（内科学专业论文）急性心肌梗死冠脉造影及介入中的缺血叠加效应.pdf

厂 目录 病例分析急性心肌梗死冠脉造影及介入中的缺血叠加效应 前言1刖吾? 1 临床资料：1 讨论3 参考文献5 综述冠心病中几种特殊临床现象发生机制的探讨 中文摘要7 英文摘要8 综述9 参考文献2 4 致谢31 个人简历：3 2 病例分析 急性心肌梗死冠脉造影及介入中的缺血叠加效应 上- j 一 刖声 急性心肌梗死是指在冠脉不稳定斑块病变的的基础上继发血栓形成 导致冠状动脉血管持续、完全阻塞，相应的心肌严重而持久的急性缺血所 致心肌缺血性坏死，发病数小时内进行紧急的直接p c i 或溶栓未达到再灌 注的补救性p c i 及支架术被公认为是目前最安全、有效地恢复心肌再灌注 的手段，使得梗死相关血管再通率高和残余狭窄小，降低近期死亡率，远 期心力衰竭的发生。但由于心肌梗死早期，急性缺血所致心肌缺血坏死， 细胞电活动不稳定，急诊p c i 对于心脏是一种较强的刺激，冠脉造影时导 管的插入、造影剂的推注都进一步加重心肌的缺血，而发生缺血的叠加， 缺血叠加有时可发生各种严重并发症。 临床资料 1 病史摘要 患者，女性，3 5 岁，因间断性后背部酸胀感7 天，加重2 小时于2 0 0 9 年9 月5 日入院。7 天前患者无明显诱因出现下颌部酸胀感并向左肩及后 背部放射，持续约1 0 分钟左右，休息后可自行缓解，未予特殊诊治。此 后上述症状间断出现，均无明显诱因，且伴胸闷、出汗及恶心，无呕吐， 每次持续1 0 一2 0 分钟，休息后可自行缓解；2 小时前患者无明显诱因再次 出现上述症状，且持续不能缓解，于我院门诊查心电图示：窦性心律，s t 玎册压低伴t 波倒置，s t 。嗡段抬高，为进一步诊治收入院。急查心电图： s t ，。m 析压低伴t 波倒置，s t ，。邯段抬高 0 i m v ，血凝及肝肾功能未见明显 异常。既往史：患者高血压病史1 0 余年，最高达1 7 0 l o o m m h g ，未规律 服药，血压控制欠佳；血脂异常病史3 年，未服用降脂药物，否认糖尿病 史。家族史：其祖父、祖母均患有冠心病、高血压病。个人史无异常。入 院查体：t ：3 5 7 ，r ：1 8 次分，p ：7 8 次分，b p ：1 2 6 8 5 m m h g ，双肺 病例分析 叩诊清音，两肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心前区无隆起，无舒张期 震颤，心界稍大，心音低钝，心率7 8 次分，节律规整，a 2 p 2 ，各瓣膜 听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。 2 诊断分析 病史特点：1 患者青年女性，病史7 天，以背部酸胀感为主要表现， 既往发作持续l o 分钟，休息后可自行缓解，此次为2 小时前，无明显诱 因再次出现上述症状，伴胸闷、胸痛、恶心、出汗，持续不能缓解；2 既往高血压、高脂血症病史，未规律服药控制；3 有高血压、冠心病家族 史；4 查体未见明显异常；5 急查心电图存在急性心肌梗死的动态演变。 3 初步诊断 依据症状及病史可诊断为1 冠状动脉粥样硬化性心脏病急性心肌 梗死k i l l i pi 级；2 高血压病2 级极高危。 4 诊疗经过 患者入院后立即嘱其绝对卧床，监测血压、心电、血氧饱和度，吸氧， 给与杜非合剂镇静止痛，依据病史特点诊断为急性心肌梗死，给于阿司匹 林3 0 0 m g 、氯吡格雷3 0 0 m g 嚼服，并给与硝酸甘油持续泵入，追问病史无 溶栓禁忌症，给于尿激酶溶栓治疗，监测心电图、心肌酶及血凝，2 小时 后患者症状缓解不明显，心电图s t 回落未达5 0 ，无再灌注心律失常， 考虑溶栓未通，向患者及家属交代病情后，给予患者行紧急p c i 治疗，造 影示：前降支近端1 0 0 闭塞，造影结束时患者突发室颤，电除颤后复苏， 于前降支病变处植入一枚支架，成功释放后，血流t i m l 0 级，无再流，给 予合贝爽冠脉内给药，血压由1 1 0 7 0 m m h g 降至8 0 5 0 m m h g ，心率由1 0 8 次分降至6 0 次分，恢复t i m ii i 级血流，打造影剂后，再次发生室颤， 给予电除颤并快速补液后，复苏成功，手术完成后，患者胸痛缓解，安返 病房。给予抗生素预防感染治疗，替罗飞斑维持泵入2 4 小时，给予低分 子肝素抗凝，继续口服双联抗血小板药物、调脂稳定斑块药物及扩冠、降 压、降低心肌耗氧等药物。复查尿常规、生化九项、肝肾功能均未见明显 异常，心电图s t 段逐渐回落，心肌酶及肌钙蛋白逐渐降至正常，查心脏 彩超：左室射血分数5 9 ，室壁运动轻异常。住院期间患者未在出现胸痛 等症状，出院后继续口服各种药物巩固治疗，至今无胸痛症状发作。 病例分析 讨论 依据患者典型症状及病史、心电图及实验室检查，诊断为急性心肌梗 死较明确，患者入院后给予溶栓后未通，紧急行补救p c i ，在介入过程中 发生2 次室颤。而发生室颤的原因是什么? 对于急性冠脉综合征心肌处于 缺血状态，随着这种状态持续时间的延长，顿抑心肌及冬眠心肌会进一步 损伤，使心脏不可逆的损伤程度加重，而及早建立再循环，无疑是保护可 逆心肌的最佳治疗方案，急诊p c i 作为目前早期复流的最有效方式已被公 认，但由于心肌梗死早期，急性缺血所致心肌缺血坏死，细胞电活动不稳 定，急诊p c i 对于心脏是一种较强的刺激，出现并发症相对较多，c a g 时可 发生各种心律失常，v f 为最严重的并发症之一，随着导管技术的改进及作 技术的提高，目前v f 的发生率已明显降低，国内报道其发生率为0 1 3 6 0 1 9 n 】。c a g 在术中v f 易发生于多支血管病变，易发生r c a 近端( 或开口部 位病变及左主干短的前降支及主干病变，导管插入冠状动脉开口或推入造 影剂时，会因机械性刺激或导管嵌顿加重心肌缺血，而诱发v f 。本例患者来 说，第一次发生室颤与造影导致刺激，造影剂推注相关，这种“刺激 的 实质，就是一种缺血的叠加效应。冠脉造影时，每次造影剂的冠脉内注射 均会引起一次短暂的心肌缺血，在一般情况下由于造影剂推注较少，心脏 对造影剂的排空能力较强，所以通常情况下造影剂不会引起严重的后果， 但急性心肌梗死的心肌处于一种严重的缺血状态，造影剂推注过多，过快 会导致整个心脏的缺血发生叠加从而引起不良后果，因此这种情况下，应 避免造影剂的推注过多、过快，并且适当增加造影剂的推注间歇。 1 9 7 9 年m a d i a s 根据1 例变异型心绞痛患者反复短暂的心肌缺血发作后 其t 波倒置逐渐加深的现象提出心肌缺血叠加效应可致心肌梗死的论点 乜3 。该论点被1 9 8 2 年g e f t 的动物实验所证实b 3 。心肌缺血叠加的3 种表现形 式：【4 3 ( 1 ) 先有劳力诱发的阈下心肌缺血后与冠状动脉供血减少所致的心 肌缺血相叠加，如餐后心绞痛。( 2 ) 先有冠状动脉供血减少所致的阈下心肌 缺血后与劳力诱发的缺血相叠加，如一些清晨轻度活动时好发，而下午同 等活动量不诱发的心绞痛；冷空气中行走或骑车时发生的心绞痛等。( 3 ) 劳力诱发阈下心肌缺血间的相互叠加，如餐后活动、排便和排便后活动等 因素诱发的心绞痛。心肌缺血叠加效应的提出对心肌缺血预适应现象产生 病例分析 很大冲击，从表面上看两者似乎是矛盾的，实际上有各自限定的条件，并 不矛盾。1 9 8 6 年m u r r y 发现并提出心肌缺血的预适应现象，是指在接受初 次缺血刺激后，心肌增强了对缺血损伤的耐受性，以至于明显延长了产生 不可逆心肌损伤的时间。后经多位学者通过各种动物模型反复证明。心肌 缺血的叠加效应常见较长时间的反复缺血刺激或已处于于缺血状况的心 肌再反复接受缺血刺激所产生的反应。心肌缺血的预适应现象晦1 是指在接 受初次缺血刺激后，心肌增强了对缺血损伤的耐受性，以至于明显延长了 产生不可逆心肌损伤的时间。i p c 的发生时有时间依赖性的，其发生规律： ( 1 ) 初次缺血刺激时间大都在2 5 1 0 分钟之间，低于2 分钟的缺血刺激不 足以产生缺血预适应的作用。( 2 ) 多次短暂的心肌缺血总时间超过数小时 预适应可丧失。( 3 ) 缺血预适应表现为早期保护( 快速项) 数分钟内出现， 持续2 3 h 和延迟保护( 2 4 h 后重现保护作用，持续7 2 h ) ，后者持续时间较快 速项长，但作用较弱。介于两者之间心肌处于不被保护状态。大量实验表 明心肌缺血的预适应能有效缩小心肌梗塞的范围，降低心肌梗塞后的心律 失常发生率，维持心肌梗塞后的左心功能，降低心肌梗塞后的病死率。并 非所有的缺血再灌注都能诱发而产生心肌保护作用。心肌缺血时间延长， 缺血程度加重，且反复多次出现，不易诱发i p c 或错过i p c 的保护期，更多 几率表现为心肌缺血的叠加效应。由于严重的冠状动脉阻塞性病变致其氧 的储备力显著降低，使心肌常易处在隐性缺血状况，在这种情况下多见缺 血叠加致心绞痛发作的现象。本例患者急性心肌梗死后，心肌处于缺血状 态，而冠脉造影时导管的插入、造影剂的推入都进一步加重心肌的缺血， 缺血叠加致使室颤的发生。 第二次室颤发生，在冠脉p c i 后无复流，推注合贝爽时速度稍快，导 致了低血压发生，血压由1 l o 7 0 m m h g 降至8 0 5 0 m m h g ，心率由1 0 8 次分降 至6 0 次分，这种情况下发生了第二次室颤。此次室颤发生的原因与无再 流及血压降低、心率降低导致冠脉灌注减少有关。无复流实质是一种心肌 微循环障碍心肌微循环灌注不足是一种缺血，推注合贝爽时心率、血压下 降会加重这种心肌缺血即缺血叠加效应。临床中将心外膜冠状动脉闭塞已 减轻或消除后，缺血组织微循环血流仍不能完全恢复正常的现象被描述为 无复流现象哺3 ( n o - r e f l o wp h e n o m e n o n ) ，是微血管再灌注损伤所导致的微 循环功能障碍的一种表现。无复流的发生率在选择性p c i 时为0 6 3 1 ， 4 病例分析 心肌梗死急诊p c i 时高达1 l 3 0 。不能实现心肌组织的有效再灌注，是影 响p c i 近期预后和远期心源性死亡及心脏事件的独立危险因素口1 ，其再梗 死、恶性心律失常和心力衰竭的发生率和病死率明显增加，严重影响a m i 患者的预后。 研究证实是多种因素共同作用，包括冠状动脉微血管内皮细胞肿胀、 白细胞阻塞及渗透、红细胞停滞、血管外心肌细胞水肿坏死、毛细血管和 内皮细胞完整性破坏及血小板激活、微栓塞等，导致微血管损伤和微循环 障碍，从而导致无复流的发生隋1 。m u k h e r j e e 等阳3 指出，p c i 操作实际上是医 源性的造成一次程度不等的急性冠状动脉综合征( a c s ) 。p c i 操作可诱发血 管痉挛，球囊或支架对血管壁的扩张牵扯，血管再通后灌注压的突然增加 以及球囊扩张对血流的阻断均可引起心交感神经反射，兴奋q 受体，导致 弥漫性冠状动脉系统收缩：另外p c i 操作、梗塞相关血管开通后血流的冲击， 导致血栓或脂质斑块的粉碎，形成血栓或胆固醇“雨”，随之流入相应区域 的远端微血管，斑块负荷过重或斑块不稳定，以及强烈的炎症反应状态等 都可导致微小的心肌坏死，发生无复流n 叫。而推注合贝爽速度过快，导致 血压心率下降进一步加重心肌缺血，而发生室颤。冠状动脉的严重狭窄或 闭塞是引起心肌缺血的主要原因，临床上以心绞痛和心肌梗死为主要表 现。目前，急性心肌梗死( a m i ) 主张积极再灌注治疗，包括溶栓和经皮冠状 动脉介入治疗( p c i ) ，可使梗死相关动脉( i r a ) 开通，使缺血心肌得到充分 再灌注。然而在介入术中各种因素( 包括栓塞、造影剂、支架、无复流、 夹层等) 都可加重心肌缺血，而缺血的叠加可引发严重后果。临床上心肌 缺血的叠加效应存在多种形式，包括a m i 、心绞痛三种形式、心衰，心律 失常室颤，心肌缺血加重，血流动力学恶化低血压低心率，造影剂后，t 波倒置明显加重等。可以说介入过程实质上就是缺血叠加的过程，只是在 一般情况下表现不明显，对于危重情况下缺血叠加效应表现非常明显。理 解介入中的缺血叠加效应对预测和防治严重介入并发症的发生有重要临 床意义。 参考文献 1段宝祥，陈绍良，黄进，等选择性冠状动脉造影术中心室颤动发生原 病例分析 因探讨中华心律失常学杂志，2 0 0 2 ，6 ( 1 ) ：4 1 2m a d i a sj e t h es y n d r o m eo fv a r i a n ta n g i n ac u l m i n a t i n gi na c u t em - y o c a r d i a li n f a r c t i o nc i r c u l a t i o n19 7 9 ，5 9 ：2 9 7 - 3 0 6 3g e f ti l ，f i s h b e i nm c , n i n o m i y ak ，e ta 1 i n t e r m i t t e n tb r i e fp e r i o d so f i s c h e m i ah a v eac u m u l a t i v ee f f e c ta n dm a yc a u s em y o c a r d i a ln e c r o s i s c i r c u l a t i o n19 8 2 ，6 6 ：115 0 115 3 4陈纪林，陈在嘉心肌缺血的预适应和心肌缺血的叠加效应中华心血 管病杂志，1 9 9 7 ，2 5 ( 1 ) ：7 0 7 1 5 m u r r yc e ，j e n n i n g sr b ，b e i m e rk a ，e ta 1 p r e c o n d i t i o n i n g w i t h i s c h e m i a ：ad e l a yo fl e t h a lc e l li n j u r yi ni s c h e m i cm y o c a r d i a l c i r c u l a t i o n ， 1 9 8 6 ，7 4 ：11 2 4 11 2 6 6胡波，来友庆，商德亚缺血再灌注后心肌微循环障碍研究心脏杂志， 2 0 0 5 1 7 ( 1 ) ：8 1 8 6 7m o i ls m ，s o n e t , o k um u r ai ( ，e t a 1 a n g i o g r a p h i c n or e f l o w p h e n o m e n o na s ap r e d i c t o ro fa d v e r s el o n gt e r mo u t c o m ei n p a t i e n t s t r e a t e dw i t hp e r c u t a n e o u st r a n s l u m i n a lc o r o n a r ya n g i o p l a s t yf o rf i r s t a c u t em y o c a r d i a li n f a r c t i o n ja mc o i lc a r d i o l ，2 0 0 0 ，3 6 ( 4 ) ：1 2 0 2 2 1 2 0 2 9 8杨跃进经皮冠状动脉介入治疗中无再流的诊断、治疗和预防 中华心血管病杂志，2 0 0 4 ，3 2 ( 7 ) ：6 6 2 6 6 4 9 m u k h e r j e ed ，o zm ，p r a g e rr ，e ta 1 e l e c t i v ec o r o n a r yr e v a sc u l a r i z a t i o n ， a n i a t r o g e n i cf o r mo fa c u t ec o r o n a r ys y n d r o m e ：h o w c a l lc l i n i c i a n sr e d u c e t h er i s k s ? a mh e a r tj ，2 0 0 4 ，1 4 8 ( 3 ) ：3 7 1 3 7 7 10 m o e n s a l ，c l a e y sm j ，t i mm e r m a n sj p ，e ta 1 m y o c a r d i a l i s c h e m i a r e p e r f u s i o ni n j u r y , ac l i n i c a lv i e wo nac o m pl e xp a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s i n tjc a r d i o l ，2 0 0 5 ，10 0 ( 2 ) ：1 7 9 19 0 6 综述 综述 冠心病中的几种特殊的临床现象发生机制的探讨 摘要 由于心肌发生缺血前的基础状态、冠脉病变的严重程度、缺血发作次 数及持续时间等的不同，心肌缺血时可诱发出以下几种特殊临床现象：心 肌缺血的叠加效应、预适应现象、w a r m - u p 现象、走过心绞痛等，尚未引 起广大临床工作者的足够重视，其机制尚存在较多争议，但随着日益完善 的研究进展，它们的真实面目会在不久的将来展现给大家。相互之间存在 着一定得相关性但又有着本质上的不同，但其对临床心肌缺血的危险分层 及预后有特殊的评价意义，临床工作者应进一步认识以运用于临床。 关键词：心肌缺血叠加效应预适应现象w a r m - u p 现象走过心绞痛 综述 m e c h a n i s m so fs e v e r a ls p e c i a lc l i n i cp h e n o m e n ai nc o r o n a r y - 1 1 i s e a s e a b s t r a c t d u et ot h ed i f f e r e n c eo fs i t u a t i o n ，t h ed e g r e eo fc o r o n a r yp a t h o l o g i c a l c h a n g e s ，t i m e sa n dd u r a t i o no ft h em y o c a r d i a li s c h e m i ab e f o r et h ei s c h e m i a h a p p e n s ，s e v e r a ls p e c i a lc l i n i cp h e n o m e n am a yo c c u r ，t h e ya r e a sf o l l o w s ： c u m u l a t i v e e f f e c t ，i s c h e m i cp r e c o n d i t i o n i n g ，w a r m u pp h e n o m e n o n ， w a l k - t h r o u g ha n g i n a m e c h a n i s m so f t h e s es p e c i a lp h e n o m e n ah a v en o tb e e n a l l r i g h tr e c o g n i z e db yt h ec l i n i c i a nh a v ea l la c t i v ec l i n i c a ls i g n i f i c a n c e t h e p o t e n t i a lm e c h a n i s mo ft h o s ep h e n o m e n ar e m a i n su n c l e a r , b u tm o r ea n dm o r e o fs t u d i e sa b r o a dt h o s ew i l lo p e no u tt h ei n t e n s i o n t h e r ea r es o m ed i v e r s i t i e s a n di n t e r o s c u l a t i o n a m o n g t h o s e p h e n o m e n at h a t c a nb ei n d u c e dv i a m u l t i t u d i n o u ss t u d i e s o u rc l i n i c a ls h o u l dg a i n e de l i c i t a t i o nf r o mi ta n dr e g a r d t h o s ep h e n o m e n a b yw h i c hw e c a ne x e r tt h e m k e y w o r d s ： m y o c a r d i a l i s c h e m i a ； c u m u l a t i v e e f f e c t ； i s c h e m i c p r e c o n d i t i o n i n g ；w a r m - u pp h e n o m e n o n ；w a l k t h r o u g ha n g i n a 8 综述 正文 一心肌缺血的叠加效应 1 概念的提出 心肌缺血的叠加效应1 9 7 9 年m a d i a s n l 根据1 0 例变异型心绞痛患者 反复短暂的心肌缺血发作后其t 波倒置逐渐加深的现象提出心肌缺血叠 加效应可致心肌梗死的论点。该论点被1 9 8 2 年g e f t 盟3 的动物实验所证实： 以每间隔1 5 分钟阻断前降支1 5 分钟、1 0 分钟和5 分钟将犬分为第1 、2 、3 组，总共重复以上缺血刺激1 8 次。以心肌酶c k 和病理检查为依据发现第1 组2 9 2 ( 7 2 4 ) 、第2 组2 3 8 ( 5 21 ) 和第3 组9 4 ( 3 3 2 ) 的犬发生心内 膜下心肌坏死，从而证实了m a d i a s 的论点。但从另一方面也可以看出即 便按第1 组的缺血刺激方法，最终也只有近1 3 的犬发生了心内膜下心 肌梗死。因此g e f t 在文章的最后也提出间断再灌注有助于延缓心肌梗死 的发生。现在看来这种间断再灌注对心肌的保护作用即是缺血预适应的作 用。陈纪林等船3 依据动态心电图监测发现缺血叠加致心绞痛发作的现象， 并提出心肌缺血叠加的3 种表现形式：( 1 ) 先有劳力诱发的阈下心肌缺血后 与冠状动脉供血减少所致的心肌缺血相叠加，如餐后心绞痛。( 2 ) 先有冠状 动脉供血减少所致的阈下心肌缺血后与劳力诱发的缺血相叠加，如一些清 晨轻度活动时好发，而下午同等活动量不诱发的心绞痛；冷空气中行走或 骑车时发生的心绞痛等。( 3 ) 劳力诱发阈下心肌缺血间的相互叠加，如餐后 活动、排便和排便后活动等因素诱发的心绞痛。 2 人群分布 m a d i a s n 3 观察到得1 0 侈l j 变异性心肌绞痛病人年龄都在2 8 5 4 岁之间， 平均4 1 岁，多数入院前并无典型的劳累后心绞痛病史，且运动平板试验阴 性，有静息心绞痛发作且发作间歇无任何症状，发作时血压及心率无明显 异常改变，这些不同于稳定型心绞痛及急性冠脉综合症，而通过药物诱发 冠脉痉挛可出现心绞痛症状；而其共同的特点是具有无规律的心绞痛发 作，多有早发的家族心肌梗塞病史( ( 4 0 岁) 及吸烟、饮酒史。国内一项 调查研究h 3 发现：青年人早发心肌梗死可能与促发因素聚集有关，多种促 发因素同时存在通过心肌缺血的叠加效应导致动脉粥样硬化( a s ) 患者和 非( a s ) 患者发生a m i 。统计资料显示：青年人多在过渡劳累、大量吸烟、 综述 合并感染、过量饮酒或情绪激动后骤发a m i 。而陈纪林3 等提出心肌缺血 的叠加致心绞痛则多见于较长时间的反复缺血刺激或已处于缺血状态的 心肌再反复接受缺血刺激时所作出的反应。一般来说，冠状动脉病变越严 重，越易出现缺血叠加的效应，例如恶化劳力型心绞痛患者常表现为短时 间内活动耐量呈进行性降低，除机械性阻塞加重因素外，缺血叠加是加重 心肌缺血并形成缺血的恶性循环的重要因素。此外，一些重症劳力型心绞 痛如卧位型心绞痛和餐后心绞痛患者，由于极为严重的冠状动脉阻塞性病 变致其氧的储备力显著降低，使心肌常易处在阈下缺血状况，故多见缺血 叠加致心绞痛发作的现象。 3 病变特点 有人指出：【4 3 青年组发生a m i 的病人中有一部分冠脉造影结果显示正 常或仅为轻度病变，这提示冠脉急性事件的发生并不取决冠脉狭窄的程 度，多种诱发因素引起冠脉痉挛从而使机体处于心肌缺血状态，而心肌缺 血叠加可导致心肌梗死。而对变异性心绞痛反复发作致心肌梗死病人心肌 酶监测结果显示：一次的心绞痛发作不会引起心肌酶升高，而反复发作直 至发生心肌梗死的激酶会迅速的升高，且随心绞痛发作时间延长而成倍增 加。g e f t 位3 的模拟实验在监测狗的心肌酶变化时却发现发生梗死的狗心肌 酶仅在发生心肌梗死瞬间轻度升高且短时间即恢复到正常范围，这表明不 是所有的急性心肌坏死都能引起心肌酶学的变化，间断缺血后再灌注常常 导致心肌细胞可逆性损伤只有少数细胞坏死，可逆性损伤的心肌细胞不释 放心肌酶，少数的心肌细胞损伤检测到心肌酶轻度升高甚至检测不到。 4 发作机理 m a d i a s 【1 3 观察到得1 0 例变异性心肌绞痛病人有自性心绞痛发作，发 作特点不同于稳定性心绞痛及急性冠脉综合症，表明反复发作引起的心肌 梗死是急性区域内的血流减少而非心肌耗氧或能量增加，主要为特定区域 灌注不足，冠脉痉挛可能起着主。血管痉挛引起血小板聚集，短时间反复 血管痉挛引起心肌缺血重合，或是心肌缺血与血管痉挛的重合，造成连续 局部缺血存在至心肌细胞的坏死。统计资料h 3 显示：青年人多在过渡劳累、 大量吸烟、合并感染、过量饮酒或情绪激动后骤发a m i ，过渡劳累或强体 力活动常使机体需氧增加处于亚缺血状态，大量吸烟可以明显增加血管痉 挛的危险；劳累、吸烟、酗酒等不良生活方式和行为习惯激发交感神经兴 综述 奋，损伤血管内皮，同时降低机体防御能力，易感染，感染导致机体代谢 性耗氧增加；过量饮酒常致机体有效循环血容量相对不足，这些因素都可 以使心肌缺血，通过心肌缺血的叠加效应使冠脉发生持久强烈的痉挛，同 时这些因素使血液一过性高凝，在冠脉痉挛的基础上形成血栓。对于已有 斑块形成者则诱发斑块破裂，形成血栓，闭塞血管。试验心1 证明一般情况 阻断狗的冠脉至少2 0 - 3 0 分钟才会引起心肌的坏死，而阻断1 5 分钟不会 引起心肌细胞的坏死，但a t p 的代谢会紊乱持续7 2 小时，糖原损耗和细 胞质液化需要3 天才能恢复，心脏收缩功能异常持续7 天，舒张功能异常 持续1 0 天。反复多次间断阻断1 5 分、1 0 分、5 分均导致狗的心肌细胞损 伤叠加致心肌梗死发生，但奇怪的是有一些个体在心电监测上反应s t 仅 轻度压低，而未出现心肌梗死，这表明出现心肌梗死不仅与心肌缺血的严 重性相关，还可能与其他因素相关，比如心肌代谢等。 5 与预适应现象的关联 心肌缺血叠加效应论点的提出对心肌缺血预适应现象产生很大冲击， 从表面上看两者似乎是矛盾的，实际上有各自限定的条件，并不矛盾。心 肌缺血的叠加效应常见较长时间的反复缺血刺激或已处于于缺血状况的 心肌再反复接受缺血刺激所产生的反应。心肌缺血的预适应现象喵1 是指在 接受初次缺血刺激后，心肌增强了对缺血损伤的耐受性，以至于明显延长 了产生不可逆心肌损伤的时间。i p c 的发生时有时间依赖性的，并非所有 的缺血再灌注都能诱发而产生心肌保护作用。心肌缺血时间延长，缺血程 度加重，且反复多次出现，不易诱发i p c 或错过i p c 的保护期，更多几率 表现为心肌缺血的叠加效应。欧阳秀革等哺3 对1 8 7 例急性a m i 患者进行回 顾性分析，目的在于探讨a m i 前心绞痛持续时间的长短对a m i 的影响。根 据梗死前4 8h 内有无典型心绞痛发作及每次疼痛发作持续时间长短分三 组：i 组：梗死前4 8 h 内有心绞痛发作且每次发作 1 5m i n ，5 3 例，年龄( 6 3 2 3 7 0 2 ) 岁，前壁3 0 例，下壁2 3 例；i 组：梗死前4 8h 内无心绞痛发生，8 4 例，年龄( 6 3 1 5 6 5 3 ) 岁， 前壁5 7 例，下壁2 7 例。记录：( 1 ) 全部病例均在入院即刻、1 4 、1 8 、2 4 、 4 8h 测定c k 值并记录其峰值水平。( 2 ) 心源性休克指动脉收缩压低于1 0 7 k p a ，每小时尿量少于3 0m 1 ，出现外周循环衰竭与血管阻力增高的表现， 综述 伴有神志异常。( 3 ) 恶性室性心律失常指心电图或2 4h 动态心电图证实室 颤、室速和l o w n 分级i 级以上者；( 4 ) 心功能衰竭指k i l l p 分级i i 级以上 者；( 5 ) 入院后1 5 - - - ，2 0 d 行心脏超声测定l v e f 。( 6 ) 早期病死率指入院4 周内病死率测定。统计学处理差异显著。结论：梗死前心绞痛对心肌具有 缺血预适应保护作用，但是不是所有的梗死前心绞痛对梗死心肌都具有缺 血适应的保护作用，缺血发作持续时间的长短对于最终能否产生预适应保 护现象尤为重要，只有梗死前有短时间( 1 5m i n ) 的缺血刺激对梗死心肌 具有缺血预适应的保护作用。是否存在缺血叠加效应，有待于进一步临床 观察。 陈纪林等1 认为冠状动脉病变越严重，由于严重的冠状动脉阻塞性变 致其氧的储备力显著降低，使心肌常易处在隐性缺血状况，故多见缺血 叠加致心绞痛发作的现象。而稳定劳力型心绞痛轻型，即i 、i i 级劳力型 心绞痛患者常可见缺血预适应现象。 但刘黎明等日1 对心肌梗死前存在心绞痛的a mi 患者9 9 例，根据其心 绞痛特点进行分组，统计分析其对心肌梗死预后的影响，梗死前心绞痛对 a m i 影响。 根据a m i 发生前心绞痛的特点 3 - 一4 将患者分为两组：i 组( 最有可 能发生缺血预适应的患者) ：为劳累性心绞痛稳定1 个月以上的患者，即i i i 级劳累性心绞痛。i i 组( 最有可能发生缺血叠加效应的患者) ，为渐进性 心绞痛患者，包括劳累恶化型心绞痛，发生于第i 个月内的餐后心绞痛， 自发性心绞痛，卧位性心绞痛。为进一步分析，将i i 组分为i ia 组，包括恶 化型心绞痛，餐后心绞痛，自发性心绞痛；i ib 组为卧位性心绞痛。全部患 者入院后治疗情况相同。i 组梗死面积较大，严重心律失常发生率较高， i i 组年龄较大。最终泵衰竭及病死率两组间无差异。但休克发生率及病死 率i ib 组高于i ia 组。 此种现象说明，最应该出现缺血预适应的患者并未见到预适应心肌应 有的保护作用。相反，却发现i i 组的卧位性心绞痛患者发生a m i 后预后最 差，显示梗死前心绞痛的缺血叠加效应对a m i 的预后影响表现较充分。这 一现象进一步说明，不可对所有的梗死前心绞痛一概认为具有缺血预适应 效应。不同类型的梗死前心绞痛患者发生a m i 后的临床过程是不同的，其 预后决不仅仅取决于梗死前是否发生过心绞痛，确切地说应该取决于在疼 综述 痛发生后是否存在再灌注。 近年来一些学者报道：初次心肌梗死后有不同程度心绞痛反复发作者 心肌再梗死率及死亡率均高于心梗后无心绞痛症状者。 其可能的原因为冠状动脉粥样硬化严重狭窄，初级梗死后侧支循环代偿功 能减退，在劳累、情绪激动等诱因作用下，存活心肌缺血进行性加重，产生 缺血叠加效应，导致心肌坏死。 6 临床意义 心肌缺血预适应及心肌缺血的叠加效应的发现有重要的临床意义， 可以设想在冠状动脉旁路移植手术或心脏移植手术前采用低氧灌注或药 物诱发的方法使心肌产生缺血预适应作用，则有助于减少术中的心肌损 伤和加快术后的心肌功能的恢复。但应注意区分缺血预适应与叠加效应的 不同诱发人群。无论心肌梗死前心肌缺血对心肌所带来的为预适应或叠加 效应，梗死前有反复心绞痛发作的患者，梗死相关血管的远端常有侧支血 管形成，对缩小梗死面积有非常重要的作用，由于侧支血流对心肌的保护 作用是永久性的，其重要性也大于缺血预适应对心肌的保护作用。a m i 后 的梗死面积大小主要取决于阻塞血管能否早期再通，如果早期再通不发生， 梗死面积不会因缺血预适应的作用而减少。若发生血管早期再通，其再通 时间需发生在阻塞后的2 3 小时内，这时梗死面积的缩小部分得益于缺 血预适应的作用。而a m i 发生后6 小时内使阻塞血管再通仍可明显缩小梗 死面积，因此梗死后血管再通是至关重要的，其对心肌的保护作用远远大 于心肌缺血的预适应作用。 总而言之不可对所有的梗死前心绞痛一概认为具有缺血预适应效应。 不同类型的梗死前心绞痛患者发生a m i 后的临床过程是不同的，其预后决 不仅仅取决于梗死前是否发生过心绞痛，确切地说应该取决于在疼痛发生 后是否存在再灌注。因此，梗死前心绞痛对a m i 的影响确需进一步研究， 而积极治疗梗死前心绞痛，使患者尽快恢复再灌注，才能减少a m i 的发生， 从而真正改善此类患者的预后。 二心肌缺血的预适应现象 1 概念的提出 1 9 8 6 年m u r r y h 3 发现并命名的一种心肌保护现象，即心肌经历一次或 多次短暂的心肌缺血后，随后发生的长时间的缺血有较好的耐受力，其机 综述 制可能与减轻组织损伤、减慢a t p 消耗速度、减少再灌注心律失常的发生 有关。后经多位学者通过各种动物模型及人体模型反复证明。总结其发生 规律：( 1 ) 初次缺血刺激时间大都在2 5 i 0 分钟之间，低于2 分钟的缺血 刺激不足以产生缺血预适应的作用。( 2 ) 多次短暂的心肌缺血总时间超过 数小时预适应可丧失。( 3 ) 缺血预适应表现为早期保护( 快速项) 数分钟 内出现，持续2 - 3 h 和延迟保护( 2 4 h 后重现保护作用，持续7 2 h ) ，后者持续时 间较快速项长，但作用较弱。介于两者之间心肌处于不被保护状态。 2 早期相预适应机制 早期相的缺血预适应信号转到通道主要为( 1 内源性保护物质并发现 腺苷，缓激肽，去甲腺上腺素，一氧化氮( n o ) ，阿片肽，等作为触发因子通 过与相应的g 蛋白偶联受体相结合进一步激活p k c ，后者转移至线粒体膜导 致l ( a 仰开放而发挥预适应保护作用。 2 1 早期相触发机制 2 1 1 腺苷：可由血管内皮合成，在组织短暂缺血期间，大量释放至血 管和组织间隙，起诱导作用，腺苷由a 1 型和a 3 型参与心肌缺血预适应 k i t a k a z e 等随3 在狗i p 模型中测定5 2 核苷酸酶含量明显高于对照组，由此 推测i p 的保护作用是由腺苷参与的。车玉英等阳3 在兔的i p 模型中采用直接 测定腺苷的方法，动态观察i p , g , 肌局部和血液中腺苷含量的变化及在缺血 前后给予腺苷对心肌梗塞面积的影响，结果发现缺血预处理组缺血区心肌 腺苷含量升高的同时，心肌梗塞面积明显缩小，从而为i p 腺苷学说提供了 直接的证据。 2 1 2 缓激肽：缺血时间较短或仅给与单次缺血刺激，缓激肽是必须 得预适应触发因子，但给与较长时间缺血刺激时腺苷则发生主要作用，所 以在缺血预适应中腺苷与缓激肽二者协同发挥作用。血管紧张素转换酶抑 制剂( a c e i ) 可以促进体内缓激肽的累积。n 们而b k 的这种延迟性保护作用可 能是a c e i , 6 , 肌保护作用的途径之一。 2 1 3n o ：n o 由一氧化氮合酶( n o s ) 催化合成，其分为内皮型( e n o s ) 、 神经型( n n o s ) 、诱导型( i n o s ) 。研究发现预缺血缺氧的早期e n o s 活性 增高，导致内源性n o 升高，内源性n o 可能短暂缺血后，i n o s 激活生成n o ，n o 可能是通过c g m p 信号通路触发i p c 的e p 相n 。但在d p 相主要是i n o s 的高表 达，缺血再灌注产生的活性氧成分( r o s ) 成氧化亚硝酸盐，然后经一系列变 综述 化最后引起i n o s 基因转录，导致第二天i n o s 活性增强，对第二天的缺血事 件起保护作用n 纠。因此，n o 既是初发性缺血再灌注时的触发因子，又是迟 发性预适应的中介物质。 2 1 4 阿片受体：现多数研究证实，心肌上存在k 受体，6 受体，而无 u 受体，且主要以6 受体。阿片受体通过与g 蛋白偶联，继而发生连续的级 联反应实现的n 3 1 。s h i n m u r a 等n 钔6 受体发挥的延迟性心脏保护作用是通 过c o x - 2 介导的，l o c h n e r 等n 朝通过实验表明，6 受体的激活能够上调n o s 表达，促进n o 的释放，从而对心肌起到保护作用。f r y e r 等n 6 3 发现，t k 抑制剂 g e n i s t e i n 能阻断6 受体激动剂t 肿6 7 的心脏保护作用，提示t k 也是介导 阿片受体心脏保护作用的重要信号分子。 2 1 5 自主神经与缺血预适应：m i u r a 等n 刀在犬缺血预适应模型中发 现短暂缺血不能引起心肌组织间隙n e 释放增加，而腺苷产生增加又可作为 突触前抑制剂阻止n e 的释放，而否认n e 释放是预适应的触 发因素。还有报道i p c 能抑铝i j n e 的释放n 羽。实验证明持续缺血使大量n e 释 放到心肌组织间隙，这些n e 不是由胞外分泌产生的，而是分布在心肌组织 中的交感神经末梢受损引起的；mi p c 也能影响迷走神经活动，表现为短暂 缺血使a c h 释放增加，但再次短暂缺血并不使a c h 的释放迸一步增加，最1 a c h 的增加没有累积效应n 引。 b a n e r j e e 等乜们认为去甲肾上腺素通过q1 肾上腺能受体，阻止细胞 内离子分布异常( 减少缺血复流时细胞内n a + 和c a 2 + 堆积，阻止k + 和m 9 2 + 丢失) ，发挥内源性保护作用。乙酰胆碱则通过m 2 受体发挥作用。而血管 紧张素i i 则通过m 2 受体发挥作用。 2 2 早期相中介物质 触发因子首先与相应的g 蛋白偶联受体结合，激活细胞膜上的p l c 和 p l d ，水解磷脂酰肌醇二磷酸并释放i p 3 和d a g 。升高的c a 2 + 和d a g 随后促进 下游的p k c 磷酸化。活化后的p k c6 自细胞浆转移至线粒体膜上，开放k a t p ， 最终引起早期预适应。p k c 作为一种细胞内调控的重要因子，控制着细胞 内多种活动，包括能量代谢途径，分泌功能和增值等。p k c 亦可作为其下 游的p t k 的诱导因子直接发挥作用或继续激活下游的m a p k ，通过一系列的 级联反应实现心肌内源性保护作用。由于p k c 是细胞内普遍存在的信息传 导物质，因此有学者假设p k c 激活是i p 的共同通路。心肌细胞内存在两种 综述 不同的k a t p 通道，分别位于心肌膜和线粒体内膜上，目前多数研究证明主 要是线粒体膜上的k a t p 介导预适应保护作用。 2 3 早期相的效应物质 2 3 1 三磷腺苷( a t p ) 敏感的钾通道：k a t p 通道开放后，通过以下机 制对心肌产生保护作用：( 1 ) 减轻了细胞内钙超载。m i t o k a t p 通道的开放促 使更多的k + 从细胞内流入线粒体，使线粒体膜去极化，从减少了缺血c a 2 + 向线粒体内流，减轻了线粒体钙超载。同s a r c k a t p 通道开放，使k + 外流，心 肌细胞膜超极化，电压依赖性慢c a 2 + 通道关闭，c a 2 + 内流减少，从而减轻了 细胞内的钙超载。( 2 ) 减少了能量消耗和增加了能量来源。心肌细胞内c a 2 + 减少，使缺血心肌活动受到抑制，心肌收缩力减弱，减少了a t p 的消耗同时， m i t o k a t p 通道的开放减轻了心肌细胞线粒体的钙超载，保护了线粒体的功 能，k + 的内流使线粒体产生轻微肿胀，线粒体对体积变化极为敏感，轻微肿 胀可刺激线粒体的呼吸功能产生更多的a t p ，从而提供更多的能量储备。效 应物质涉及细胞凋亡、心肌细胞内钙超载、自由基生成和细胞原癌基因的 表达等，其中最关键的环节是诱导了内源性保护蛋白的产生和细胞信号转 导通路活化所致的基因和蛋白表达的变化。 2 3 2m a p km a p k 属于酪氨酸激酶系统。近年来发现m a p k 系统是细胞 外信号( 缺血、缺氧、细胞因子等) 引起基因转录表达的核反应的共同通路， 并发现缺血预适应可诱导m a p k 激活。m a p k 可能是在缺血预适应早、晚期发 挥重要作用的内源性保护蛋白。 经典i p 的效应点目前尚未明确，研究表明i p 后心脏中乳酸盐及其他代谢产 物的沉积减少，代谢降低，糖原耗竭降低。i p 还降低缺血细胞内酸化，推 测其他的终点效应还有：纳离子交换，细胞骨架改变及肿瘤坏死因子 ( t n f a ) 的下调。 3 延迟相预适应 延迟预适应的信号转道途径主要为细胞外刺激因素作用于细胞表面 作为触发因子，随后蛋白激酶和转录因子活化，共同参与细胞内多种心肌 保护蛋白的合成。最后保护蛋白作为中介因子最终参予心肌亚急性适应反 r - k 胜o 3 1 触发物质 除上述腺苷、缓激肽、n o 、阿片样物质等，内毒素、降钙素基因相关 综述 肽和活性氧等均