（农药学专业论文）124三唑15a嘧啶2磺酰胺类除草剂的合成及筛选.pdf

浙江工业大掌硕士学位论文 1 ，2 ，4 三唑 1 5 - a 嘧啶一2 一磺酰胺类 除草剂的合成及筛选 摘要 本文综述了1 ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶一2 一磺酰胺类a l s 抑制剂的开 发现状及合成路线，并对后环合法进行了研究，选用了两种d 一二羰基 化合物及多种取代芳胺合成出了两系列1 ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶一2 磺 酰胺类除草剂： i 、n 一取代芳基- 5 ，7 - - - s p 基一l ，2 ，4 一三唑c l ，5 一a 嘧啶一2 一磺酰胺 f h 3 、w 气 “0 2 州。文。又 e a p 2 c f 3 - c 6 h 4a t - - 4 - c i 一2 一c f 3 c 6 h 3g a r 2 3 - c f 3 c h 4 i i 、n 一取代芳基一5 一甲基1 ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶2 一磺酰胺 弘n 7 n 删m r 弋炙。久n a r 一- 2 6 - c 1 2 c 6 h 3b a r , = 2 一c l c 6 h 4t a r = 2 f c 6 , h 4 d a r - - , 1 f c 6 h 4c a 成，6 - f 2 c 柙， 所有化合物的结构均经i r 、1 hn m r 及元素分析确证，并筛选了部 分化合物进行除草活性测试，选送的化合物都显示出良好的除草活性； 同时对关键中间体三唑磺酰氯、n 一取代芳基一5 一氨基一1 ，2 ，4 一三唑一3 一磺 酰胺的合成也进行了研究，确定了较佳合成方法，获得了较高产率。 关键词l ，2 ，4 - 三唑 1 ，5 一a 嘧啶一2 一磺酰胺，除草剂，后环合，除草 活性 浙江工业大学硕士学位论文 t h es y n t h e s i sa n ds c r e e n i n go ft h e h e r b i c i d e so f 1 , 2 ，4 - t r i a z o l o 1 ，5 - a 】 p y r i m i d i n e 2 一s u l f o n y l a m i d e s a b s t r a c t t h ea c t u a l i t ya n dd e v e l o p m e n t ，s y n t h e t i c r o u t e so f1 , 2 ，4 - t r i a z o l o 1 , 5 一a p y r i m i d i n e 一2 一s u l f o n a m i d e s ( a l s ) i n h i b i t o r a r er e v i e w e di nt h e p a p e r a n d t h e p o s t c y c l i n g r o u t ew a ss t u d i e d ，t w o s e r i e so f 1 , 2 ，4 t r i a z o l o 1 ，5 一a j p y r i m i d i n e - 2 - s u l f o n a m i d e s h e r b i c i d e sw e r e s y n t h e s i z e db ys e l e c t i n g t w o1 3 - d i c a r b o n y lc o m p o u n d sa n dm u l t i p l i c a t e s u b s t i t u t e da r y la m i n e s ： i ：n - s u b s t i t u t e da r y l 一5 ，7 一d i m e t h y l 一1 ，2 ，4 一t r i a z o l o 1 ，5 一a l p y r i m i d i n e 一2 - s u l f o n a m i d e c h 3 一娘 a a t = 2 一f c 6 h 4b a t = 4 - f c 6 h 4 c a t = 3 ，5 - f z c d t 3d a r = 2 ，6 f 2 c 6 h 3 e a r = 2 c f 3 c 6 h 4 c a r = 4 c i - 2 一c f 3 - c 6 h 3 g a r = 3 - c f 3 c 6 h 4 i i ：n s u b s t i t u t e da r y l 一5 一m e t h y l 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l o 1 ，5 - a p y r i m i d i n e 。2 s u l f o n a m i d e 啦翼a 呲 a a r = 2 6 c 1 2 c 6 h 3 h a r 。2 - c i c 6 h 4c a r = 2 f c 6 h 4 d a t = 4 f c 6 h 4e a f 2 ，6 - f 2 c 6 h 1 t h es t r u c t u r e so ft h ef i n a l - p r o d u c t s w e r ea l l p r o v e db ym e a n so f 浙江工业大学硕士学位论文 i r 、1 hn m ra n de l e m e n ta n a l y s i s t h eh e r b i c i d a l a c t i v i t y o fs o m e c o m p o u n d sw a sd e t e r m i n a t e d ，t h e s e s c r e e n e d c o m p o u n d ss h o w e d f i n e r h e r b i c i d a la c t i v i t y ；a tt h es a m et i m e ，t h es y n t h e t i cm e t h o d so fi m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e s ( 5 - a m i n o - 3 - c h l o r o s u l f o n y l 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l e a n dn s u b s t i t u t e d a r y l 5 一a m i n o 一1 ，2 ，4 一t r i a z o l e 一3 - s u l f o n a m i d e s ) w e r e s t u d i e d ，p r e f e r a b l e s y n t h e t i c m e t h o d sw e r ef o u n d ，h i g h e ry i e l dw a s o b t a i n e d k e yw o r d s ：1 , 2 ，4 - t r i a z o l o 1 ，5 一a p y r i m i d i n e - 2 一s u l f o n a m i d e ， h e r b i c i d e ，p o s t c y c l i n g ，h e r b i c i d a la c t i v i t y i l 浙江工业大学硕士学位论文 1 1 引言 第一章前言 从人类开始学会耕种的那天起，杂草就一直是困扰农业生产、阻碍提高农作 物产量的一个重要因素。据估计，全球1 5 亿公顷耕地，每年杂草危害就造成7 6 3 亿美元的损失“3 。世界上杂草约有五万种，在经济上造成损失的杂草有1 8 0 0 余种， 在主要粮食作物田发生的杂草有2 0 0 余种，它们每年使农作物减产1 5 左右。随着 工业化的发展及社会的进步，化学防治已成为杂草防除的最主要手段0 1 。1 9 4 2 年 美国的p w z i m m e r m a n 和a 。e h i t c h c o c k 发现了2 ，4 一滴的除草活性，从此拉开了 化学除草的序幕，除草剂工业飞速发展。从1 9 4 2 至1 9 6 0 年，一般平均每年开发 一个除草剂品种，涉及化合物类型很少，其问主要开发了苯酚类、苯甲酸类、苯 氧羧酸类、氨基甲酸酯类、二硝基苯胺类、脲类、均三嗪类、酰胺类等除草剂， 用量为2 - 5 k g ( a i ) h m 2 ，主要在芽前使用；6 0 年代后，品种增多，每年约有数个新 品种问世，涉及化台物类型也增多，使用迅速扩展，敌稗、除草醚等水田除草剂 就在那时段被开发；8 0 年代开始，除草剂迅速发展，每年开发的品种多达7 1 8 个， 使用更为普遍，乙酰乳酸合成酶抑制剂及原卟啉原氧化酶抑制剂的开发成为主流， 磺酰脲类、咪唑啉酮类、磺酰胺类、1 ，2 ，4 ，5 一四取代苯类等高效、安全的新除草 剂纷纷问世，用量降至l o g ( a i ) h f 左右，除草剂工业发生了革命性的变化，也标 志着除草剂工业进入了超高效时代；一些用量高、毒性大的除草剂逐渐退出了市 场“1 。 目前世界农药开发的主要标志是：强调高活性的同时，更注重安全性，确保 非靶标生物、人类和环境的安全，并有安全第一、活性次之的趋势。除草剂的开 发也不例外，且因种植结构( 美国主要的作物为大豆、玉米等) 和从事农业生产 的人数或除农业外其它行业发展水平的差异，导致除草剂用量的不同，发达国家 如美国除草剂在农药品种中所占的比例较大，约为5 0 ，而我国除草剂约占1 5 ， 随着时间的推移、各方面的进步，国内除草剂的需求会逐渐增大，除草剂的研究 浙江工业大学硕士学位论文 与开发也会得到进一步发展“1 。 进入9 0 年代以来，世界农药市场的增长速度明显减慢，但除草剂在世界农药 市场销售额中所占比重呈上升趋势。 表l世界农药市场变化趋势 经过几十年的不断发展，除草剂基本形成了品种齐全的格局，但一些传统的 除草剂品种大多用量较大，且在土壤中残效期过长，在一些地区对后茬敏感作物 已造成了严重的药害，给农业生产带来了较大的经济损失。另外，杂草的抗药性 也是全球关注的严重问题。5 0 年代首先在欧洲发现了抗2 ，4 一滴的铺散鸭跖草和 野胡萝h 后，7 0 年代中期以来，抗药性杂草种类一直呈直线上升趋势。目前全球 已有1 8 5 种杂草对化学除草剂产生了抗药性，1 9 9 6 年更是在澳大利亚发现了对革 甘膦具有抗性的瑞士黑麦草。1 9 9 0 年以来，我国也报道了稗草对杀革丹、看麦娘 对绿麦隆的抗药性，因此，积极开发和推出高效、低毒、低残留的除草剂新品种， 是摆在全世界农药工作者面前的长远课题。 1 2 除草剂研究开发进展与发展趋势 近期除草剂的开发具有如下特点：选择性高、作用机理独特针对杂草和 作物代谢机理之间的差异开发了各种酶抑制剂：乙酰乳酸合成酶抑制剂、乙酰辅 酶a 羧化酶抑制剂、对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶抑制荆、原卟啉原氧化酶抑制 剂、咪唑甘油磷酸酯脱水酶抑制剂等。安全高效、利于轮作对于以前广泛使 2 浙江工业大学烦士学位论文 用的外消旋除草剂，已开始使用单一的旋光活性产品。新开发的产品大都是作用 在酶的分子水平上，其用量极少，甚至几克公顷，如此低的计量，同以前每公顷 几千克的用量相比对环境及人类造成的负面影响就减少了很多：新开发的品种在 土壤的残效期适宜，对下茬作物安全。旱田除草荆多。天然源除草剂的研究 进一步加强。抗除草剂( h e r b i c i d er e s i s t a n t ) 和耐除草剂( h e r b i c i d e t o l e r a n t ) 的转基因作物已推广使用等。 ( i ) 乙酰乳酸合成酶( a l s ) 乙酸羟基合成酶( a h a s ) 抑制剂乙酰乳酸合成酶 ( a l s ) 乙酸羟基合成酶( a h a s ) 抑制齐u 属内吸传导型除草剂，通过抑制植物( 杂 草) 的a l s a h a s ，阻止支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的生物合成，破 坏蛋白质的合成，干扰d a n 合成及细胞分裂与生长，最终导致植物( 杂草) 死亡。 a l s a h a s 抑制剂的化学结构主要有四类：磺酰脲类、眯唑啉酮类、三唑并嘧啶磺 酰胺类和嘧啶水杨酸类“3 。 磺酰脲类磺酰脲类除草剂的开发是除草剂进入超高效时代的标志，此领 域的研究是化学农药最活跃的研究领域之一，从1 9 7 9 年氯磺隆问世至目前为止， 已有3 0 多个品种问世，如氯嘧磺隆( 豆磺隆) ；氯磺鹰；甲磺隆；胺苯磺隆；苄 嘧磺隆( 农得时) ：吡嘧磺隆( 草克星) ；烟嘧磺隆( 玉农乐) ；醚磺隆( 莎多伏) ； 砜嘧磺隆( 宝成) ；噻吩磺陛( 宝收) ；苯磺隆；醚苯磺隆；氟胺磺隆( 甜磺隆) ： 乙氧嘧磺隆 酰嘧磺隆：氯吡嘧磺隆；环氧嘧磺隆；氟磺隆；环丙嘧磺隆( 金秋) ； 氟嘧磺隆等。近期开发的新品种多为旱田除草剂，且对后茬作物安全。 氟嘧啶磺隆和碘甲磺隆钠盐主要用于防除禾谷类作物田中重要的禾本科杂草 和大多数的阔叶杂草。 氟酮磺隆和丙苯磺隆主要用于苗后防除小麦田禾本科杂草和一些重要的阀叶 杂草，前者对抗性杂草如野燕麦和狗尾草等有很好的防效。后者对看麦娘、雀麦 等有很好的活性。 环氧嘧磺隆主要用于大豆团苗后防除阔叶杂草，因其在大豆植株内迅速代谢为 无毒物，对大豆安全，加之其残效期短，故对后茬作物亦安全。 最近报道的k 11 4 5 1 ( 韩国化学技术研究院) 、f o r a m s u l f u r o n ( 安万特公司) 、 m e s o s u l f u r o n m e t h y l ( 安万特公司) 、t r i t o s u l f u r o n ( 巴斯夫公司) 和 t r i f o x y s u l f u r o n ( 诺华公司) ，均具有很好的除草活性。 咪唑i 啉酮类到目前已开发的有咪革酸；甲氧咪草酸( 金豆) ；咪唑烟酸； 浙江工业大学硕二i ：学位论文 咪唑喹啉酸；咪唑乙烟酸( 普施特) 。近期开发的咪唑啉酮类除草剂即甲基咪草烟 ( i m a z a p i c ) 和甲氧眯草烟( i m a z a m o x ) ：前者为花生田除草剂，后者主要用于大 豆及花生用苗后除草，在土壤中残留期短于眯草烟，对后茬作物如小麦、大麦、 黑麦、高粱、向f 1 葵、烟草等安全。 三唑并嘧啶磺酰胺类此类化合物是在磺酰脲类基础上由道农业科学公司研 制开发的新型除草剂，已有几个品种，唑嘧磺草胺( 阔草清) 、磺草唑胺、唑嘧氟 草胺、唑嘧磺草酯、唑嘧氟磺酯等，均为旱田( 大豆、玉米、小麦、大麦) 除草 剂，对后茬作物安全”“，分属三种结构类型。 嘧啶水杨酸类嘧草硫醚( 棉革净) 、嘧氧草醚、双嘧草醚、双嘧双苯醚 ( 韩乐天) 等，该类有5 个品种，3 个由日本组合化学公司开发即嘧草硫醚为棉花 田苗前及苗后用除草剂、嘧草醚和双草醚均为水田除草剂，另外两个是l g 化学的 嘧啶肟草醚和诺华公司的环酯草醚( p y r i f t a l i d ) 。 ( 2 ) 乙酰辅酶a 羧化酶( a c c a s e ) 抑制剂该类抑制剂属内吸传导型除草剂，作 用特点是药剂经茎叶处理后，迅速被杂草茎叶吸收，并传导到顶端以至整个植株， 积累于植物分生组织，抑制植物体内乙酰辅酶a 羧化酶，导致脂肪酸合成受阻而 使杂草死亡。a c c a s e 抑制剂主要有两种类型：芳氧羧酸类和环己烯酮类。 芳氧羧酸类包括禾革灵、精吡氟禾草灵( 精稳杀得) 、精喹禾灵( 精禾草 克) 、氟毗禾灵( 高效盖草能) 、恶唑禾草灵( 威霸) 、噻唑禾革灵、氰氟草酯( 千 金) 、炔草酸；近期开发的芳氧羧酸类只有一个即具有单旋光活性体的高活性水 田除草机氰氟草酯，其对环境及对移栽和直播水稻均安全。 环己烯酮类环已烯酮类化合物共有9 个，如烯禾定( 拿捕净) 、烯草酮、 三甲苯草酮、噻草酮等，最近报道的化合物有4 个：毗喃草酮( t e p r o l o x y d i m ) 、 b u t r o x v d i m 、c l e f o x i d i m 和c g a 2 1 5 6 8 4 。除c l e f o x i d i m 为水田除草剂外，其它均 为旱罔除草剂。 ( 3 ) 原卟啉原氧化酶( p r o t o x ) 抑制剂该类抑制剂属触杀型除草剂，通过植物 细胞中原卟啉原氧化酶积累而发挥药效。茎叶处理后，其可被迅速吸收到敏感植 物或杂草组织中，使植株迅速坏死，或在阳光照射下，使茎叶脱水干枯而死。对 作物、环境安全，残效适中，对后茬作物无影响。原卟啉原氧化酶抑制剂的化学 结构主要有6 类：二苯醚类、三唑啉酮类、吡唑类、酰亚胺类、环状亚股类、脲 嘧啶类。 浙江工业大学硕二 学位论文 二苯醚类 品种主要有：三氟羧草醚( 杂草焚) 、氟磺胺草醚( 虎威) 、乙 氧氟草醚( 果尔) 、乳氟禾草灵( 克阔乐) ，近期开发的二苯醚类化合物只有一个 氟氯草醚，是由匈牙利b u d a p e s t 化学公司开发的具有单一旋光活性的高效早田苗 后除草剂，主要用于防除大豆、小麦、大麦、花生、豌豆等作物地中阔叶杂草。 其结构与通常二苯醚类不同，以氯代替硝基，活性几乎比通常二苯醚类高个数 量级，使用剂量为l o 3 0 9 ( a i ) h m 2 ，可与磺酰脲类除草剂媲美。 三唑啉酮类该类化合物共有3 个：甲磺革胺，唑酮草酯和唑啶草酮。 甲磺草胺用于大豆和玉米播后苗前或苗后除草。唑酮草酯主要用于小麦、大麦、 水稻、玉米等苗后除草。唑啶草酮主要用于防除橄榄、柑橘、森林及不需要作物 和杂草生长的地点等许多重要杂草，对三嗪类、芳氧羧酸类、环己二酮类和a l s 抑制荆如磺酰脲类除草剂等产生抗性的杂草有特效。 吡唑类近期开发的该类原卟啉原氧化酶抑制剂共有3 个：吡草醚、双唑 草腈和异丙毗草酯。 毗草醚主要用于对河谷类作物如小麦苗前和苗后防除阔叶杂草，对猪殃殃有特 效。 酰亚胺类具有酰亚胺类结构的化合物较多，旱田除草剂如丙炔氟草胺、 氟胺草酯、吲哚酮草酯。水田除草剂如丙炔恶草酮和环戊恶草酮。f l u f e n p y r e t h y l 和氟唑草胺( p r o f l u a z 0 1 ) 等是最近分别由日本住友化学和杜邦公司报道的。 环状亚胺类环状亚胺类原卧琳原氧化酶抑制剂中只得重视的化合物是氟 噻乙草酯：大豆、玉米田苗后用除草剂，在2 5 l og ( a i ) h m 2 剂量下防除许 多阔叶杂草有极好的活性。 尿嘧啶类氟嘧苯甲酸( u c c 一4 2 4 3 ) 等，近期报道的尿嘧啶类化合物即 双苯嘧啶酮和氟丙嘧草酯。 ( 4 ) 对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶( h p p d ) 抑制剂对羟基苯基丙酮酸酯双氧化 酶抑制剂的作用特点是具有广谱的除草活性、苗前和苗后均可使用、杂草出现白 化后死亡。其症状虽与类胡萝卜素生物合成抑制剂的作用症状极相似，但其化学 结构特点如极性和电离度与已知的类胡萝h 素生物合成抑制剂等有明显的不同。 通过抑制对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶的合成，导致酪胺酸的积累，使质体醌和 生育酚的生物合成受阻，进而影响到类胡梦h 素的生物合成，因此h p p d 抑制剂与 类胡萝h 素生物合成抑制剂的作用症状相似。浚类化合物不仅对作物安全，而且 浙江工业大学硕士学位论文 对环境、生态的相容性和安全性极高，其虽然有一些残留活性，但可在生长季节 内消失，不会对下茬作物产生不良影响。对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶抑制剂主 要有三种结构吡唑类、三酮类和异嗯唑类。 毗唑类该类化合物除吡唑特( p y r a z o l a t e ) 、毗草酮( b e n z o f e n a p ) 和苄 草唑( p y r a z o x y f e n ) 外，虽有大量专利，仅有一个新产品报道：n c 一3 2 4 。该化合 物为r 产化学发现、三共公司开发的水田除草剂，土壤处理使用剂量为2 5 0 5 0 0g ( a i ) h m 2 ；茎叶处理使用剂量为6 2 5 1 2 5g ( a i ) h m 2 。 三酮类该类除草剂除磺草酮外，近期报道的化合物是甲基磺草酮和双环 磺草酮。其中甲基磺草酮主要用于防除玉米田杂草如苍耳等，对磺酰脲类除草剂 产生抗性的杂草有效，苗前除草可与乙草胺混用，苗后除草可与烟磺隆混用。 异嗯唑类该类是最近报道的新型h p p d 抑制剂，有两个品种：异恶唑草酮 和异恶氯草酮。 ( 5 ) 其它包括胡萝h 素生物合成抑制剂、细胞分裂与生长抑制荆、生长素输送 抑制剂、植物生长调节荆和除草剂安全剂等。 胡萝h 素生物合成抑制剂近期开发的胡萝卜素生物合成抑制剂有4 个 化合物：p i c o l i n o f e n 、b e f l u b u t a m i d 、f l u r t a m o n e 和s - 8 3 6 9 7 。其中p i c o l i n o f e n 主要用于小麦和大麦田苗后防除猪殃殃等多种杂草。b u f l u b u t a m i d 主要用于小麦 田苗后防除阔叶杂草，同异丙隆混用除草效果尤佳。f l u r t a m o n e 主要用于草坪除 草。 细胞分裂与生长抑制剂四唑酰草胺( f e n t r a z a m i d e ) 和恶嗪草酮 ( 。x a z i c l o m e f o n e ) 在分子水平上作用机理尚未明确，但形态学研究以及生化研 究结果表明，其可能是细胞分裂与生长抑制剂。 四唑酰革胺和恶嗪草酮主要用于水田除草。前者对移栽水稻有良好的相容性， 对稗草有卓效。后者主要用于水稻田播后苗前除草。 生长素输送抑制剂d i f l u f e n z o p y r 是由巴斯夫公司开发的氨基腙类除草 剂，是生长素输送抑制剂。主要用于玉米田苗后防除阔叶杂草和禾本科杂草。 植物生长调节剂环丙酰草胺( c y c l a n i l i d e ) 主要同乙烯利混配用于棉花 等作物。 杀雄嗪酸( c l o f e n c e t ) 和杀雄啉( c i n t o f e n s i n t o f e n ) 用作小麦除雄荆。 玉雄杀( i c i a 0 7 4 8 ) 用作玉米除雄剂。 6 浙江工业大学硕二i = 学位论文 除草剂安全剂 近期报道的除草剂安全剂为吡唑解草酯 ( m e f e n p y r d i e t h y l ) ，与恶唑禾草灵或碘甲磺隆钠盐起用于麦田除草。 ( 6 ) 除草剂的发展趋势尽管生物技术如抗耐除草剂的转基因作物对除草剂 市场影响较大。1 ，但优良的化学除草剂仍是需要的：另外由于欧洲还有e r i cd a v j s 对农民使用常规种子和转基因作物种子、使用化学农药和综合效益进行了比较， 结果表明两者没有明显差异即种植转基因作物并没有给农民带来额外收益；而 s u l e c k i 则认为转基因作物终会成功。无论如何，生物技术和化学防治是综合害物 管理体系中不可缺少的两个重要部分，转基因作物也离不开农药；两者相辅相成， 不是相互替代，生物技术在某些方面可促使农用化学品如化学除草剂等的进一步 发展。 从除草剂的发展历史可以看出，新型除草剂的研究开发将呈现如下趋势“： 继续研究开发对环境有好的、安全的、高效的酶抑制剂；大力研究开发天然 除草荆和以天然产物为先导化合物、开发作用机理独特的或多作用机理的除草剂； 生物除草剂( 主要是指微生物代谢物质，尤其是植物病原菌及其代谢物) 以及 更加广泛地研究开发基因工程作物；进一步研究开发植物生长调节剂、前提除 草剂( p r o h e r b i c i d e ) 及除草剂的解毒剂；加强制剂及使用技术的研究，使除 草剂使用更方便、更安全、更高效，且尽可能地延缓或避免抗性发生；针对抗性 杂草及使用转基因作物所产生的超级杂草，开发新的、作用机理独特的除草剂“1 ； 除草剂的品种开发将由随机筛选逐步向对靶合成过渡，数千吨年产量的品种将 逐步消失，代之以年产5 0 2 0 0 吨的超高效品种。“。 1 31 ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶- 2 - 磺酰胺类a l s 抑制剂的开发现状 磺酰脲类超高效除草剂的发现，是农药化学发展史上又一个重要的里程碑， 它标志着除草剂化学已经开始迈上超高效、低毒、低残留的全新发展道路。尤其 是当人们发现这类除草剂的生化作用机理后，以乙酰乳酸合成酶a l s 为靶标设计 开发新型超高效除草剂已成为当前除草剂化学中一个最重要的研究领域“。至今 已开发的乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制剂至少包括1 2 类以上化学结构各异的化合物 其中包括磺酰脲、眯哗啉酮、磺酰胺、嘧啶水杨酸、氮基甲酰吡唑啉、磺酰嘧啶 浙江工业大学硕士学位论义 酰胺、磺酰羧酰胺、苯磺酰肼、嘧啶扁桃酸、双嘧啶吡唑啉酮以及链霉菌产物环 丁烯酰胺等，它们都是在随机筛选过程中发现的，其中最具代表性的便是磺酰脲、 咪唑啉酮、磺酰胺及嘧啶( 氧) 硫苯甲酸等四大类除草剂“1 。由于目前尚未获 得a l s 的晶体结构，因而难以确定这些a l s 抑制剂的作用位点以进行生物合理设 计，所以现在人们主要还是在随机筛选的基础上对已知的a l s 抑制剂进行系统研 究，不断总结构效关系，以期充分了解a l s 抑制剂分子的结构特征和内在信息， 进而推测受体模型以指导设计结构新颖的a l s 抑制剂1 。现已证明，这类除草剂 是通过切断支链支链氨基酸的生物合成从而抑制乙酰乳酸合成酶( a l s ) 。a l s 抑制 荆的突出特点是：1 ) 选择性强，对作物高度安全；2 ) 活性商，其生物活性超过 传统除草剂1 0 0 l 0 0 0 倍；3 ) 杀草谱广，大多数品种均能有效地防除广范围阔叶 杂草；4 ) 毒性极低，由于动物体内缺乏支链氨基酸合成途径，而是从植物性产品 中获取此类氨基酸，因此，a l s 抑制剂对人与动物的毒性极低，其急性毒性往往低 于食盐1 。 以a l s 为靶标是开发超高效除草剂的重要领域，它代表了除草剂品种发展的 新潮流。其中，由美国陶氏益农公司开发的三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂引人注目。 与同是以a l s 为靶标的超高效磺酰脲类除草剂相比，它的极低的毒性、易降解、 低残留等特性无不显示了它广阔的发展前景。 且前，该类除草剂已经有多个品种商品化，可能在全世界范围内销售，主要 用于早地作物阔叶及禾本科杂草的防治。主要品种有“： 甲氧磺草胺( d e 一5 1 1 ) ： 哗嘧磺草胺( d e 一4 9 8 ) f q 一嗡s n n g m 3 ” f 其中唑嘧磺草胺8 0 的水分散剂已在我国销售，并申请专利保护。它在1 6 3 0 9 ( a i ) h 舻用量时，即能防治麦类、大豆、玉米、棉花等她的阔叶杂草。 探讨新型杂环化合物的合成及生物活性是当前农药新品种研究的前沿及热点 领域。在众多的杂环新农药化合物中，l ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶磺酰胺类衍生物由 8 洲菸 连 渐江工业大学硕士学位论文 于独特的分子结构及其广谱的除草活性正受到人们的广泛关注。特别是多个商品 化的品种报道，使得此类衍生物的合成及筛选的研究日益重要，并成为当前杂环 农药化学研究中的一大亮点“。 1 4 选题的目的及意义 以乙酰乳酸合成酶a l s 为靶标设计开发新型超商效除草剂已成为当前除草剂 化学中个最重要的研究领域，杂环化学的发展特别是含氮杂环化台物的研究使 化学农药迈八了一个超高效、低毒、环境相容性好的新时期。而a l s 抑制剂突出 的特点：1 ) 选择性强，对作物高度安全；2 ) 活性高，其生物活性超过传统除草 剂1 0 0 一1 0 0 0 倍；3 ) 杀草谱广，大多数品种均能有效地防除广范围阔叶杂草：4 ) 毒性极低，由于动物体内缺乏支链氨基酸合成途径，而是从植物性产品中获取此 类氨基酸，因此，a l s 抑制剂对人与动物的毒性极低1 。所以，含氮杂环超高效 a l s 抑制剂类除草剂的合成及筛选就显得极为重要。本课题“1 ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶磺酰胺类除草剂的合成及筛选”为浙江省自然科学基金资助项目( 编号： 3 0 1 2 6 6 ) ，本课题组在前期工作的基础上，选择了较好的合成路线，制备了相关中 间体，进一步合成了十多个标题化合物，并选取了其中9 个进行除草活性测试， 以期发现可商品化的新产品。 1 5 本论文的研究思路 l ，2 ，4 - 三唑 1 ，5 - a 嘧啶一2 一磺酰胺类除草剂是一类具有良好发展前途的新型 超高效除草剂，国内对其合成未做过系统研究。因此，本论文的研究工作就是要 对该类化合物的合成路线进行选择，确定可行的路线，并合成出该类化合物，选 用不同的芳香胺类化合物( 合成磺酰胺的原料) 及0 一二羰基化合物( 环合生成 三唑并嘧啶的原料) ) ，合成出多个衍生物样品，并作除草活性测试，根据测试结 果筛选出较好活性的化合物。具体研究内容如下： 目标化合物结构通式： 浙江工业大学硕士学位论文 a r n h 0 2 s x r 2 ( a r 为各种取代芳基，r ，r 。为取代烷基或烷氧基圉，x 为氢、卤素或取代烷基) 1 ) 合成基本原料5 一氨基一3 一巯基一1 ，2 ，4 一三唑( a m z ) ，5 - 氨基一3 一氯磺酰基 一1 。2 ，4 一三唑； 2 ) 嘧啶环合成的先后次序，分为先环合和后环合两条合成路线，讨论比较两 种路线的优劣，选取较优路线； 3 ) 制备相应的中间体： 4 ) 选用不同的芳香胺及不同的b 一二羰基化合物进行合成，以达到改变a r 及 r ，、r ：和x 等基团，并对目标化合物作除草活性测试。 1 0 浙江工业大学硕士学位论文 第二章1 ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶- 2 - 磺酰胺类 化合物的合成方法选择 2 1 合成方法总结 在二十世纪九十年代由美国陶氏益农公司开发成功的l ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧 啶磺酰胺类除草剂是通过将磺酰脲类除草剂结构中的脲桥经改造、修饰而得1 ， 它保持了磺酰脲类除草剂的超高效，同时基本上克服了磺酰脲类除草剂在土壤中 残效期较长、易伤害后茬作物的缺点，具有广阔的应用前景。1 。从发现此类化合物 表现出的卓越的a l s 抑制性和除草活性后，该类除草剂便得到了迅猛发展。人们 对该类化合物合成方法的研究也越来越活跃，并发现了一些卓有成效的合成方法： 最早开发的方法采用的是：5 一氨基一3 一巯基一1 ，2 ，4 一三唑与0 一二羰基化合 物的环合反应生成5 、6 、7 一位含不同取代基的2 一巯基一l ，2 ，4 一三唑 1 ，5 一a 嘧啶， 进而氧氯化得到5 、6 、7 一位含不同取代基的一l ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶一2 一磺酰氯中 间体，在进一步与芳胺反应获得目标化合物( 图2 1 ) “。该法适合制备在杂环 5 、6 、7 - 位含烷基、芳基、卤素、h 等取代基的衍生物。常用的b 一二羰基化合物 包括：0 一酮醛、b 一二酮、1 3 一酮酯以及其它各种等价物，如：1 3 一酮缩醛、2 ，3 一 二卤代羰基化合物以及二溴代丁烯醛酸或二氯代丁烯醛酸 ( h o ：c c b r = c b r c h o ，h o 。c c c i = c c i c h o ) 等。 n _ n h r s _ p n h 2 x c o c h ( y ) c o z - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - s o l v e n tr e f l u x x r s 登x c 1 2 h 3 + o ：。型x 叩墩 图2 1( r = h ，a l k y l ，b e n z y l ) 浙江工业大学坝：l ：学位论文 当氨基三唑与不对称的b 一酮酯、0 一酮醛或b 一二酮、0 一酮缩醛反应时，其 反应的区域选择性随反应条件而异。在某些情况下，通过选择合适的反应条件( 如； 碱催化或酸催化) 可以获得十分满意的区域选择性，如：氨基三唑与 c h ，c o c h 2 c h ( 0 c h 。) ：的环化反应的区域选择性通过控制反应条件可达到8 5 ：1 5 o ： 1 0 0 。在环化反应中值得一提的是：3 一氨基一5 一苄硫基一i ，2 ，4 一三唑与b 一 酮酯可区域专一性地生成7 一羟基一2 一巯基一i ，2 ，4 一三唑 1 ，5 - a 嘧啶类化合物，这些 羟基衍生物与p o c i 。反应可转化为氯取代的衍生物1 ，然后再进一步与各种亲核试 剂如；烷氧基负离子、芳氧基负离子或格氏试剂或还原剂反应即可获得各种不同 取代的三唑并嘧啶类衍生物，如：烷基、烷氧基或无取代的衍生物。”( 图2 2 ) 。 其中：用z n - c u 还原时只可选择性地消除7 一位上的c l “，即当5 一位或6 位同时 为c l 原子取代时，z n - c u 试剂只选择性地还原7 一位上的c 1 原子；并且当5 、6 位 含有相对不活泼的官能团时，只对7 一位氯原子进行还原，这种选择性还原是非常 有用的，因为保留下来的氯原子可以进一步与亲核试剂反应，从而引入新的取代 基：如氨基、烷硫基等。当然杂环上的氯的亲核取代反应既可以在苄硫基转化为 磺酰氯之前迸行，也可以在转化之后进行”。但是当5 一位或7 一位取代基对这种氯 磺化反应或磺酰氯与芳胺的缩合反应条件较为敏感时，则应提前进行取代。 啪爿m - b 。“ e n s 以少m j b n b n s a ：r 8 c o c h f r r 7 r 8 r 9 图2 c ：r g m g x d ：z n c u a c o h ( 2 e q u i v ) ，m e o h ，t h f 一般使用c 1 ：来制备磺酰氯，但c l ：与某些特定基团不能共存，如：c h 。0 ，可 能出现在氯化时开始原料三唑并嘧碇的嘧啶环上，且c l z 由于接触和吸入而产生的 刺激性太强，就此m c k e n d r y l e n n o nh 又发展了另一种氯化方法“”( 图2 - 3 ) 。 浙江工业太学磺士学位论文 n x y 旦望g - z n 图2 - 3r = ho r c h ，a r x y + 止l 眦一：卜掣 z i ，一 、n x y z y z 如果采用次氯酸盐的酸性水溶液和与水不混溶的两相体系进行氯化也可以获 得满意的结果。可用的有机溶剂有c h 。c l ：、c o l 。、c h c i 。、c h 。c o l 。等，且有机溶 剂的量必须能使生成的产物溶解，反应最佳温度为一5 0 c ，收率可达8 5 9 7 。 磺酰氯与芳胺的缩合反应通常是在碱性条件下进行的。对于含有吸电子取代基的 芳胺，则需要强碱如烷基碱金属、碱金属氢化物。”1 。通常先利用这些强碱与芳 胺反应转化为芳胺碱金属盐，再进一步与磺酰氯缩合，从而制得磺酰胺。而 m c k e n d r y ”则开发出了另一种缩合方法，即首先在碱金属存在下，芳胺与三烷基 氯硅烷反应制得n 一三烷基硅基芳胺，然后再与杂环磺酰氯缩合，从而可高产率地 制得磺酰胺，如( 图2 4 ) 所示；利用这种方法可以很容易地商产率地制备许多苯 环邻位上有吸电子基的目标化合物，但是，由于该方法需要先合成n 一三烷基硅基 芳胺，且对三烷基氯硅烷要进行回收再利用，因此难以工业化生产。针对上述问 题，t c j o h n s o n 又发展了另一种合成方法，见( 图2 5 ) ，即在吡啶碱中用少 量d m s 0 做催化剂，且在惰性非质子有机溶剂( 如乙腈) 中反应制得了许多苯环 邻位上含有吸电子基的三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂”1 。 n a r n h 2 + c 1 0 2 r 9 9 3 2 22 化合物的合成 h 。以n - - 村n 久h + h ，c 贝。贝c h ，言 h 。以n - - 村n 八h n h 一耻c 在一只装有电动搅拌、回流冷凝管、温度计和尾气吸收装置的2 5 0 m l 三口烧 2 1 浙江工业大学硕士学位论文 瓶中，加入2 3 2g ( 0 2m 0 1 ) a m z ( a ) ，3 0 6g ( 0 3m 0 1 ) 乙酸酐( b ) ，1 5 0 m l 乙酸( c ) ，加热至回流，同时搅拌，白色悬浮液先变稀而后又变稠。反应1 8 小时 后，冷却至室温，过滤，水洗，红外干燥，得白色粉末状固体( a c a m z ) ，( m p 文献值“：3 3 6 。c ) 。 3 2 3 结果 本课题组已将该方法进行过合成条件优化，收率较高“，本论文共合成9 次 投料量及结果如表3 2 。 表3 2 投料量及结果 序 号a ( m 0 1 ) 投料量 b ( m 0 1 ) a c a m z m p ( )产率( ) c ( m 1 )( g ) 10 20 3 1 5 02 8 83 2 5 3 2 89 1 1 20 20 4 1 5 03 0 13 3 2 3 3 5 30 20 3 1 5 02 8 43 2 8 3 3 4 40 20 2 41 5 0 ( 回用) 2 9 83 2 9 3 3 5 50 0 80 1 2 8 01 i 23 3 2 3 3 4 60 1 50 2 2 5 1 5 02 0 83 3 3 3 3 6 70 1 50 2 2 52 1 0 ( 回用) 2 1 83 2 5 3 2 8 80 1 5 0 2 2 52 1 0 ( 回用) 2 0 83 2 8 3 3 6 9 5 3 8 9 9 9 4 3 8 8 6 8 7 8 9 2 o 8 7 8 90 1 50 1 9 52 1 0 ( 回用) 2 0 i3 3 0 3 3 58 4 8 在合成过程中须注意防水，溶剂多次回用后，颜色变深，产品也会成褐色 总的产率都较高。 3 35 - 氨基一1 ，2 4 一三唑一3 一磺酰氯的合成 33 1 台成方法 5 一氨基一i ，2 ，4 - 三唑一3 一磺酰氯有三种合成方法： 1 ) 直接以5 一氨基一3 一巯基一l ，2 ，4 - 三唑为起始原料，乙酸为溶剂，加入少量 浙江工业大学硕士学位论文 水，通氯气氧氯化，结束后蒸去大部分液体得到5 - 氨基一1 ，2 ，4 - 三唑一3 一磺酰氯的 乙酸溶液“： 2 ) 将5 - 氨基一3 一巯基一1 ，2 ，4 - 三唑用用3 0 的h 2 0 。氧化成二硫化物，随后通 入氯气将二硫化物氧化成5 一氨基一1 ，2 ，4 - 三唑一3 一磺酰氯，不用分离就可以进行下 步反应。2 ”； ( 受。劳：一一n 冬h - - 。父n 一一。n 、- - 夯n h c l z - 眵m 3 ) 直接将5 一氨基一3 一巯基- i ，2 ，4 - - - - 唑悬浮在盐酸溶液中用氯气氧氯化，得 到浅橘黄色晶体5 一氨基一1 ，2 ，4 - 三唑一3 一磺酰氯，室温空气干燥，产率可达6 8 “。 h 。以n - - f n k h n h 2c 1 2 , 螋c 。：。义n - - n h 、瑚： 在上述三种方法中，方法i ) 进行胺解时副产物多可能有氧氯化后得到的 磺酰氯与没有氨基保护的n ( 2 氯苯基) 一5 - 氨基- 1 ，2 ，4 - 三唑一3 一磺酰胺发生了胺解 反应，依此类推，还可能发生一定程度的聚合反应，反应如下： n n hn n h h s 义n h 2 坠c 1 0 2 s 以、n h 2 n - - n h c 1 0 2 s 足汀久n h 2 本n h 。：。爿共n 印：。器一一孑今h o ：s 义村八n h o ：s 义汀久n h 2 一一 因此，对a m z 在氧氯化前进行氨基保护是必需的。方法2 ) 步骤多，经实验发现， 用3 0 的h 2 0 ：氧化成二硫化物时，易氧化成胶体状，氧氯化时也难以控制，当直接 加超过量的芳胺进行胜解反应后未得到n - 取代芳基一5 一氨基一1 ，2 ，4 - 三唑一3 一磺酰 g 也 炙n n 义 吨 蓉 浙江工业大学硕士学位论文 胺；该方法将a m z 氧化成二硫化物时，氧化剂难以选择，太强氧化剂会将硫化物 氧化成磺酸，随后氧氯化时的通氯量既要分解过量的过氧化氢，又要将二硫化物 氧化为期望的产物，实验发现较难控制。方法3 ) 直接将a m z 悬浮于2 0 盐酸水 溶液中，在低于室温的条件，通入氯气进行氧氯化，可以制得浅橘黄色晶体，收 率较高，步骤少，成本低，是一种较好的方法。 经比较，方法3 ) 步骤少，成本低，收率较高，产物为晶体，使用贮存方便， 是一种较好的方法；本课题选用此方法合成5 一氨基一l ，2 ，4 一三唑一3 一磺酰氯。 3 3 2 实验部分 3 3 ，2 1 原料、试剂与仪器 5 一氨基3 一巯基一1 ，2 ，4 一三唑( a m z )自制( 纯度9 9 ) 浓盐酸化学纯 氯气工业品( 南京特种气体厂，纯度9 9 ) 2 b 4 0 0 m h z 核磁共振波谱仪( b r u k e ra d v a n c e ) ，以下m s 作内标； x r c 一1 型显微熔点测定仪( 四川大学科仪厂) ，温度计未校正。 3 3 2 2 实验步骤 在四1 ：3 烧瓶上装上电动搅拌器、通气管、温度计和尾气收集装置，加入5 - 氨 基3 巯基1 ，2 ，4 三唑( a ) ，2 0 盐酸水溶液( b ) ，开启电动搅拌，得白色悬浮液， 冰水冷却至1 8 c ，通入氯气进行氧氯化，保持温度在2 2 c 2 6 c 之间，氯气( b ) 通入量约为( a ) ，时问保持3 h 左右，现象：白色路稠厚悬浮液慢慢变成路耢的橘 黄色悬浮液，最后又变成稠厚浅橘黄色悬浮液，通氯气结束后，冷却到5 1 0 。c ， 停止搅拌，抽滤，冷水洗涤，室温空气干燥，得浅橘黄色晶体5 一氨基- 1 ，2 ，4 一三唑一3 一 磺酰氯( d ) ( m p 文献值“：1 6 9 5 - -