较稳定 活化的软化合物-N-氯胺抗微生 物药物 n由无毒的氨基酸或氨基醇酯衍生物的软 氯胺化产物才有应用价值 活化的软化合物-软烷化剂 n烷化剂： 活化的软化合物-软烷化剂 n通常在脂肪酸或芳香酸的醇部分碳原子 上引入卤原子可得到软烷化剂 活化的软化合物-软烷化剂 活化的软化合物-软烷化剂 活性代谢物的设计 活性代谢物的设计 活性代谢物的设计 丁呋洛尔的代谢产物 R1R2 CH2CH3 H 丁呋洛尔 CH（OH）-CH3 H -COCH3 H CH2CH3 OH 无活性代谢物的设计 n以某药物的已知无活性的代谢物作为先 导物 n将这种代谢物进行修饰，获得有活性代 谢物的类似物 n经一步代谢生成无活性的代谢物 n对活化阶段的分子进行修饰，控制其转 运，代谢等 无活性代谢物的设计 无活性代谢物的设计 无活性代谢物的设计 n氢化可的松被分步氧化成酮醛，酮酸和