课件：血栓形成在急性冠脉综合征中的作用及治疗进展.ppt

ACS 抗栓治疗进展,中国医学科学院 心血管病研究所 中国协和医科大学 阜外心血管病医院 陈纪林 教授,2019,-,1,急性冠脉综合征（ACS)的分类,2019,-,2,急性冠脉综合征的发病机理,主流机制: 斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性) 次要机制: 斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛, 可与 血栓形成并存, 亦可单独存在 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大,2019,-,3,决定斑块破裂的因素,脂核的大小 斑块内炎症活化的程度 (巨噬C和T细胞的侵润) 斑块纤维帽的厚度 (纤维帽内胶原的数量) 肩部地区,周围动脉压 冠状动脉内的舒张压 心率,斑块本身的因素,斑块以外的因素,2019,-,4,mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Falk et al., Circulation 92 (1995),纤维帽 形成,巨嗜细胞 积聚,坏死核心 形成,血管壁,有脂核的冠状动脉斑块,动脉粥样硬化的病理 不稳定的有纤维帽的斑块,2019,-,5,决定血栓形成类型的影响因素,损伤程度:窄而短、宽而深(累及I、III型胶原) 脂质核心暴露于血循环 表面粗糙程度 斑块破裂前的局部狭窄程度 血栓形成和血栓溶解间的平衡,2019,-,6,Plaque rupture,Platelet adhesion,Platelet activation,Partially occlusive arterial thrombosis & unstable angina,Microembolization & non-ST elevation MI,Totally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MI,Pathogenesis of ACS,Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.,2019,-,7,Thrombosis: Platelets and the Coagulation System,X,Intrinsic System,Extrinsic System,Surface contact,Platelet membrane,XII,XIIa,XI,XIa,IX,IXa + VIII + Ca,Injury,Tissue Thromboplastin + VII,Xa + V + Ca,Prothrombinase complex,Platelet membrane,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Stabili- zation,XIIIa,Fibrin,1. Collagen,vWF,2. Thrombin,3. ADP-Serotonin 4. TxA2,Platelet,-chain,Fibronectin,vWF,-chain,Fibrinogen,IIIa,IIb,Ib,Ia,IIIa,IIb,IIIa,IIb,Ca+,Ca+,IIIa,IIb,Ca+,IIIa,IIb,Ca+,Stein et al. J Am Coll Cardiol. 1989;14:813-836.,2019,-,8,Sites of Anti-Thrombotic Drugs,Tissue factor,Plasma clotting cascade,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Fibrin,Thrombus,Platelet aggregation,Conformational activation of GPIIb/IIIa,Collagen,Thromboxane A2,ADP,AT,AT,Aspirin,Ticlopidine Clopidogrel,GPIIb/IIIa inhibitors,Bivalirudin Hirudin Argatroban,Factor Xa,LMWH Heparin,Thrombo- lytics,2019,-,9,STAMI 抗凝治疗的进展,2019,-,10,TNK & UFH in ASSENT-2 versus TNK+LMWH in ASSENT-3,2019,-,11,LMWH在AMI辅助抗凝中的应用的临床研究,AMI-SK, HART II, TETAMI, ACUTE II, ASSENT 3/3+, ASSENT-2 FRAMI, BIOMACS II , ESSENT PLUS TIMI 25（依诺肝素）,2019,-,12,STEMI 6 h 适合溶栓,医生选择溶栓剂 (TNK, tPA, rPA, SK),依诺肝素 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (住院期) 75 y: No bolus SC 0.75 mg / kg q 12 h (住院期8天) 肌酐清除率 30: 1.0 mg / kg q 24 h,双盲，双哑,ASA,30天主要疗效终点: 死亡或非致死性 MI 30天主要安全终点: TIMI 主要出血事件,UFH 60 U / kg bolus (4000 U) Inf 12 U / kg / h (1000 U / h) 用药时间: 至少 48 h 由医生决定是否延长,TIMI 25研究设计,ACC 2006。3,2019,-,13,Outcomes at 30 Days (ITT),RR P value,0.92 0.11,0.67 0.0001,0.74 0.0008,%,UFH,ENOX,ACC 2006。3,2019,-,14,Secondary End Point (%),Days,ENOX,UFH,11.7% (1199),14.5% (1479),5.3%,6.1%,RR 0.88 (0.79 to 0.98) P=0.02,48 h,UFH,ENOX,280 events,RRR=0.19 P0.0001,12% RRR,TIMI 25研究结果: 治疗时间与获益,死亡、非致死性MI、紧急血运重建联合终点,ACC 2006。3,2019,-,15,UFH,ENOX,% Events,主要出血 (致死性 + 非致死性),颅内出血,ARD 0.7% RR 1.53 P0.0001,ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14,非致死主要出血,ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014,ACC 2006。3,TIMI 25研究结果,TIMI主要出血 30 d,2019,-,16,STAMI抗血小板治疗进展,2019,-,17,TIMI 28 : ASA+Clopid vs. 单用ASA (2005 ACC),可使AMI患者1周内动脉闭塞、再发AMI和死亡危险性下降36%; 可使一个月内MACE（死亡、再发AMI、紧急血管重建）下降20% 目前推荐联用ASA+Clopid. 15-30天,2019,-,18,非ST段ACS抗栓治疗进展 抗血小板治疗规范化 (依据指南),2019,-,19,一、 稳定性CHD 稳定劳力型AP、无症状CHD,ASA: 75-150mg/d (IA) 50mg/d (75y) Clopid. 75mg/d (若不能耐受ASA或ASA过敏者),2019,-,20,二 、不稳定性CHD （ACS: STEAMI, UAP & NSTEAMI ）,2019,-,21,NSTEACS (UAP & NSTEAMI),ASA+Clopid. : 联用9-12月（IA, 75y）(CURE) GPb/a受体拮抗剂: 高危ACS急性期可联用（a）,2019,-,22,三、PCI术后,ASA + Clopid. (IA, CREDO) ASA 300mg/d 1月, 以后75-300 mg/d Clopid. 首剂 300-600mg, 以后75mg/d 9-12月,2019,-,23,DES亚组,单支 De Novo病变，使用Cypher. Stent: ASA+Clopid. 至少3月（IA, SIRIUS)； 单支 De Novo病变，使用TAXUS Stent: ASA+Clopid. 至少6月（IA, TAXUS).,2019,-,24,联合抗血小板治疗问题,阿司匹林+氯吡格雷（IA） 阿司匹林+西洛他唑 (可长期联用) 氯吡格雷+西洛他唑 (至少1月,长期无证据) GPb/a受体拮抗剂 (高危非ST段抬高ACS于PCI前后应用12-24h)（a）,2019,-,25,2006 ACC 相关亮点,CHARISMA Trial 入选具有高危血管事件的人群包括明确冠心病、脑血管病或周围动脉疾病的患者,2019,-,26,临床疗效终点事件,2019,-,27,安全终点事件,2019,-,28,结论：,Asp + Clop治疗的益处是仅对于ACS患者（CURE)，对于稳定性冠心病患者和脑血管及周围血管疾病患者并无益处，反而增加出血并发症,2019,-,29,抗凝治疗规范化,目前在非ST抬高ACS中可用LMWH替代UFH（ESSENCE TIMI11B FRAXI） 应用LMWH一定要注意按公斤体重计算,2019,-,30,Montalescot 最近报道,803例ACS给予依诺肝素1mg/kg/次，Q12h，93% 抗Xa活性0.5 IU/ml, 7%抗Xa活性0.5Iu/ml，30天的死亡率后者是前者的3倍,2019,-,31,不同临床应用：,Enoxaparine(依诺肝素) 1mg=100IU(抗Xa活性) 1mg/kg/次 Q12h Fragmin(达肝素钠) 0.2ml=5000IU 0.3ml=7500IU Fraxiparine(那屈肝素) 0.1ml=100IU(抗Xa活性) 0.1ml/kg/次 Q12h,2019,-,32,建 议,LMWH的应用剂量应统一到抗Xa活性方面即：100IU/kg/次 Q12h,2019,-,33,介入治疗中应用LMWH替代UFH,2006 ACC/AHA 网上指南 ACS患者入院后即给予依诺肝素皮下注射治疗2次以上者（1mg/kg ，Q 12 h），介入治疗时（在最后1次皮下注射的 8h 内）可不用给予UFH。（IIa， 证据水平B),2019,-,34,冠心病PCI应用依诺肝素替代UFH的随机对照研究,CMJ 2006: 119(5):355-359,2019,-,35,ACC 亮点 ACUITY Trial（中、高危非STACS患者）,2019,-,36,结 论,1. Bivalirudin + GPb/a抑制剂治疗NSTEACS不优于UFH/enox + GPb/a抑制剂的治疗疗效 2. 与传统UFH/enox + GPb/a抑制剂治疗相比较，单一Bivalirudin + 必要时给予GPb/a抑制剂治疗NSTEACS出血并发症明显减低，但临床疗效相似 因此，Bivalirudin可作为UFH的替代治疗（当UFH诱发血小板减少症时）。,2019,-,37,20,000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者 2/3：年龄大于60岁，ST ，心肌标志物阳性,磺达肝癸钠组 2.5 mg OD,米开朗基罗: OASIS-5,阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa,随机分组,依诺肝素组 1 mg/kg BID,主要终点: 疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血 安全性：严重出血 危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血 次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡） 预期：首先检验非劣效性，然后检验其优效性,结果,2019,-,38,研究治疗以及开放肝素治疗时间,*PCI的部分,2019,-,39,第30天时的疗效终点,P=0.022,P=0.077,0.8,1,1.2,P=0.031,2019,-,40,6个月时的疗效结果,0.8,1,1.2,P=0.055,P=0.036,P=0.037,P=0.33,P=0.029,P=0.005,2019,-,41,严重出血：6个月,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,风险比 0.72 95% CI 0.63-0.82 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,2019,-,42,OASIS-5 结 论,1. 与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2. 出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。 3. 在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低 4. 磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降,2019,-,43,2005年ESC专家共识,研究设计中依诺肝素/普通肝素组的抗凝治疗时间过长。 研究设计中凡是PCI术前使用依诺肝素超过6小时的患者都将给以UFH静脉冲击量,但在实际研究中,估计至少有2