（有机化学专业论文）非保护烯胺的不对称催化氢化反应研究.pdf

ab s l r a c t ab s t 门c t c hi ralamin e i s ane s s e ntia l s t ru c t u r a 1 unit inn a t u r a 1 p r o d u c t s a n d a k e y fu 叭i o n 9 。 即i n m 即y b i o l o gi c al ly即 ti v e m o l e c u 】 es . 丁 五 e c at a l 州c as y n u n e t r i c h y d r o g e na t l o n o f ft 田 c t io nali zed e n 田 盯 i nes s uchasa-aj l d 声n-acyl a!ni n o ryl at e s ， 朋d e nazn i d e s i s one o f th emoste m c i ent m e t h o d s t ofo rm c h i r aip ri m ary ands e c 0 n d a ryamine d e r i v ative s . h o w e v er，v ery fe we n an t 1 o se l e ct i vem e t h o d s hav e b e enre p o rted fo r th e s y n th e si s o f chiralt e rt i ary alnin es . hithis di ss e n a t i on， w e fo cus onthe as y lnm etric b y d ro 邵 朋 t i o no fu n p ro te 咖denami n e sl l s 1 n gm o n o de n t a t ep h o s p h o ru sl i g and s 即 ” 协 i n in g l ， r 一 sp i r o b il n d a n e b 解kbo ne 丁 七 e synthe s i s o f p h o sp hon i tel i g a n d s con ta 1 ni ng al ， 1 一 s p i ro b i i n d an e s c a ffold 助dth e lra p p l ic ation inp 力 . c a t a l y z ed as y m m e t ri ch y dr o g e n a t i o no f ” n p r o t e cted a y c li c 从 n-d i a l k y l e n aj 盯 i n e s . the s p i ro帅o s p h o n itel i g a n d w a s fo und tobea g o o d 11 9 阴 d for如s re 碱1 皿. u si n g 几即d a c e t i c 解 idasadditi ves ， the re a c l i o n c anproce ed 朋d e r 面l dcondi t i o ns in l 0 0 % c o n vers i o n ， p ro v i d i n gth ec o rrespo ndi ng t e rt i 娜 . n m e s inhi ghvie1dsw it h e x c e n e n t e n an t 1 0 se l e c t 1 v iti es( upto9 9. 9 %ee). t 七 1 5 招the 比滋re s u l t re port e d 运l i t e ratu r e . forthe五 r st ti me，也 ehi ghly e n a n t io s e l e c 桩 ve lr-c a ta l y z e das y m m e t 州 c hyd r 0 g e n at i o n o f u n p r o t e cted c ycl ic e l1 a m i nes wasre al i zed byu s i n g 1 “ ( 况 尺 r ) 一 s l p h 0 s 一 p ec o 卿lex ascata lyst and l z asa d d i t i v e ， a fl b rd i 嗯the c y c l i c t e rt l 山 下 田 叮 1 nes ine x c e i le nte n ant i o s e l ectiv iti e s ( u p to9 6 %ee). f uith e n ” 0 比 ， the k -c a t al y zedas y n u 刀 e t ri c勿drogen at i o no ft he unp r o te c t e d acy cl ice n 出 m l nes was al soi nve stig at e d . a 1 t h o u g h the mostre s ul tsw er e not b e tt e r 山 即thoseo b t a i n e d bythe 助 c atal y st ， the e n ant i o s e l e c ti v it i e s o f upto9 8 %eeh a v e 卜 哭 刃朗 场 e v edin阮 h rd ro g e n a t i o no f o r t h 一 s u b s t i to e nts u b s l r a t e s ， w b i c h i s hi gher 山 阴t h o seo b ta l n e d byrh c a ta ly st . k e y w o rds: unp ro t ect e d e n 印 m i nes ，sp i m p h o s pho ni te ，tho di um，iridi u m ， h y d r o g e n a t i o 氏c atal ” 1 5 i i 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容:按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本;学校有权保存学位论文的印 刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、 数字化或其它手段保存论文; 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( c z h s ) z n h 洲 夕一 一一 - - 币 卜 浪产 n ( qh s ) 2i r h ( ( 5 ) 一 b i n a p ) 1 + 月桂烯n. n-二乙 基橙花胺 i 叔:六 勺 乏 头 李 、 n (c z。 。)2 日 a o+ z n b fz cho we碑 es 门 卜 翁 . 9 9 % e e ( 闭一 香茅醛 习 巫 丝芝 丛争 h 2 p p h z p p h z /户 、 ( 一 一 薄荷醉( 5 ) 一 b i n a p 第一章 前言 沟 蔡普生是二十 世纪八 十年 代 孟山 都公司开 发的 一 种非幽 体 类高 效消炎 解 热 镇 痛 药 ， 其 阎一 构 型 的 活 性比 (r )一 构 型 高35倍5 . 该 手 性 药 物 合 成 的 关 键步 骤就 利 用了 ( 尚一 b inap) ru(oa c )z催 化的 a ， p 一 不饱和梭 酸的 不 对称 催 化氢 化反 应。 c o o hi ( ( 5 ) 一 b i n a p ) r u ( o a c ) 2 m e 0 h ， 1 3 5 a t mh zm e o 1丁 c o o h 价 % 日 日 毛ir，r、 曰、/曰 pppp ( ( 匆一 b i n ap) r u ( o a c) 2 1 从上述不对称催化氢化在工业上的应用实例中，我们可以看出手性磷配体 在这些不对称催化氢化反应中起了非常关键的作用。自 从k 力 o wles和助m er各 自 独立 地 将手性麟配体替 代w i lkln son 催化剂a rh( p 场 p 万 c ll)中的 三 苯 基磷实现 首例不 对称催化氢化反应以 来6 ， 不对 称催化氢化反应的发展就与 手性麟配体的 发展息息相关。从某种意义上说，不对称催化氢化的发展历史就是手性麟配体 的发展史。 第一章 前言 1 . 2不对称催化氢化反应中的手性磷配体 1 % 6 年， w i加 ns on等7 首 次 将 灿( p 场 p b ci 应 用 于 有 机 溶 剂 中 简 单烯 烃 的 催化氢化。1968年， kno wies和h omer分别用手性磷配体取代了wil ki nsoll催 化剂中 的 三苯基麟配 体， 实现了 首例金属催化的 不 对称催 化 氢 化反 应 6 。虽然， 他们只获得了低于15 %ee的对映选择性，但这一工作开启了不对称催化氢化反 应的 研究大门， 同时 也促进了手 性磷配体的发展. 在后续的 研究中， kno wles又 合成了新的磷手性的单齿配体p a mp 和c a 材p ， 将反应的 对映选择性提高到了 90%ee， 这在当时是很高的一个水平。 受此影响， 随后的几年里人们普遍把注意 力放在了发展含有磷手性的单齿配体上。在二十世纪七十年代，合成光学纯的 磷手性单齿配体是一个相当困难的过程。这在一定程度上阻碍了单齿磷配体的 发展。1971年m 。 币so n 提出，作为手性配体，磷原子上的手性不是必需的，配 体 碳 骨 架 上 的 手 性 也 能 有 效 地 进 行 手 性 传递8 。 k a g an发 展的 dio p 配 体及 其 应 用 证实了m o 州so n 的 论断。 1 9 71年， k a g a n 从天 然 酒 石 酸出 发 ， 制得了手性在 碳骨架上的 双磷 配体dio p ， 该 配 体在 ( 刁 一 2 一 乙酞氨 基肉 桂 酸的 不 对称催化氢化反 应中 得到了88%ee 气 由 于 手 性 在碳骨架上的磷 配体比 磷手 性 配体更稳定， 更 容易制备，且结构变化也具多样性，使得手性磷配体的发展从单齿磷配体转向 手 性双磷配体。1 9 72年， k 加 o w l es等 10 发展了 双麟 配 体d 护 a m p ， 并将其用于 左旋多巴胺的工业化生产。这进一步凸显了手性双磷配体的重要性，从而也进 一步促进了具有q一 对称性的手性双麟配体发展。 ome 0 、了 亡 p p h z p p h z ( 5 ， 5 ) 一 d i o p 自 二十世纪七十年代以 后， 单磷配体的发展几乎处于停滞 状态， 而手性双 麟配体， 特别是手性在配体骨架 上的，具有q一 对称性的手性双麟配体得到了 快 速发展。 时至今日， 己 经涌现出了 数量众多的手性双麟配体。 从八十年代初n oyori 第一章 前言 等 人开发的具 有联 蔡骨架的q 一 对 称性双麟配体b ina p ， 到 九 十年代初b urk n 等人开发的具有q， 对称性的中 心手性双麟配体d uphos 及b p e ;从具有中心手 性的d i o p 配 体到 具 有平面 手 性的j os i phos配体 和p h an e p ho s 配体等， 都在碳 碳 双键等不饱和键的 不对称催化 氢化中表现出 非常优秀的 手性诱导能力 12 。 p p h z p p h z ( 5)一 b i n a p( 5 ， 5)一 d u p h o s( 5 . 5)一 b p e b u t 尸 p 日 u p p h z 户 p h z ( 鼠 民 尺 研汀 日 n g p h os( 尺匀 一 j o s i p h o s( 5) 一 p h a n e p h o s 加03年， 我们研究小组设 计合成了以螺二氢荀为配体骨架的手性螺环双麟 配体s d p 。s d p 配体的钉配合 物在简单酮、 a 一 芳基取代的 环酮和醛的不对称催 化氢化中 获得了 很 好的 结果日 。 s d p 配体在佬 催化的1 舟烯 炔的 不对称硅氢化 环 化反应中，也表现出非常优秀的手性诱导效果。 在该反应中， s d p 配体的手性 传 递能 力明 显 优于 具 有 联 蔡 骨 架的b ina 卫 等 配体“ 。 p p h z p p h z 第一章 前言 在手性双麟配体得到快速发展的同时，人们也逐渐意识到手性双麟配体还 存在一些弱点。如它们在与金属配位时， 往往只能 采取顺式(c 15 一 ) 的方式与金属 形成四元到八元的鳌合环。这种配位方式使手性双麟配体与金属形成结构稳定 的、构型单一的鳌合型催化剂，从而能够更有效地控制反应的对映选择性。 然 而，当中心金属只能提供一个空配位与配体配位时，手性双麟配体便显得束手 无策。此时，手性单齿磷配体便显示其独特的 优越性。 手性单齿磷配体可以 采 取多种方式与中心金属配位。如:可以采取一配位、二配位、三配位等多种方 式 灵 活 地 与 中 心 金 属 配 位 。 19 91年， h ay a s h i 等” 发 展的 单 齿 手 性 麟 配 体m o p， 在p d 催化烯烃的不对称硅氢化反应中的应用就是一个典型的例子。 在该反应中， 采用mo p 配体时可获得很好的催化活性和对映选择性;而采用手性双麟配体， 如b ina p 代替mo p 配体时，烯烃的硅氢化反应不能发生。这是因为，在该反 应中，中心金属只能提供一个空配位，而采用双麟配体时，双麟配体占 据了 两 个配位轨道，使反应底物无法与中心金属结合，因而反应不能进行。 /一、 、 垦 m: 尸 瓣河( 河)卜 含 cj 吕、n 习刀吕 ， 双齿配体单齿配体 在m o p 配体的影响下， 人们逐渐将设计合成手性单麟配体的重心由 磷原子 手性的单磷配体转移到手性在配体骨架上的单磷配体上。这样的配体易于合成， 且结构易于调节，可适应不同反应的要求。 这些合成出 来的手性单磷配体不但 被用于碳碳键形成反应，也被尝试用于不对称催化氢化反应中，从而使手性单 磷配体在不对称催化氢化反应中绽放出新的 光芒气 19 99年fi a u d 等口报 道了 含有碳骨架手性的 磷杂环 戊烷单齿配体2 ， 该 配 体 在 a- 脱氢 氨 基酸 酷的 不 对 称 催 化氢化反 应中 得 到了93 %e 。 8 。 受fi a u d 工 作 的 启 发， 加 00年， p ri ng lelg以 联 蔡 二 酚为 原 料 ， 一 步 合 成 了 单 齿亚 磷酸 酷 配 体3 。 配体3 在脱氢氨基酸酷的 不对称催化氢化反 应中表现出 很好的对映选择性和反 应活性。 同 年， reetz 等 加合成了 单齿亚磷酸醋 配体4 。 这类配体在脱氢氨基酸 酷和衣康酸酷的不对称催化氢化反应中， 分别得到了95%ee和大于9 9o/o ee的 对 映 选择 性. 反 应 活 性也 非 常高， 底 物和催 化剂 之比 最高 可以 达到5 0 00.f e ri n ga 第一章 前言 等21则 将 单 齿 亚 磷 酞 胺 配 体m o n o p hos ( sa ) 应 用 到 锗 催 化脱 氢氨基 酸 酷的 催 化 氢化反应， 得到了高达99.8 %ee的对映选择性.该配体还具有较好的底物适应 性， 在不同 类型烯烃衍 生物的不对称氢化中 都表现出 优秀的对映选择性 2 2 。 这 些具有联禁骨架的手性单齿磷配体在不对称催化氢化反应中获得了与手性双磷 配体如b ina p 等相当或更优秀的不对称诱导效果，从而突破了手性单磷配体在 不对称催化氢化反应中 不如手性双麟配体的思想禁锢， 促使了 手性单磷配体再 次振兴。 0孰、 ， 火尸 一 r 二 习 一 。 日 r二me b r二et c r二p h d r二t- b u ph ph乡丙 似二 h ， m eo奋 ar二 尸 h) ， a r二me o.b r p r 尸 一 o rc r 二 p h odr二 ( 研一 c h (ch 3 ) p h .r吕 ( 斗c h ( c h 3 ) p h fr， 沁 沁 h ( c h 公 p h o.r 一 洲芯 0/悦 2 。 r ， 二 r z 二 m e ( m o n o p h o s ) ri二 解 二 et r l 二 r z 二 卜 p r r ， = rz二 c v ( m e) c h r ， 二 ( 斗p h ( m e ) c 日 ， r z 二 日 r l 二 b n 。 r z 二 m e 最近几年，有很多 手性单齿磷配体报道。 在这些单齿磷配体中，除了少量 磷原子上带氢的仲麟配体外，绝大部分配体磷原子上都带有三个取代基。根据 磷原 子这三 个取代基的 性质不同， 可以 将 它 们分为 手 性 单齿麟配体 印 hosp hi ne ) 、 亚麟酸酷配体( p h o sp ho ni te)、亚磷酸酷配体印 he s p h i t e)、亚磷酞胺配体 印 h o sp ho 枷 idite)、 以 及 其它类型的单磷 配 体。 自2 0 02年以 来， 我们实 验室发 展 了一系列具有螺二氢茹结构的手性单齿磷配体，其中包括螺环亚磷酞胺配体 s ip h o s 23 、 螺 环亚 磷酸 酷 配体s h ip24 、 螺 环 亚 麟酸 醋 配 体f up 2 5 和 螺 环 磷 配 体si tcp 肠等。 这 些手 性 螺 环配体在许 多 不 对 称 催化 反 应中 都给出了 优 秀的 活 性和对映选择性. 第一章 前言 : 母二 _ 夕叹尸一 喊 亚。 夕 决 (s) s ip h o s(s)一 s h i p(s)一 f u p( 匀 一 s i t c p 综上所述，手性磷配体的发展经历了 从手性在磷原子上的单麟配体为主的 阶段到手性在配体骨架上的手性双麟配体为主的阶段，而今出现了手性在配体 骨架上的手性单磷配体和双磷配体并驾齐驱的发展阶段。 第一章 前言 1 .3烯胺的不对称催化氢化 在不对称催化氢化反应中， 烯胺的不对称催化氢化反应一直倍受人们的关 注。这不仅因为烯胺的氢化产物一光学纯胺类化合物广泛存在于自 然界， 而且 在有 机合 成和 药 物 合成中，光学纯的 胺也 是非 常 重要的中间 体 2 7 。 手性 胺还 常 作为手性辅剂或手性催化剂广泛应用于不对称合成中，同时也是药物合成中常 见的重要中间体。因此发展高效的烯胺不对称催化氢化反应仍然是不对称催化 氢化反应研究的热点之一。 就烯胺的不对称催化氢化反应而言， 其反应底物己由早期的a 一 脱氢氨基酸及 其衍生物的 不对称 催化氢化， 发展到p 一 脱氢氨基酸及其衍生物和烯酸胺的 不对称 催化氢化。 1 3 ， 1 份脱氢氨基酸衍生物的不对称催化氢化 a 一 脱氢氨基酸及其衍生物是不对称催化氢化反应中研究的最早的一类底物。 这类化合物不但易于合成，更重要的是氢化产物 一a-氨基酸具有重要的生物活 性， 有着广泛的应用。 a 一 脱氢氨基酸醋的不对称催化氢化反应还被用作模型反应， 以评价新的手性配体的催化活性和手性诱导效果。目 前，己有很多手性麟配体 在该反应中取得了 优秀的催化活性和对映选择性。 1 975 年， k 力 o w l es等3 将手性 双麟 配体d 护 a m p 用于a 一 脱氢氨基酸醋的 不 对称催化氢化， 获 得了95% 的ee值。 随后， 他将这一反应应用到l 一 d o p a的 工 业生产上。这是不对称催化氢化领域中重大突破之一。1 9 98年，】 n 益 训o t o 小组 邓发 展 出 了m in ip h o s 配 体， 并 将 其 应 用 于 a- 脱 氢 氨 基 酸 酷的 氢 化 反 应 ， 得 到 了 高 达99 .gokee的 对 映 选 择 性 。 张 绪 穆 小 组”发 展 的 磷 手 性 双 磷 配 体t an g p h o s 在a 一 脱氢氨基酸酷的氢化反应中也同样取得了高 达99. 8 %ee的对映选择性。 r hl l* h 2 第一章 前言 ome 聆叱笼 半 r ， 嘟 d i p a m p 9 5 % e e ( 5 5) 一in ip h o s 9 9 习 %ee ( 鼠 民 r，研汀 a n g p h os 9 仓8 % e e 在份脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢化中， 研究得最多的是手 性在配 体骨架上的 双 麟配体。八十年代初， n o y o n 发展了以联蔡为骨架的含轴手 性的 三芳基双麟配体一 召ina p ， 该配体用于锗催化的a 一 脱氢氨基酸的不对称催化氢化 反 应时 ， 对映 选择性最高达1 00%既30 。虽 然b ina p 的 锗配合 物能 够得到 几乎 定量的单一异构体，但它仅对少数底物有效。具有环芫烷骨架的平面手性三芳 基双麟配体p ll a ll e p hos 在该反应中也有突出的表现，所得氢化产物的ee值大于 9 9 %3 1 。 p p h z p p 飞 p p h z ( 5 ) 一 b i n a p 1 0 0% e e ( 5) 一 p h a n e p h o s 9 软6 % e e 具有中心手性的手性双麟配体在份脱氢氨基酸及其衍生物的不对称催化氢 化 反 应中 表 现 最为突出。 二十世纪 七 十年 代 初， k a g 曲发展了d i o p 配体 ， 首次 将 a- 脱 氢 氨 基 酸酷 催 化氢化的 对 映 选 择 性 提 高 到88% ee， 。 到 九 十 年 代， b urk 小组将手性双麟配体d u p hos 和b p e 应用到该反应中，得到大于99%ee的 对映 选 择 性 32 。 特 别是et-d uphos 表 现出 非 常高 的 反 应活性， 当t o n达到5 00 00以 上时， 对映 选 择性仍然保持在99 %ee以 上” 。 此后， 基于dio p 、 dup hos 配体 的 修饰和改 造而出 现了许多中心手 性双麟配 体， 它们在a-脱氢氨基酸及其衍生物 的不对称催化氢化反应中均有很好的表现。 第一章 前言 h ( r ，功一 d io p b s % e e ( 5 ， 5) 一 d u p h o s 9 9 % e e ( 5 ， 5)一 b p e 9 9 % e e 具有二茂铁骨架的手性双嶙配体在a 一 脱氢氨基酸醋的不对称催化氢化中也 有 很 好 的 表 现。 如t o gn i 和sp i nd ler报 道 的j os ip h os配 体”及ito小 组 合 成的 t 几 钾配体”，以 及其它含二 茂 铁 骨架 的 配 体如手性双麟配体b opho z 等 在这 个反应中都表现出了很好的对映选择性和很高的反应活性， 底物和催化剂的比 可以达到5 0 0 0 03 6 。 96 % e e ( 尺闭汀r a p 邻 % e e ( r.匀 一 bop h oz 9 9 滩% e e 手性双齿亚麟酸醋配体在锗催化的 a 一 脱氢氨基酸及其衍生物的氢化反应中 也有很 好的 应用。 1 9 97年， 陈 新滋 和 蒋 耀 忠将螺壬 烷骨架的s prio p 配体 应用于 a 一 脱 氢氨基 酸醋的不 对称催化 氢化反 应中 ， 获得了98%ee的 对映 选择 性37 。 张 绪 穆小 组开 发的 类似手性双齿亚麟 酸 酷配 体blc p o38和p h 刃 一 b inap039配体 在该反应中也分别给出%ee和9 9 .9 %ee的对映选择性。 第一章 前言 o p p h z o p p h z p h z p o ， . 二 、 o p p h z o p p h z op p h z ( r)一 s p i rop 9 8 % e e ( 尺闭一 b i c p o 9 6 % e e ( 5 ) 一 p h 一 。 b i n a p o 9 9 日 % e e 1999年， f i aud 报道磷杂环戊烷单齿配体2 对锗催化的a-脱氢氨基酸衍生物 的 氢 化 具 有 很 好 的 不 对 称 诱 导 效 果18 。 受 其 影 响 ， p ri n g le lg 、 re etz20 和fe ri ng a 21 在加00年分别 报道了 具 有联 蔡结 构的 单齿亚麟酸酷配 体、 亚 磷酸 醋 配体 和亚 磷酞胺配 体。 这些单磷配体在a 一 脱氢氨基酸酷的氢化反应中 活性和对映选择性都 超过或接近双磷配体。 / p一n 只/0 3 d 9 2 % e e 4d 96 % e e s a mo n ph o s 9 众6 % e e 受此影响， 许多手性单磷配体被发展出来， 并且在a 一 脱氢氨基酸酷的氢化反 应中 都 有 很好的 表现 峨41 。 / p 一n 0./0 黯 j ia n g 9 9 % e e 日 e l 心r 9 5 % e e 第一章 前言 我们实验室设计合成了 具有手性螺环骨架的 单齿亚 磷酞胺单 磷配体 si p h o s 和亚麟酸酝配体f u p ， 这两类具有新型骨架结构的 单磷配体在a 一 脱氢氨 基酸醋的不 对称氢 化中 取得到了 很高的 对映选择 性， ee值最高 达到99%聪 。 随 后， 张绪穆等4 3 也 合成了 含有螺 二 氧杂蕙结构的 手 性螺环 单 齿亚 磷酞 胺配体8 ， 丁奎岭等44设计合成了 具 有新型 骨架结构的亚磷酞 胺配 体d p enphos ga。这些 配体在a 一 脱氢氨基酸酷的不对称催化氢化反应中都表现出了很好的手性诱导效 果。 势 一、 祺 心 偿 价 介晒 或 妨 争 p一k。柑 p一成 ( 5 ) 一 s i p h o s 9 9 % e e ( 5 ) 一 f u p 9 9 % e e ( r ) -8 9 9 % e e ( 55 ) 一 a d p e n p h o s 9 9 % e e 1 .3 .z p 一 脱氢氨基 酸及 其衍生物的 不 对 称催化氢化 p 一 脱氢氨基酸及 其 衍生 物的不 对称催 化氢化也是 获 得手 性 胺 类化合物的一 种重 要 方 法。 许多 手 性 麟 配体 如b 创妙 4 5 、 d u p h o s 46 、b l c p 47 、 b d p 随 4 8 、 t an g p h os钓 洲 b u . b isp， ” 以 及 单 齿 亚 磷 酞 胺 配 体sf 等己 经 被 应 用 于 锗或 钉 催化的 因一 p 一 烷基( p 一 乙 酞 氨 基 ) 丙 烯酸 酷的 氢化反 应。 然而， 只有 少数手性催化 剂 对 汤一 p 一 烷 基 ( p 一 乙 酞 氨 基 ) 丙 烯 酸 酷 的 氢 化反 应 有 效， 其 中b d p m i 48 、 t an g p h o s 49以 及 单 齿 亚 磷 酞 胺 配 体se的 锗 催 化 剂， 1 和xylyl 一 。 一 in a 卫 。 的 钉 催 化 剂52 在闭一 p 一 烷基( p 一 乙酸 氨基 ) 丙 烯酸酷的 氢 化反 应中 能 够 得到 大于95 %ee的 对映选 择性。 由 于 在p 一 脱氢氨基 酸 醋 底物合 成中， 通常都是 得到e 式 和2 式异构 体的混 合物， 因此发展能够氢化e式和2 式底物混合物的手性催化剂就显得非常重要。 文献报道t angph o s 配 体和b dpmi配体可以 氢化e 式 和2 式 混合的p 一 烷基( p 一 乙 酞氨基) 丙 烯酸醋. 并 得到了 很好的 对映 选择性. 但是， 关于 单 磷 配体 在这一反 应中的应用尚无报道。 我们发现手性单齿螺环亚磷酞胺配体s ip h o s 和亚麟酸酷 第一章 前言 配体f ul，对这个反 应非常 有效， 对映 选择性最高 达到98 %ee25 . n日ac r ho r r ul l* nhac r 碑气 。 。 zm e r本 c o zc o zm e p 户 h z p 尸 h z ，。zp、。示一 臼” 即 n ( 5) 一 b i n a p 9 6 % e e ( 鼠 5) 拍u 一 bl s p* 9 9 % e e ( 5 ， 5) 一 m e 一 d u p h os 9 8 % e e ( 尺r)一 bic p 9 6 % e e o 一 n 义 n -o p p h z op p h z ( 民5 ) 一 m e-b d p m i 9 5 % e e ( 5 ) . x y l y l一 o-b ! n a p o 匆二3 ，5-m e z p h9 9 %ee ( 鼠 5， 尺功一a n g p h o s 9 9 % e e o.了 p 一 伙 / p一n p一ph 久o ( 5)一 sf 9 9 % e e ( 5)一 s i p h o s 9 4 % e e ( 匀一 f u p 9 8 % e e 1 3 .3烯酞胺的不对称催化氢化 烯酞胺化合物的不对称催化氢化也是合成手性胺类化合物的一条重要途 径。随着越来越多的新型手性配体的出现， 烯酞胺的 不对称催化氢化反应的活 第一章 前言 性和对映选择性都有了 很大的提高。 对于。 一 芳基取代的n-乙 酞基乙 烯胺的不对称催化氢化， 很多手性磷配体都 可以 达到很好的对映 选择性， 一般都在95%以 上。 在这些手性磷配体中， 手性 双磷 配体占 绝 对 优 势。 如手 性 双 麟配 体d l o p5 3 、 欣一 。 叨 h o s5 4 、 m e 一 b p e5 5 、 b l c p 5 6 、 b 困 a 卫5 7 、 h 。 一 b o p 阴 5 8 、 b o p 妞 5 9 、 t an gp 加 5 29等 在 该 反 应 中 都 表现出 很高的 对映 选择性， 尤 其是t ang p h os配 体在反 应中 不仅能 给出 大于99 % 的ee值，而且具有很高的反应活性，转化数可以达到10 0 00。 我们实验室首次尝试用单齿磷配体控制烯酞胺氢化反应的对映选择性，发 现手性螺环亚磷酞胺配体5 正 h o s 对姥催化a 一 芳基取代的n-乙酞基乙烯胺化合 物氢化反 应具有很 高的 对映 选择性， 取得了 高 达99 % 的ee值 23 . 随后文献报 道 m on op ho s 配 体60和dpenph os配 体， b 44 在 这 一 反 应 中 也 有 很 好 的 不 对 称 诱 导 效果。 对映选择性分别达到95%ee和9 9 %e eo 尹 nhac r ho r r u l l . 丁一 nh ac p p h z p p h z n h p p h z n h p p h z ( 5 ， 5 ) 一 m e 一 d u p h o s 9 9 % e e ( 5 ) 一 b i n a p 9 9 % e e ( 5， 鼠 r，闭而n g p h o s 9 9 % e e ( 5 ) 一 h a 一 b d p a b 9 7 % e e 第一章 前言 /p-n、 0./0 o.b 户一、 。婚p一之 ( 5 ) 一 s i p h o s 9 9 % e e ( 5匀一 b d pen p h os r 二 5 ， 5 ( tb u )z c o h 3 c h z 9 9 % e e ( 5)一 m o n o p h os 9 5 % e e 与 a-芳基 取代的n-乙 酞基乙 烯胺的 不 对称 催化 氢 化 相比 ，p 一 取代乙 烯胺或 者环状烯酞胺化合物的不对称催化氢化相对较难，但是，也有不少手性麟配体 在 这 个 反 应 中 表 现 出 很 好 的 选 择 性。 如d 研 助 5 和b p e 5 5 、 b inanh an e 6 i 、 b l c p s 、 物gp 加 5 2 9 、p h t 凡 廿3 5 9 、 恤 u 一 b i s p * 6 2 等 都 给 出 t 很 高 的 对 映 选 择 性 b u t欣 / 仪几 m e 、 ， . . ， 了 日u ( r，日代 5 ，5 ) 一h t r a p 94 % e e ( 5 ， 5) 一 d u p h os 9 9 % e e ( 鼠5)一 b i s p . 9 9% e e 1 3 .4非保护烯酸胺的不对称催化氢化 前面所述的烯胺类化合物的不对称催化氢化都有一个共同特点，那就是在 底物中n原子上都有一个酞基保护，而这个酞基对于反应的对映选择性至关重 要。从下图中的催化循环中可看出，在烯胺底物配位到中心金属，双键被氢化 的整个过程中， 酞基上的 氧原子总是与金属配位， 形成五元或六元的鳌合环。 这样的鳌合环有利于手性催化剂对碳碳双键的 面选择性，从而获得高对映选择 性。 第一章 前言 卜 n h c o r i ) rh布 丫、 sirih r o zc 才 网 日 c o r 拉: 尸 为了避免因为保护基的引入和脱除所带来的麻烦，最近人们尝试用非保护 烯胺直接进 行不对称催 化氢化。 加04年， h si ao报道了 p 一 氨基脱氢氨基酸 酷的 不 对 称催化 氢 化反 应， 得 到了 高达97%ee的 对映 选 择 性曰 。 2 0 05年， 张绪 穆小 组 64使 用t an gp ho s 的 铭 配 合 物 催 化n-苯 基 一 p 一 脱 氢 氨 基 酸 及 其 衍生 物的 不 对 称 催 化氢化，也获得了高达%的ee值。 ome rh 士* 一-.卜 h 2 望 ， 显 r* 、 、 尹一 ome p t b u z 二 f 3- p h 瀚 % e e 崛寻 一旦 些落 h 2 卿 n h ，h p t b u z nhph p p h z 9 7 % e e fe 崛寻 第一章 前言 0r 2 9 6 % e e 在上述几例反 应中的非保护烯胺都是p 一 脱氢 氨基酸衍生物， 底物中 虽然没 有 n-酞基，但酷基中的拨基参与了配位， 起到了与n-酞基相同的作用。 r h 】 r 气 n 自b r 卜 长火x 真正意义上的非保护烯胺氢化的 例子，目 前仅有两例报道。1 9 94年， b uc h w a l d“将 手 性钦催化剂应用于1 ， 1 一 二 取 代 烯胺化合物的不对 称氢 化反 应， 得到了 最高 达98 %ee的手性胺类化 合 物. 2 0 00年， b 枷e r 等人 66使 用锗 / 双 磷 配体配合物作为催化剂对 1 ， 1 一 二取代烯胺的催化氢化也进行了研究， 得到了 最高 达72%ee的手性胺类产物。 导 x扩 s m