3-肺癌的放射治疗.ppt

肺癌的放射治疗 西安交通大学医学院第一附属医院 肿瘤中心放疗专业,肺癌发病率 指支气管粘膜和肺泡原发 的 不包括转移癌及气管癌 每年新发103.7万例 死亡 92.1万例 超过乳腺、卵巢、大 肠癌总和 占癌症总发病率12.8% 癌症死亡率17.8% 首位 男:女2:1 发病率逐年上升 预测将为本世纪最常见病之一 在今后30年中成为我国居民的主要死因 非小细胞肺癌（NSCLC）75-80% 总5年存活率约13% 近20年疗效未明显改变,癌症发病率,癌症死亡率,女性癌症死亡率,1.2 浸润癌前病变 1.2.1 鳞状上皮不典型增生 /原位癌 1.3 恶性 1.3.1 鳞状细胞癌 30 % 1.3.2 小细胞癌 18.2 % 1.3.3 腺癌 30.7 % 1.3.4 大细胞癌 9.4 % 1.3.5 腺鳞癌 1.5 % 1.3.6 伴有多形性、肉瘤性或肉瘤样成分的癌 0.11 % 1.3.7 类癌 1.0 % 1.3.8 唾液腺型癌 0.09 % 1.3.9 不能分类的癌 9 %,WHO1999病理分型,在临床应用中常将肺癌分为两大类： 小细胞肺癌(SCLC)：小细胞未分化癌 非小细胞肺癌(NSCLC) ：鳞状细胞癌、腺癌 等,WHO1999病理分型,T: Tx 细胞学阳性,X线或支气管镜检未见病灶 Tis 原位癌 T1 肺内肿瘤3cm,为肺和脏层胸膜包绕，支气管镜检 查肿瘤近端未侵及叶支气管开口； T2 肿瘤直径与外侵具备下列任何特征： 最大径大于3cm； 肿瘤侵犯叶支气管或主支气管，距离隆突大于2cm； 侵犯脏层胸膜； 扩展到肺门区，伴有关的肺不张或阻塞性肺炎， 但未累及全肺,WHO1997年TNM分期,T3 肿瘤任何大小并直接侵犯了下列部位中的任何一个： 胸壁（肺上沟肿瘤）、膈肌、纵隔胸膜、壁层 心包； 主支气管肿瘤距离隆突不到2cm但未侵及隆突； 与癌肿有关的肺不张或阻塞性肺炎其范围达到全肺。 T4 任何大小的肿瘤侵犯下列器官中的任何一个： 纵隔、心脏、大血管、气管、食管等； 或伴癌性胸腔积液、心包积液； 原发癌肺叶内有卫星病灶。,WHO1997年TNM分期,N: N1 同侧支气管周围和/或同侧肺门淋巴结转移，包括 原发病灶的侵犯 N2 同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移 N3 对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌或锁 骨上淋巴结转移 M: M0 无远地转移 M1 远地转移,WHO1997年TNM分期,TNM 5年存活率(5319例 %) 期别 T N M 临床分期 病理分期 隐性癌 Tx N0 M0 0 期 Tis N0 M0 80-100 Ia 期 T1 N0 M0 61 67 b 期 T2 N0 M0 38 57 a 期 T1 N1 M0 34 55 b 期 T2 N1 M0 24 39 T3 N0 M0 22 38 a 期 T1-2 N2 M0 9 25 T3 N1-2 M0 9 23 b 期 T1-3 N3 M0 7 - T4 N0-3 M0 3 - 期 任何T 任何N M1 1 -, 影像学检查 X线检查 CT及MRI B型超声波检查 放射性核素检查（PET、ECT） 痰细胞学检查 纤维支气管镜检查（纤支镜检查） 经皮针吸活检 纵隔镜检查 肿瘤标记物检查,辅助检查, 0、期 只要无剖胸探查禁忌症，都建议病人接受手术治疗。 A 病灶有可能切除的，首选剖胸探查，力争做根治手 术。当彻底切除有困难时，尽可能地切除肿瘤，对 残余病灶术后再作放疗。 B 单纯放疗或联合化疗。 病人一般情况能耐受时，适当给予全身化疗或以减 轻症状为目的的姑息性放疗。,非小细胞肺癌的治疗原则,以联合化疗为首选，辅助手术或放疗。 局限期 先手术后化疗； 先化疗，若有残留再手术切除； 化疗和放疗同时进行； 化疗和放疗交替进行，保留手术作为处理放、化疗 后残留病灶的手段。 广泛期 以化疗为主，经化疗后疗效较佳者，可作局部残留肿 瘤补充放疗。,小细胞肺癌的治疗原则,放射治疗在肺癌治疗中的地位,应用循证医学评价,RT 在 SCLC治疗中的地位,53.6%3.3% SCLC 病例在其疾病的不同时期需要接受放射治疗 45.4%4.3% 为首程治疗 （in the initial treatment）. 8.2%1.5% 为复发和进展病例的治疗（later for recurrence or progression）,RT 在 NSCLC 治疗中的地位,64.3%4.7% of NSCLC cases require RT. 45.9%4.3% in their initial treatment. 18.3%1.8% later in the couse of the illness,Incidence of RT for NSCLC - Stage Dependent,Stage I: 41.0%5.5% Stage II: 54.5%6.5% Stage III: 83.5%10.6% Stage IV: 65.7%7.6%,放射治疗,33%能手术. 30-40%局部晚期.40-50%远地播散 并发症最少最有效的非外科治疗手段 姑息性放疗适于能够耐受的任何病人 需即刻放疗64%. 10个月内30%. 不需6% 80% 的病例需要行放疗或放疗/化疗综合治疗 早期癌放疗疗效与手术近似 III期需术后放疗， IV期可作为姑息治疗 姑息性放疗症状缓解率70-90%,放疗后无癌率,Bloedorn (1964) 术前50-60Gy 手术标本30-54%无癌 Risscnen（1968）60-70Gy 尸检鳞癌55%腺癌50%无癌 （1986） 95例尸检 无癌率 60GY 20/58 （33%） 50-59Gy 1/13 (7.7%) 44Gy 1/24 （4.2%）,根治性放射治疗, 肿瘤最大径小于3cm PTV100cc 能手术切除的病例 不能切除病例胸部照射区域100cm2 肿瘤局限于胸腔或锁骨上区 手术后局部复发 手术切缘阳性,姑息放疗症状缓解%率,症状 CR PR 合计 咯血 77 14 91 胸疼 46 39 85 气短 45 43 88 发热 63 18 81,症状 CR PR 合计 SVCS 50 42 92 骨M 56 42 98 脑M 65 25 90 声嘶 6 6 肺不张 23,早期NSCLC的放射治疗,严重的内科合并症 患者拒绝手术 标准治疗放射治疗,/期NSCLC根治性放疗的系统评估（Systematic review）结果 一个随机对照研究 26个非随机对照研究 包括放射治疗剂量40GY/20f或相等生物剂量的期NSCLC病例 From cochran library 2001,随机对照 2年OS 连续加速超分割 37 常规分割 24 非随机对照 2年OS 3372 5年OS 042 局部失败率 670 远地转移率 25 非肿瘤死亡 1143 肿瘤缓解率、生存率与肿瘤大小和照射剂量有关,照射技术,放射治疗计划系统设计照射野 放射源为钴60或高能X线 单纯外照射不主张加腔内照射 模拟机透视定位 T1-3N0M0靶区仅包入T病灶 T1-4N1-3M0患者照射野包TN病灶及受累脏器 上叶病灶外放1-1.5cm 下叶病灶外放1.5-2cm 纵隔野上缘胸腔入口 下界隆突下4-5cm,前后两野对穿照射DT40Gy20次4周改斜野避开脊髓或放疗计划系统设计多野照射 病灶与肺门或纵隔转移淋巴结距离较远分为两个区域照射 照射野面积应100cm2 保证脊髓受量不超过DT4500cGy25次5周 肺不张复张后即刻再次定位 锁骨上有淋巴结转移时行锁骨上区照射 上纵隔有转移淋巴结避免照射野在肿块上分野或脊髓上重叠,胸部和锁骨上区照射剂量,胸部 常规分割DT60-70Gy/30-35次6-7周 JASTRO(2000)建议T1-2 DT70-75Gy 超分割照射 DT120cGy/次 每日2次 间隔4-8小时 每周5天 总量DT60-79.2Gy 锁骨上区 DT60-70Gy25-35次5-7周,时间剂量分割,常规 1.8-2.0Gy/1f/d 5d/w30-35f 60-70Gy 加速 2Gy/1f/d 7d/w 25f 50Gy/3.5w 超分割 1.1Gy/2f/d 5d/w 60f 66Gy/6w 加速超分割1.2Gy/2f/d 5d/w 55f 66Gy/5.5w 大分割/分段 4Gy/1f/d 5d/w 5f 休2w 重复 1w 40Gy/4w 缩野加量 2Gy/1f/d 5d/w 25f 缩野2.5Gy/1f/d 5d/w 5f 62.5Gy/6w,早期NSCLC放射治疗的研究方向,应用3DCRT和立体定向放射治疗技术 精确定位、精确计划、精确治疗 高剂量照射 局部控制率、生存率、并发症,术前放射治疗,除肺尖癌外无适应症 能手术但外科医师认为切除有困难 照射技术 照射野包入病灶，同侧肺门和纵隔淋巴受累区，前后对穿，照射DT40Gy/20次/4周 肺尖癌照射DT30-50Gy/10-25次/2-5周 放疗后3-4周内手术,术前放疗随机研究结果,作者 治疗方式 例数 存活率 Warram 术前DT40Gy 290 5年14% (1975) 单纯手术 278 16% Shields 术前DT40-50Gy 166 4年 13% (1972) 单纯手术 165 21% Eichorn 术前DT55Gy 99 5年 28% (1975) 单纯手术 97 35%,术前放疗非随机研究结果,作者 例数 治疗方式 存活率 Perelman 254 术前DT20-45Gy 5年45% (1982) 单纯手术 35% Grigr 94 术前DT30-45Gy 5年 47% (1980) 单纯手术 34%,多因素分析结论,Houtte (2000) 9个术前随机研究资料 增加非致死性手术并发症 未减少局部复发和远地转移 放疗副反应降低了存活率 结论 术前放疗除增加并发症外不能提高存活率，不应常规行术前放疗,不能手术的病例术前放疗研究,Shields （2000） 425例放疗30-60Gy152例有手术指征 78例切除5年存活 8% 探查术 74例未切5年存活 6% 结论：术前放疗不能延长局部晚期者存活,A期手术 VS 同时放化疗,Taylor （2003） M.D.Anderson 52例24周期化疗后手术，3552术后放疗 52例3周期化疗同时放疗6069.6Gy/30-58f 存活率 5年 无癌 无转移 中位 局控率 化手术放 33 24 44 31月 58 化放同时 30 23 36 27月 61 . 术后放疗局控率33.8%81.5% p=0.007 存活相同 诱导化疗PR5年存活16% 50% P0.001,术中放疗,电子线 15-25Gy/1f 严重食管、脊髓副反应 不提高存活率 铱192 金198 碘125 插植 贴敷 提高局控率，不提高存活率,术后放射治疗,适应症 手术肿瘤有残存 单纯探查肿瘤未切除 手术医师不能肯定肿瘤是否切净 转移淋巴结较多，局部复发可能性大的病例 注意 T1-3 N0-1根治性切除术后不应该行预防性放疗,期（N2）病例 是术后辅助治疗术后放射 治疗或术后化疗/放疗 研究的主要领域,术后放疗的策略,1 病例选择：局部复发高危病例（N1和N2） 2 新的放疗技术：3维适形放射治疗 精确靶区确定，精确计划设计， 合理剂量分割，保护正常组织。,照射技术,同根治性放疗 手术残端一定要包入照射野内 保护好残存肺脏尽量减少照射体积 切缘不净的部位小野加量照射至DT70Gy以上 手术后3-4周内放疗,根治术后放疗随机研究结果,作者 Gy/W No. 淋巴结 存活差异 局部复发 Patterson 45/4 202 N 无 - Bangma 45/5 73 N 无 - Houtte 60/6 224 N0 无 13/8 Israel 45/4.5 392 N 无 20/12 LCSG 50/5 230 N+ 无 18/1 MRC 40/3 308 N+ 无 41/29 （N2） Debevec 30/2 74 N+ 无 16/28 Mei 60/6 166 N+ 无 29/13 Lafitte 45-60/4-6 163 N0 无 17/15 . 注：单纯手术/术后放疗局部复发,术后放疗加化疗随机研究结果,Dautzenberg（1995）267例（I-8 II-70 III-189） 放疗:60Gy vs 化疗:顺铂方案3周期 N0-1局控和远转率无差异5年存活率34 vs 17 Keller（2000ECOG3590）488例（II-III） N+或外侵+放疗61.2Gy外侵-放疗50.4Gy化疗顺铂方案34周期 治疗方式 疗中死亡 复发 中位复发 中位生存 术后放疗 2.4% 52.1% 30.4月 41.9月 放加化疗 2.2% 50.8% 32.2月 38.6月 注 ：统计学差异p=0.56,术后化疗随机研究,作者 病期 例数 治疗方式 5年 存活率 LCSG 136 CAP（4 c） 57% 133 不治疗 53 JCOG a 90 VP（3c） 35% 91 不治疗 41% WJSG - a 103 UFT（1年） 64 109 VP（3c）UFT（1年） 61 98 不治疗 49 ALPI - a 606 MVP（3c） 无差异 2002 603 不治疗,姑息手术后放疗,1年 3年 5年 No. % No. % No. % 单一手术 21/45 47 1/7 14 0 术后放疗 43/66 79 9/21 43 2/13 15 P值 0.05 0.05,术后辅助治疗的共识 2004年 中国抗癌协会肺癌专业委员会召开,共识一：对完全性切除术后的NSCLC，应给予含铂的两药方案术后辅助化疗 共识二：对I 期、支气管肺泡癌、全肺切除、PS2、有手术合并症致术后恢复慢和不适于使用铂类药物的患者不宜进行术后辅助化疗 共识三：建议辅助化疗不宜超过 4周期 共识四：建议完全切除术后的NSCLC不需常规术后辅助放疗 共识五：建议对纵隔淋巴结清扫不合标准, 淋巴结包膜外侵犯, 多站 N2转移或肿瘤距支气管切缘2cm的患者行术后放疗,姑息性放射治疗,不考虑远期效应 减轻近期症状 局部晚期肿瘤或远地转移灶己出现或极可能出现临床症状病例 广泛骨转移可行半身照射,骨转移放疗方式随机研究结果,作者 时间 例数 时间计量分割 差异 Bliter 1985 1016 15Gy/3-5f40.5Gy/15f 无 Price 1986 288 8Gy/1f30Gy/10f 无 Rasmusso 1995 217 15Gy/3f30Gy/10f 无 Gaze 1997 280 10Gy/1f22.5Gy/5f 无 Nielsen 1998 241 8Gy/1f24Gy/4f 无 Steenland 1999 1171 8Gy/1f24Gy/6f 无 BPTWP 1999 765 8Gy/1f20Gy/5f30Gy/10f 无 注：差异包括缓解率、消失率、缓解时间和存活期,单次照射组和低剂量组复发再治率显著增高,局部晚期NSCLC的化放综合治疗,放射治疗与化疗的综合治疗 是目前局部晚期NSCLC的治疗策略。 Level of Evidence:类证据 Grade of Recommendation: A级推荐,序贯化放疗随机对照研究（RCT） CALGB 8433 化疗+放疗 单纯放疗 中位生存期（月） 14 10 5年生存率 17% 7% 远地转移率 局部控制率没作用,序贯化放疗随机对照研究（RCT） 法国协作组353例随机研究 化疗+放疗 单纯放疗 2年生存率 21% 14% R+C: 生存率 远地转移率 局部控制率作用不明显。,序贯化放疗随机对照研究（RCT） RTOG 8808/ECOG 4588 常规放疗 化疗+常规放疗 超分割放疗 （60Gy/30f） (69.6Gy,1.2GY BID) 中位生存期（月） 11.4 13.6 12.3 2年生存率 20% 31% 24% 4年生存率 4% 11% 9% (log rank p=0.05) 远地转移率 35% 24% 37% （不包括脑） （p=0.045）,序贯化放疗随机对照研究（RCT） RTOG 8808/ECOG 4588 化疗组的生存率高于非化疗组( p=0.04) 局部控制率没有差别,同时化放疗 vs 序贯化放疗(1) 序贯化放疗 同时化放疗 5年生存率 8.9% 15.8% P=0.04。 中位生存期（月） 13.3 16.5 3y LRF Sur. 21.1% 33.9% 同时化放疗: 局控率 生存率 Furuse K, et al. J Clin. Oncol. 1999; 17:2692-2699,同时化放疗 vs 序贯化放疗(2) SEQ CON-QD CON-BID MST（月） 14.6 17 15.6 CON-QD vs SEQ p=0.038 同时化放疗是治疗NSCLC很有希望的方法 Curran W et al. Pro. Am Soc Clin Oncol. J. Clin. Oncol. 2000;19,-局部晚期NSCLC化放 综合治疗的现状,Survival Regimen Median 1yr 2yr Toxicity* RT alone 10 mo 40% 15% 10% Sequence CT then RT 14 mo 55% 30% 25% Concurrent CT and RT 17 mo 65% 35% 50% CT then CT/RT 15 mo 60% 40% 35% CT/RT then CT 20 mo 65% 45% 20% *Grade toxicity of chemoradiotherapy David R et al. Seminars in Oncology 28(3) s9, 26-32, 2001,2005年 3 月 ，中国抗癌协会肺癌专业委员会召开了“第二届中国肺癌高峰共识会， 讨论了局部晚期NSCLC联合化放疗的证据，结合中国的临床实际，最后形成了局部晚期NSCLC联合化放疗的共识： 共识一：诊断时病理已明确为多站 N2 的 A期或B期推荐化疗和放疗联合应用的治疗模式 共识二：仍然推荐序贯化放疗作为临床实践中局部晚期NSCLC的标准治疗方案 共识三：序贯化放疗的常规模式为3周期的含铂两药方案后常规分割照射原发灶和临床可见的肺门和纵隔淋巴结 （总量 6066Gy）,共识四：在有条件进行临床试验的医院，建议进行NSCLC同期化放疗的研究。如果采用同期化放疗，建议采用每周一次的含铂方案，总剂量在顺铂应大于150mg/m2,或卡铂应大于 700 mg/m2。放疗方式采用每天 一次的常规分割方案 共识五：应高度重视贫血和放射性食管炎的预防和治疗，联合化放疗的研究随访期应至少两年以上,肺癌的适形放射治疗,肿瘤(靶区) 周围正常组织 照射剂量 照射剂量 Therapeutic Ratio 治疗比,非小细胞肺癌的3DCRT,肺癌3D放射治疗的可行性 局 部 控 制 率 低 是治疗失败的主要原 因 照射剂 量 局 控 率 生 存 率 3DCRT 是 提高局部控制率的可行手段,肺癌3D-CRT 的可行性,常规放疗局部失败率高 -42% local failure with stage I, median dose 64Gy (Sibley 1998) - 51-53% local failure in RTOG 8808 - 15-17% negative bronchoscopy 提高剂量能够提高局部控制率 (prostate, head and neck),NSCLC 3DCRT研究结果,Survival for all 48 patients in LCCC 9603 who completed the protocol.,High-dose conformal radiotherapy for treatment of stage IIIA/IIIB non-small-cell lung cancer: a phase I/II trial University of North Carolina : Int J Radiat O B Phy V54:348-356 2002,Conclusion (citation from Dr. Laurie Gaspar),3-D conformal RT “standard” in definitive chemoradiotherapy IMRT not standard Dose intensification “make sense” but no evidence yet that higher dose 60 Gy improve survival,肺小细胞未分化癌综合治疗 发病率 占所有肺癌的20-25%, 是肺癌中恶性程度最高的一种, 早期易发生全身广泛转移，故被认为 是一种全身性疾病,小细胞肺癌的特点 发病年龄较非小细胞肺癌小，40岁左右为发病高峰年龄，最小年龄为16岁 具有神经内分泌的功能，神经内分泌细 胞（Kulchisky)位于支气管上皮表面基底部，其胞浆内含有神经内分泌颗粒，能合成和分泌多种激素、生物活性肽蛋白及酶类； 有特异的生物学行为，如恶性程度高、生长快、倍增时间短、分裂指数高、早期出现远处转移；,小细胞肺癌的特点 在胸片或CT片上常常以肺门、纵隔淋巴结转移为主要表现，原发灶可以较小甚至不易发现，而以转移灶首发，部分病人在治疗过程中治疗后才出现原发灶。 由于具有神经内分泌功能，临床上常伴有肺癌的肺外表现，如柯兴氏征、低钠血症等； 自然生存期短，单一治疗效果较差，临床上常采 用综合治疗的方法，化疗和放疗均较敏感，预后好于非小细胞肺癌。,影像学,病 理 癌细胞较小，呈圆形或卵圆形，类似淋巴细胞， 分裂像多见，人为地受挤压现象明显。 分三个亚型： 燕麦细胞型（淋巴细胞样）占15%，治疗较敏感； 中间细胞型（梭形细胞、多角形细胞）占70%； 混合细胞型 占15%。,转移途径 直接蔓延 10-15% 淋巴转移 85% 血行转移 75-80% 脑转移 50-80% 骨转移 40-50% 肾上腺转移占35-40%,临床分期 按1973年国际分期标准 局限期：肿瘤局限于一侧胸腔，同侧肺门、同侧纵隔及锁骨上有或无转移，合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉压迫征。 广泛期：凡是病变超出局限期者均列入广 泛期，同时有中、大量胸腔积液、中或重度上腔压迫征、膈肌麻痹、对侧纵隔、对侧锁骨上淋巴结转移。,1989年修改草案（分期） 对侧纵隔、对侧锁骨上淋巴结转移、上腔 静脉压迫征、膈肌麻痹和声带麻痹者列入 局限期。,1989年TNM分期草案 I-IIIA期为局限期 IIIB-IV期为广泛期,治疗方法：综合治疗 手术 + 化疗+ 放疗 手术+化疗 化疗+放疗,治疗原则,局限期 争取手术，术后辅助化疗和 放疗，或先化放疗，然后酌 情考虑能否手术 广泛期 以全身化疗为主，酌情姑息 放疗,局限期-手术-化疗-放疗 局限期-先化后放或化放化-化疗- 化疗-化疗 广泛期-化疗-酌情放疗-化疗 化疗方案：COME、COMC、 COMVP、CE-CAP,手术为主综合治疗的生存率 组别 1年 % 3年 % 5年 % R0 49/53 92.4 24/41 58.5 14/32 43.8 R1.2 7/11 63.6 1/6 16.7 0/6 0 总计 56/64 87.5 25/47 53.2 14/38 36.8,化+放与单化疗结果比较 疗 效 化+放组 单化组 2 年生存率 28-38% 14-24% 5年生存率 15-25% 6-10% 中位生存期 12-18月 10-12月 局部复发率 28-36% 64-82%,1992年两个Meta-分析 化放疗综合明显提高生存率。 Pignon报告 13个随机研究组2140例病人 3年生存率 化+放疗组 14.3% 单化疗组 8.9% P=0.001,放射治疗范围：存在争议，视具体 情况而定 原发灶、同侧肺门、双侧纵隔， 上叶病变或上纵隔淋巴结 转移时，应 做锁骨上预防照射， DT40GY/4周。,照射野的设计 大野照射-化疗前肿瘤体积 小野照射- 化疗后肿瘤体积 照射野大小与局部复发（PR和SD） 例数 局部复发 大野 93 32% 小野 98 28%,照射剂量 放疗剂量与局部复发 放疗剂量（GY） 局部复发率（%） 35 79-90 40 23-43 45 16-39 50 25-36 60 13-30,放疗总量与局部控制 Turrisi and Choi 总量（GY） 局部控制率% 40 0-31 40 55-77 45 58-75 60 53-96 Arriagada 45 58 50 75 60 62,放疗剂量与失败的关系 剂 量 局部复发 % 远处转移 % 局+远 % 原发灶50Gy 纵隔30Gy 15/96 15.6 57/96 59.4 14/96 14.5 原发灶60Gy 纵隔60Gy 10/90 11 64/90 71 5/90 5.6,放疗剂量与生存 剂 量 1年 % 2年 % 3年 % 中位生存期 原发灶50Gy 纵 隔30Gy 40.6 18.6 12.5 10月 原发灶60Gy 纵 隔 60Gy