（无机化学专业论文）4氟苯甲醛氨基酸席夫碱配合物的合成、表征及生物活性研究.pdf

摘要 席夫碱是一类非常重要的配体，这些配体可以与大多数的金属配位，形成配合物， 在催化、药物、新材料等方面有着广泛的应用。席夫碱及其金属配合物，长期以来成为 研究热点，主要源自它们所含c = n 基团的功能性、与中心离子的配位作用以及电子效 应等因素含有n o 杂原子的多齿螯合配体对过渡金属离子、稀土离子均有较强的配位 能力，这类金属配合物在催化、电化学活性等方面有特殊用途，且常有较强的荧光，可 开发成荧光材料席夫碱金属配合物由于与生物体的直接关系及特殊的化学性质，很早 就引起人们的极大兴趣 由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应合渗透效应这些特殊性质，将其引 入化合物可使生物活性倍增。本文以丙氨酸、半胱氨酸、酪氨酸等与4 - 氟苯甲醛为原料， 合成了3 种4 氟苯甲醛氨基酸席夫碱配体和1 2 个配合物，这些配合物以过渡金属离子 ( n ) 为中心离子，以4 氟苯甲醛丙氨酸盐( 4 - f a k ) 、4 - 氟苯甲醛半胱氨酸盐( 4 - f c k ) 、 4 - 氟苯甲醛酪氨酸盐( 4 f n ) 为配体合成的用i r 、r a m a n ，u v - v i s 、h n m r 等手段 对它们的性质进行了表征。 运用g a u s s i a n0 3 量子化学程序包，采用密度泛函理论( d f t ) b 3 l y p 方法和从头 算理论( a bi n i t i o ) 的i - i f 方法对三种配体的结构进行量子化学计算：c 、h 、n 、o 原子 采用选用标准的6 - 3 1 + ( 3 * 、6 - 3 1 g * * 和6 - 3 1 g * 基组对物质进行几何优化，并在优化构型 基础上探讨了物质的分子振动光谱，揭示了化合物的微观结构，可为分析物质的理化性 质、生物活性及其他方面的研究提供理论参考 采用m t t 法对部分化合物对h e l a 癌细胞的抗癌活性进行研究，发现配合物的抗癌 活性高于配体，4 - 氟苯甲醛氨基酸席夫碱的配合物种c u 配合物的活性最强。 关键词： 氟苯甲醛；氨基酸；席夫碱；合成；表征；生物活性 a b s t r a c t s c h i f fb a s ei sa ni m p o r t a n tl i g a n d i tc a nc o o r d i n a t e 、i t l im o s to fm e t a lt of o r m c o m p l e x e s t h e s ec o m p l e x e sa w i d e l yu s e di nm e d i c a m e n t s c a t a l y s t sa n dm a t e r i a l n l c m u l t i d e n t a t ec h e l a t i n gl i g a n d sc o n t a i n i n gn i t r o g e na n do x y g e nh e t e r o a t o m sh a v es t r o n g a b i l i t i e sw i t ht r a n s i t i o nm e t a la n dr a l e a r t hm e t a lc a t i o n s t h e s ek i n d so fc o m p l e x e sa l et o c o o r d i n a t es p e c i a lu s e f u lf o rc a t a l y s i s ，e l e c t r o c h e m i c a la c t i v i t ya n ds oo i lt h e yo f t e ne x h i b i t b e t t e rf l u o r e s c e n tp r o p e r t i e sa n dm a yb eu s e f u n ya sf l u o r e s c e n tl u m i u o p h o r s 1 1 1 ec o m p l e x e s o fs c h i f fb a s eh a v eb e e na t t r a c t e dp e o p l e si n t e r e s tf o rat o n gt i m eo w i n gt ot h e i rd i r e c t c o n n e c t i o nw i t ho r g a n i s ma n dt h e i rs p e c i a lc h e m i c a lp r o p e r t i e s 1 r i 圮g r o u n d - s t a t eg e o m e t r i e so ft h es c h i f fb a s e sw e r eo p t i m i z e db yu s i n gt h ed e n s i t y f u n c t i o n a lt h e o r y ( d 兀) 、) l ，i t l it h eg r a d i e n tc o r r e c t e db 3 l y pm e t h o da n dt h ea bi n i t i ot h e o r y 、】l r i t h h a r t r e e l o c k ( h f l m e t h o d t h es t a n d a r d 6 - 3 1 + 3 、6 3 l g + + a n d 6 - 3 1 0 + b a s i s s e t sa r e a p p l i e df o rc 、h 、n 、0a t o m s a l lc a l c u l a t i o n sa l ep e r f o r m e du s i n gt h eg a u s s i a n0 3p r o g r a m p a c k a g e t l l em o l e c u l ev i b r a t i o ns p e c t r u mi se x p a t i a t e da c c o r d i n gt ot h ec a l c u l a t i o ni nt h i s d i s s e r t a t i o n n 砖b i o a c t i v i t i e so fs o r n cc o m p l e x e sa n t ih e l ac a n g e rc e l lw e r ep e r f o r m e du s i n gm t t m e t h o d n 他r e s u l t ss h o wt h a tt h eb i o a c t i v i t i e so f c o m p l e x e sa r cm o r ee f f e c t i v et h a nt h o s eo f t l l c i rl i g a n d s k e yw o r d s ：4 一f l u o r o b e n z a l d e h y d e ；s c h i f f b a s e ；s y n t h e s i s ；c h a r a c t e r i z a t i o n ；b i o a c t i v i t i e s 湖北大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所 取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任 何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律后果由本人承担。 论文作者签名：芦缸 日期：功年r 月西日 学位论文使用授权说明 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即： 按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的印 刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以允许采用影印、缩印、数字 化或其它复制手段保存学位论文：在不以赢利为目的的前提下，学校可以公开学位 论文的部分或全部内容。( 保密论文在解密后遵守此规定) 作者签名：陟投 指导教师签名： 日期：二铘；7 年玉j 习巧a日期：冽辛玉同巧b 醐：砷净s f l “ 第一章前言 第一章前言 1 1 席夫碱及其配合物的由来及研究现状 席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基l 矛( a z o m t h i n eg r o u p r c = n - ) 的一类有机 化合物，其杂化轨道上的n 原子具有孤对电子赋予它重要的化学与生物学意义它们可 用作螯合剂、稳定剂、催化剂和生物活性剂。席夫碱配合物的研究工作开始于1 5 0 年前， 1 8 4 0 年c e t l i n g 通过醋酸铜( i - i ) 、水杨醛和氨水首次制得一种双水杨醛亚氨合铜( i - i ) 的席夫碱金属配合物，如图所示： 1 8 6 9 年，h s c h i f f 确定了双水杨醛亚氨合铜( n ) 的结构，并确定了金属离子与席 夫碱摩尔比为l ：2 ，s c h i f f b a s e 因此而得名。此外，氨及其衍生物是最常见的氮亲核试 剂它们与醛、铜羰基的加成和醇醛缩合反应很相似，但是初步加成产物很不稳定， 会立即失去水，生成羰基氧原予被氨基原子所取代的产物。 - 一- - - - - - o n _ 一；一 c 茹+ 啦。 伯氨和醛、酮反应生成的化合物成为亚胺在含有a h 的醛酮分子中，反应也是向形成 亚胺的方向进行，而不是形成烯胺，即使开始生成某种烯胺，它也会很快互变为较为稳 定的亚胺。例如： 洲 l c 屿n h 2 + c l - l ，? l l o 号耸c h 3 c h n h c h 3+ 啦0 亚胺一般也不稳定，特别是脂肪族亚胺，不易分离。而极易进一步发生缩合反应，亚胺 的碳或氮上若连有芳基时，则较为稳定，芳香亚胺可以分离出来，通称为席夫碱【l 】席 夫碱在化学文献中以不同的名称出现，除s c h i f f b a s e ，i m i n e $ ( 亚胺) 外，还有a z o m t h i n e s ( 亚甲胺) 等 若亚胺的氮原子上连有o h 、- n h c h n h 2 或n h r 等基团时，可使其变得稳定。它 们的稳定性增加，是由于与氮原子相邻原子上的未共用p 电子对与c = n 的p 键发生共 轭使c = n 中碳原予的亲电活性降低的缘故醛酮与氨衍生物反应的范围比较广，在结 构上几乎没有什么限制，即绝大多数醛酮都可以发生这类反应，生成的产物一般都是棕 湖北大学硕士学位论文 黄色固体，很容易结晶，并有一定的熔点脚 通常席夫碱是由伯胺和活性碳基缩合而成，其特点是能够灵活地进行选择性反应， 适当改变取代基给予体基团及其化学环境，易于衍生出性能各异，结构各异的席夫碱， 从而在分子设计及应用上独具特色能够合成一系列从链状到环合、从单齿到多齿、性 能迥异、结构多变的席夫碱配体，如单齿席夫碱、双齿席夫碱、不对称席夫碱、异双席 夫碱等。过渡金属席夫碱配合物的研究始于2 0 世纪五十年代p 4 l ，自从六十年代末人们 发现过渡金属席夫碱配合物具有生物活性以来1 5 - 7 。j ，该领域的研究逐渐活跃起来州o j 席 夫碱在一定条件下可以与大部分金属离子形成配合物，这些配合物在诸如立体化学结 构、磁性、光谱、动力学和反应机理、生物无机化学原理、生物化学的模拟系统、生物 活性、药物化学、分析化学、分子催化等学科领域均具有重要的理论和应用研究意义， 功能配合物和生物无机化学的进展更促进了席夫碱配合物的发展。 近年来，由于氨基酸的特殊结构及在生命中的重要地位，使氨基酸席夫碱及其金属 配合物成为配位化学最活跃的研究领域之一。氨基酸席夫碱具有多个氧和氮原予，是一 类重要的生物配体，其分子含有活泼的胺基，通过反应又可引入其它结构的活性基团， 对此类配体化合物的研究，有助于了解生物体中氨基酸与金属离子间的键合作用、氨基 酸席夫碱金属配合物具有催化氨基转移和外消旋作用，可作为研究维生素b 6 酶反应的 优良模型1 1 ，1 2 j ；0 2 、n 2 载体模型化合物3 1 ，由于具有荧光性能，可用于金属离子的分 析测定等【。通过对它们结构和理化性质的研究，有助于揭示维生索b 6 酶结构上的特 点，探讨催化氨基转移的机理，选择理想的金属离子荧光测定试剂，筛选高效、低毒、 副作用小的抗菌、抗癌药物等。因此，人们在这类化合物的合成、表征、结构测定、热 力学及动力学性质等领域开展了大量富有成果的研究 1 2 席夫碱及其配合物的反应机理 席夫碱的合成是一种缩合反应，涉及加成、重排、消去等过程，反应物立体结构及 电子效应起着重要作用。 一。+ h 州r 3 上述亲核进攻反应步骤决定反应速度，醛或酮上羰基的c 原子由s p 2 杂化转为印 杂化，键角由1 2 0 变为1 0 9 5 。因此宜选择体积小的r l 及r 2 基团，有利于反应进行 过渡态中r i 、r 2 若为烷基，其推电子作用会使o 上负电荷更多集中，导致过渡态不稳 2 第一章前言 定，如r i 、r 2 中之一为h 原子，则会减小推电子作用，使过渡态稳定，反应易于进行 此外，过渡态中若含芳基，其吸电子作用会分散o 上的负电荷，芳基形成的共振结构更 有利于过渡态稳定而加快反应可见芳香族席夫碱稳定性高于脂肪族席夫碱。从伯胺 - n h 2 r 3 结构来分析，作为进攻基团，r 3 的诱导或共振效应会影响进攻效果，如r 3 为推 电子基团贝u j - n h 2 r 3 上的n 负电荷较集中，其碱性增强，使其较易发生亲核加成反应 综上所述，席夫碱的合成反应过程中电子效应与空间立体作用均起着明显作用，故在选 择取代基时应予以重视。在实际设计反应体系时，溶济的选择，介质的酸度，反应温度 等均需视具体体系而定，了解缩合反应机理及其影响因素会十分有利于反应的进行 1 3 席夫碱的合成方法 1 3 1 直接合成法或称“现场合成法”( i ns i t us y n t h e s i s ) 在一定条件下，将氨基酸、活泼羰基化合物及金属离子混合，直接反应得相应的席 夫碱金属配合物合成时，一般是让氨基酸和活泼羰基化合物反应一段时间后，再加入 金属离子反应；也可在氨基酸与活泼羰基化合物混合过程中加入金属离子。此法产率较 高，简便快速但由于反应中伴随有副反应的发生，为产品的提纯及表征带来一些困难 1 3 2 分步合成法( s t e pb ys t e pr e a c t i o n ) 第一步：合成氨基酸席夫碱配体。氨基酸与活泼羰基化合物在一定条件下反应，即得 氨基酸席夫碱配体。 第二步：将提纯后的氨基酸席夫碱配体与金属离子反应，即得氨基酸席夫碱金属配 合物。分步合成法所得产品较纯净，产率一般较高。 1 3 3 模板合成法( t e m p l a t es y n t h e s i s ) 金属离子作为一种“模板剂”，促使小分子有机物定向缩合成较大分子的有机配体并 形成配合物。过渡金属离子对氨基酸中n 原子有较强的亲合力，特别适合于席夫碱配 合物的模板合成。利用模板合成法可能很易将席夫碱配合物固载于某些载体( 如层状锑 磷酸) 上，通过离子交换，将金属离子嵌接于载体材料中，然后再按模板法合成配合物。 这样便可在载体中形成稳定的席夫碱配合物。模板法合成席夫碱配合物对探索过渡金属 席夫碱配合物的合成方法和大环席夫碱配合物的生物模拟催化活性有着重要的意义 1 9 5 9 年n a k a h a r a 用模板合成法得到了n 水杨醛甘氨酸合铜( i i ) 的晶体，通过光谱数据、 元素分析等，与直接合成法产物的数据完全一致，说明了该模板法合成路线的可靠性 湖北大学硕士学位论文 1 3 4 逐滴反应法( d r o pb yd r o pr e a c t i o n ) 有些席夫碱易析出固体但难于溶解上述三法均难进行可用一种逐滴反应法：先将 伯胺类化合物与金属离子溶液混合，然后逐滴滴入醛或酮类溶液，剧烈搅拌下合成配体， 立即与已存在的过量金属离子反应形成配合物 1 3 5 水热合成法( h y d r o t h e r m a ls y n t h e s i sm e t h o d ) 在高温高压下将反应物料与溶剂混合，在亚临界或超临界状态下，溶剂具有强溶解 性能和高扩散系数，有利于反应平衡的建立，使反应高效、迅速进行，减压降温后，生 成物迅速从溶剂中游离出来，易于获得高纯度化合物的晶体。 1 3 6 单晶的培养方法( c r y s t a lg r o w t h ) 为了在原子、分子水平上研究配合物的微观结构，通常需要培养适合于x - r a y 衍 射的单晶。培养单晶要正确选择溶剂，可以是一种或几种溶剂的混合物，控制好溶解度、 温度和结晶速度，通常结晶速度越慢越好，溶解度一般使溶液接近饱和，物质的种类不 同，结晶温度可选择不同的温度条件常用的单晶培养方法有以下三种：常温挥发法： 将配合物溶于溶剂中，在常温下使溶剂挥发，从而析出单晶的方法。此法适用于配合物 在有机溶剂中溶解度适中，且溶剂易于挥发的情况；降温法：将配合物在加热情况下 溶于溶剂，然后使温度缓慢降低，使单晶析出的方法此法适用于配合物在某溶剂中高 温时溶解度大，低温时溶解度小，即溶解度随温度变化较大的情况；恒温挥发法：在 加热的情况下将配合物溶于溶剂中，然后保持一定的高温，使溶剂慢慢挥发，从而析出 单晶此法适用于溶解度适中，但溶解沸点较高的情况。 1 4 席夫碱配合物的应用领域l 席夫碱及其配合物的应用研究报道较多，主要源自其所含基团的功能性，可发生的 反应，中心离子的作用，成键以及电子效应等因素研究表明r c = n 基团具有重要生物 学意义。如其中正三角形杂化轨道的n 原子具有孤对电子，连同杂化轨道角度的易变性 等，使席夫碱化合物呈现出各类生命现象所需要的特殊结构和理化性质。 1 4 1 在生命科学方面的应用 在医学领域，席夫碱具有抑菌、杀菌、清除0 2 、抗肿瘤、抗病毒、对d n a 结构 的插入作用等生物活性体1 7 1 ；在农业方面的应用，锌、锰、钼等微量元素及稀土元素的 氨基酸配合物是作物生长发育不可缺少的营养成分【堋。黎植昌等1 9 1 研制的混合氨基酸席 夫碱稀土配合物，可使水稻、小麦增产；将不同的氨基酸金属配合物相互复配，兼具增 4 第一章前言 产、灭菌杀虫、提高农作物品质的作用，是一类价廉、高效、低毒的农用杀菌剂【2 0 】 1 4 1 1 在抑菌、抗癌活性方面的应用 氨基酸及其所构成的蛋白质是生物体内微量金属元素的重要配体，具有复杂的空间 结构和多个o 、n 等强电负性原子，具有较强的配位能力和多样化的配位模式；其分子 中活泼的氨基，易于进行化学修饰和结构改造，可以增加特殊结构的配位位点。对此类 配位化合物的研究，有助于描述生物体中氨基酸与金属离子间的键合作用和代谢机理。 另有研究人员合成了许多氨基酸席夫碱配体及其金属配合物，并对其进行了抗菌、抗癌 活性试验，发现它们大都具有不同程度的生物活性，而且金属配合物的活性大多强于其 配体。主要是因为癌变细胞比正常细胞对氨基酸的需求量大得多，因而氨基酸席夫碱就 可能将抗癌基团运载到癌变细胞内，从而提高到达靶标的有效剂量、增大杀伤癌变细胞 的选择性。研究发现水杨醛类席夫碱的过渡金属配合物对d n a 具有选择性的断裂作用， 同时氨基酸分子的引入可以增强药物的脂溶性、缓解药物对细胞的毒性1 2 2 2 1 。孔德源等 用磺酰罗丹明b 蛋白染色法( s r b ) 和四氮唑还原法研究了洳丙氨酸缩邻香兰醛类席夫碱 配体及其稀土配合物的抗肿瘤活性，认为配合物的活性明显高于配体，核磁共振及谱学 研究证明，稀土离子代替了癌细胞中的c a 2 + 离子，抑制了d n a 的复制与合成，从而 干扰肿瘤细胞的生长，导致肿瘤细胞死亡田】。目前氨基酸席夫碱金属抑菌、抗肿瘤活性 研究大多集中在水杨醛、邻香草醛、氯苯甲醛及胡椒醛等及其衍生物配合物方面1 2 4 , 2 5 1 。 将平面芳香杂环的分子引入席夫碱金属配合物，能够插入d n a 并与碱基对结合，通过 设计配合物分子的形状、对称性及官能团结构，实现对d n a 分子进行特异性识别，使 得d n a 分子紧密的双螺旋结构解旋、畸变甚至改性、死亡，从而影响d n a 的复制( 转 录、合成) 、生长或繁殖，杀死癌细胞抑制肿瘤生长，从而达到抗癌的目的，同时通过 金属插入剂的光化学、光物理、氧化还原性质，探测它们与d n a 的作用机理，使其作 为d n a 的结构探针。 1 4 1 2 抑制超氧阴离子自由基活性方面的应用 超氧阴离子自由基0 2 二能够致突变，是某些肿瘤、癌变的主要诱导因素，也是导致 炎症和衰老的重要因素之一，对0 2 清除剂的研究已成为当今生物医学、化学等领域的 重要课题之一。氨基酸席夫碱及其配合物具有抑制超氧阴离子自由基0 2 的性能。易国 斌等采用n a 2 0 2 - d m s o h 2 0 体系模拟产生0 2 ，用e p r 波谱仪对所合成的席夫碱清除 0 2 的性能进行了研究，证明天冬酰胺席夫碱配合物0 2 j 的清除率高达到8 4 0 以上t 2 6 1 。 湖北大学硕士学位论文 王金胜等深入研究了铈配合物清除超氧自由基的机理【2 刀，其反应模式是： c e 3 + + 0 2 + 4 h + _ c e + 2 h 2 0 2 c e + 0 2 一c e 3 + + 0 2 含硫席夫碱及其金属配合物具有良好的抑菌、抗癌和抗病毒的生物活性。这类席夫 碱配体主要是由氨基硫脲缩合而成不同的缩氨基硫脲和过渡金属形成的配合物抗癌活 性差异很大，深入研究这类配合物及其抗癌活性有重要的理论和实际意义。研究者合成 了一系列的缩氨基硫脲过渡金属配合物，结果表明，苯甲醛缩氨基硫脲和3 - 硝基苯甲醛 缩氨基硫脲与c u ( i i ) 、c 0 0 i ) 、z n ( i i ) 、m n ( i i ) 所形成的配合物抗癌活性均强于配体，z n o i ) 和c u ( i i ) 配合物对腹水癌细胞的杀死率均为1 0 0 。小鼠体内抗癌活性实验表明，配 合物c u ( 1 - i l ) c l 、z n ( h l ) 2 c 1 2 、c u ( h l ) s c n 、z no i l ) 2 c h ( l ：苯甲醛缩氨基硫脲) 均能延 长荷8 1 8 0 腹水瘤小鼠的存活时间和抑制s 1 8 0 实体瘤的生长。 过渡元素席夫碱配合物具有抗菌、抗癌、抗病毒等生物活性，其机理十分复杂。 y a t s m i l s k ik b 等人归纳出三种可能的作用机理：( 1 ) 配体本身显示杀菌活性，而金属的 作用在于形成一个合适的可输送形式的配合物；( 2 ) 金属离子显示活性，而配合物则是为 通过细胞膜输送金属离子所必需载体；( 3 ) 活性微粒是配离子，它们可与生命中的重要的 细胞中心相互作用。t h i m m a i a hi cn 认为配合物的杀菌活性比配体本身更有效，那是因 为螯合作用大大减小了金属离子的极性，这样就增加了金属螯合物的亲油特性，有利于 穿过真菌的油脂层。可见，不论哪一种杀菌机理，都与配合物的稳定性有关。 1 4 1 3 在生物活性应用方面的缺陷 氨基酸席夫碱配合物大都具有生物活性，但这类化合物一般还具有毒性高、水溶性 低的特点，目前用来进行抑菌抗癌活性试验的大多是悬浊液，不利于它们在临床上的推 广和应用。寻找一种既能使配合物毒性降低而又具有较好的水溶性。同时还能保持或提 高药效的方法，是这一研究领域的当务之急。目前主要是采取活性基团不变，改进其物 理化学性质的方法，如对氨基酸席夫碱进行磺化、或在母体化合物中引入亲水基，或者 通过引入第二配体改善其水溶性和生物活性，基于此目的，p a t h s a n k a r p 等用水杨醛缩 氨基酸席夫碱作为第二配体合成了钒( 、，) 的混配配合物，并作了表征及性质研究；王成 刚等合成的n - 亚水杨基甘氨酸合c a 2 + 的甘氨酸和脲素两种混配配合物，经试验证明具 有良好的水溶性和药物活性；沈良也合成了具有生物活性的n 水杨基丙氨酸席夫碱和 l ，l o 邻菲哆啉与c f + 、z n z + 、n i 2 + 混配配合物。此外，也有人尝试药物化学中的生物电 子等排理论应，选择适当的生物等排体( 具有相似物理和化学性质，并能产生相似生物 6 第一章前言 性质的基团或分子) 用于配合物的活性研究中( 既有外层电子总数相等的原子或基因的替 换，也有在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、p k a 、化学反应性( 包括代谢 相似性1 和氢键成键能力等重要参数上存在相似性的原子或基团的替换，对已知药物的 结构改造或结构修饰，以期获得新的药效较优的化合物，具有成功率高、风险小、投资 少的特点) ，在保留原有生物或药物性质的同时，使先导化合物( 1 e a dc o m p o u n d s ) 母体结 构发生变化，以期增强活性、选择性、降低毒性提高应用价值等 1 4 2 在催化领域的应用 研究表明，席夫碱配合物能够催化多种类型的化学反应，如催化制备氨基酸，催化 不对称还原反应、氧化反应、分解反应、异构化反应、定向聚合反应等陆3 0 1 。a s c h i a t o 等人口1 l 利用水杨醛和羟基水杨醛的镍席夫碱配合物催化p 酮酯与乙烯基酮的m i c h a e l 加成反应s t e f a nf o r s t e r 等人1 3 2 悃席夫碱配合物在叔丁基氢过氧化物的诱发下，催化多 取代的苯胺，随着取代基的不同，得到取代硝基苯、亚胺、醌等不同的产物；j o s e p hj 。 b o z e l l 和b o n n i ei t h a m e s 等人f 3 3 】研究了对位取代的苯酚的氧化南开大学的王长风等 人1 3 4 ) 考察了3 甲氧基- 4 羟基苯甲醛席夫碱对二氧化碳与环氧乙烷合成碳酸乙烯酯的催 化性能；人们对席夫碱配合物的仿酶催化活性也进行了研究d 蜘。芳香族席夫碱及其相应 配合物对聚合、氧化及分解反应具有催化作用。如在n i 的席夫碱配合物存在下，可定 量聚合乙烯。水杨醛与二胺组成的化合物对甲醛聚合成热塑聚甲醛起显著催化作用。近 期发现直链醚氨基酸席夫碱与l n ( i i i 卜七i l ( 1 i ) 异核聚合物，使m m a 的转化率高达 1 0 0 相对分子质量为1 2 万哪1 稀土与争丙氨酸席夫碱配合物也有一定的催化活性p 7 1 有些席夫碱配合物对抗坏血酸及半胱氨酸氧化起催化作用在不对称席夫碱的研究方 面，l 沁s k a 等人通过使c u ( i i ) 盐与乙酰丙酮、乙二胺和水杨醛或其衍生物的混合物作用， 得到对称、不对称席夫碱的配合物混合物，然后从中分离出不对称的席夫碱配合物； h w a h a n - j i ny e o 、j o n g - w a l ll i n 和m a r c r k w i a t k o w s k i 等人【3 。】采用分步反应： r i r 2 = o + n h 2 伽4 n h 2 一r i r 2 c 卧k 6 h 4 - n h 2 r l r 2 c = n - c 6 h 4 - n h 2 + o r 3 r 4 _ r i r 2 c = n - c 6 h - n = c r 3 r 4 制得不对称配合物。研究人员用组合化学固相合成的方法【3 9 l ，合成了1 9 2 种含有由取代 水杨醛与手性二胺形成的席夫碱单元的手性二肽配体及其钛的配合物催化剂，用于催 化s t r e c k e r 反应，其中某种配体具有最高的对映选择性( 8 0 c o ) ；他们以此为先导对其进 行了结构修饰，其对映选择性高达9 1 e e ，而且该配体对于不同的底物具有广泛的适应 能力 7 湖北大学硕士学位论文 1 4 3 在光致变色领域的应用 席夫碱光物理性质的利用具有独特性能，如席夫碱光致变色化合物、具有良好的 化学稳定性，光照下不易降解，其光致变色过程属予光诱导质子转移反应。又如，水杨 醛缩苯胺，在紫外光照下，质子由氧原子转移到氮原子上，由烯醇式转变为酮式或两性 离子结构，化合物由黄色变为红色。曾经应用时间分辨e p r 谱研究了其在光诱导下分 子内质子转移时所形成三重激发态的性质及其零场分裂参数。又如在对n ，n - 二( 2 - 羟 基1 萘甲醛) 缩1 ，4 苯二胺双席夫碱光谱研究中，发现分子中2 个席夫碱并不能形成贯 通的共轭体系，一个席夫碱基只起到另一个席夫碱的取代基作用、不能参与共轭作用， 所以光致变色过程只涉及到一个席夫碱。表明双席夫碱光物理和光化学行为与单席夫碱 是类似的】。 1 4 4 在分析化学及金属腐蚀方面的应用 席夫碱用于分光光度法或荧光熄灭法测定金属离子已有许多报道h “们。迄今，国内 外已合成出一系列的席夫碱，当其自身或络合物具有刚性平面、富电子体系的特点时， 显示良好的荧光性能据报道，席夫碱类试剂占整个荧光分析试剂的1 1 3 m 。荧光熄 灭法测定铝、锰、镁、铬或其他金属的新的试剂不断合成【4 1 i 。金属及其合金在军事、 工业及民用等各个领域得到了广泛的应用，但是它们在大气中、海水中很不稳定，因此 寻找有效的缓蚀剂和稳定剂，显得十分迫切。席夫碱( 尤其是一些芳香族的席夫碱) 由于 含有c = n 双键，再加上含有的旬h 极易与金属形成稳定的配合物 5 2 - m ，从而阻止了金 属的腐蚀。c h e n l 5 5 娜l 等发现并证明了一些芳香族的席夫碱自组装膜速度快，缓蚀效率达 到9 0 以上，并且随着自组装膜时间的增长、浓度的增大、温度的降低缓蚀效率提高； 席夫碱在h 2 s 环境中对碳钢有缓蚀作用，实验结果表明芳香醛给电子能力越强，缓蚀效 率越高p 】；席夫碱缓蚀剂在硫酸溶液中对锌有很好的缓蚀作用p 。1 ；某些席夫碱在盐酸环 境中对铝也有很好的缓蚀作用 5 9 1 。有文献报道，少量芳香甲亚胺化合物能延缓汽油烯键 部分的变质作用。甲亚胺可防止由热、光、空气及氧所诱导的变质作用，并借以用作各 种化合物的稳定剂。 1 5 4 氟苯甲醛席夫碱配合物的合成及应用研究 1 5 14 氟苯甲醛结构特征、生理作用及药物活性 ，八 对氟苯甲醛，英文名称p f l u o r o b e n z a l d e h y d e ，简称p f a d ，结构式一- 3 第一章前言 无色液体比重1 1 5 7 ，熔点i o c ，沸点1 0 4 5 c ( 9 8 7 k p a ) ，折射率1 5 1 9 3 ，闪点5 6 1 2 ， 有毒【柏l 。p f a d 是一种重要的有机合成中间体，可用于合成医药，如降血压药、抗癌药 舻1 1 、肌肉放松药【6 2 j 另外，p f a d 还可用于合成农药、燃料p f a d 最早的合成方 法有对氟甲苯氧化法、对氟苯甲醇或对氟苯乙酸氧化法、对氟苯腈还原法。这些方法由 于使用的中间体不稳定、原料氟化氢有毒、合成步骤多等原因，工业化开发研究进展不 大，似乎不能用于大规模地工业生产f 6 孔 1 5 24 氟苯甲醛席夫碱金属配合物研究现状 1 5 2 1 缸氟苯甲醛的合成方法 对氯苯甲醛法：采用对氯苯甲醛( 英文名称p - c h l o r o b e n z a l d e h y d e , 简称p c a d ) 作 料，卤素氯与交换，得到p f a d ，氟化剂一般采用氟化钾。反应式为： h d 一+ 许一叫一+ 1 0 c i p c d i h v a d 将p c a d 、氟化钾、溴化四苯磷及1 8 冠醚- 6 或聚( 乙二醇) 二甲醚的混合物，在 氮气气氛中，于2 3 0 1 2 ，搅拌4 5 h ；反应混合物冷至室温，加二氯甲烷溶剂稀释，过滤、 浓缩后，减压蒸馏得到p f a d ，收率7 3 向上述反应物中加入芳烃溶剂，例如1 氯萘， 可以方便地回收利用昂贵的溴化四苯磷，而且由于减少了焦状物的生成，改进了p f a d 的选择性 氟苯法：在5 ，于三氯化铁存在下，将甲酰化试剂l ，1 二氯甲醚缓慢地加入氟 苯中，使之氟苯化，使之反应为了除去不需要的邻位异构体，向反应混合物中加入元 素溴，并加热到6 5 ，维持3 h ，使之溴化反应混合物经过水解、蒸馏，得到p f a d ， 纯度、收率均很高。 l ，1 二氯甲醚可通过在室温下搅拌五氯化磷与甲酸甲酯获得，不必提纯。将等摩 尔的三氯氧磷与l ，1 二氯甲醚的混合物及三氯化铁一起加入氟苯中即可。三氯氧磷既 不干扰酰基化反应，也不影响后续的异构体消除反应。蒸馏之前水解就可除去三氯氧磷。 r 电+ a - k ；i o c l t 3 熹r 一+ c n ，o 一t m r ) 一+ 邺一， 一+ 哪 对氟甲苯电化学氧化法 6 0 ：在甲基磺酸存在下，电解铈的三价甲基磺酸盐，得到 铈的四价甲基磺酸盐，后者与对氟甲苯反应生成p f a d 反应混合物用水洗涤，分去水 层，加少量无水硫酸干燥、过滤、滤液浓缩、减压蒸馏得到p f a d 对氟甲苯转化率8 9 9 湖北大学硕士学位论文 ，p f a d 选择性8 7 ，对氟苯甲酸选择性3 。三价铈的甲基磺酸盐采取甲基磺酸与 碳酸铈反应获得，反应式为： c e ( c h 3 s h + c i i ，s 0 ，h + c e ( c h 3 s 0 3 h + l ，2 心t ( i ) cc(m)ce() 心望r 兮, u 2 e ( 删m 1 5 2 2 4 - 氟苯甲醛席夫碱配合物研究现状 m a f i 姐b e l i c c h if e r r a r i 等用4 氟苯甲醛和缩氨基硫脲及其取代物反应，合成了一系 列的了席夫碱化合物并用n m r 和i r 进行了表征。其中合成的4 氟苯甲醛缩氨基硫脲 席夫碱( h f b t ) 和h t b t 与n i 形成的配合物 n i ( f b t ) 2 用x 射线衍射进行表征，发现配合物 是个中性分子，n i 处于对称中心配合物是平面几何构型，两个配体的n 和0 配位原 子处于反式构型。同时做了化合物对人白血病细胞( 1 9 9 3 7 ) 的抑制率活性检测，发现配体 h t b t 在浓度为5 0 g m l 时的抑制率为5 0 ，配合物【n i ( 2 】在浓度为3 0 g m 1 时的抑制 率为5 0 1 “6 5 1 。 黄锁义，田华通过籼氟苯甲醛与乙醇胺的反应，合成了4 氟苯甲醛缩乙醇胺席夫碱， 并进行元素分析、核磁氢谱、红外、紫外表征，同时用革兰氏染色法进行了抑菌活性研 究，研究表明由于氟原子的特性，引入席夫碱后使化合物对大肠杆菌、大肠杆菌1 0 1 、 革兰氏阴性细菌( 发荧光q 6 7 ) 、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌5 种细菌均有较好的抑菌作 用脚明。 1 6 本论文的研究目的及主要内容 恶性肿瘤是常见且威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。据世界卫生组织 ( w h o ) 报道e 6 s ，2 0 0 0 年全球新确诊的癌症病例超过1 0 0 0 万，预计到2 0 2 0 年将达到 1 5 0 0 万。现今，癌症导致死亡的人数全世界每年超过7 1 0 万人。中国疾病预防控制中心 报道，2 0 0 4 年中国的癌症新增患者已经达到1 8 0 万人，死亡约1 4 0 万人。抗肿瘤药物市 场是继心血管药物，中枢神经治疗药物后第三大药物市场。2 0 0 4 年，全球抗癌药物市场 总额为3 5 0 亿美元，预计以每年8 的速率增长，到2 0 0 8 年将达到6 0 0 亿美元 6 9 1 。目 前市场上的抗肿瘤药物以化学合成药物和激素类药物为主。 席夫碱及其配合物具有抑菌、抗菌、抗病毒、抗癌、抑制0 2 等生物活性，具有广 泛的应用前景，使深入研究这一类化合物的合成、结构、性质及应用研究具有现实意义。 由于氟原子具有以下的特殊性质，因此他的引入可使化合物的生物活性倍增 7 0 1 ，对环 l o 第一章前言 境的影响减小1 模拟( m i m i c ) 效应：氟原子的范德华半径与氢原子接近，生物体对 其分辨不清而当作氢化合物摄入体内( 范德华半径；h ，1 2 a ；f ，l 3 5a ) ，即模拟效应 2 电子效应：摄入生物体内的氟化合物，由于氟具有最大的电负性会给予分子上的生 理活性部分以电的影响而使活性增强。3 阻碍( b l o c k ) 效应：由于c - f 键的键能( 1 1 6 千卡摩尔) 大，因此，同氟结合的部分稳定性高，使代谢受到阻碍，结果使病( 菌) 、 害虫、杂草等有害生物的成长受到阻碍，进而导致死亡4 渗透效应：含氟有机化合 物有较高的脂溶性和疏水性，即含氟化合物对细胞组织、细胞壁或细胞膜具有高的渗透 性能，因此可使活性成分易于吸收和传递，从而达到防病治病、杀菌，杀虫及除草之目 的f i t l 含氟芳香族化合物在农业化学，药物化学和纺织化学中应用越来越广泛 7 2 1 ，而且 c - f 键能够增强分子的一些特性( 比如脂溶性，生物活性，低毒性和抗氧化性等) 4 - 氟苯甲醛作为一种含氟芳香化合物在医药中间体中有很广泛的应用【7 扪。 本文以4 氟苯甲醛和丙氨酸、半胱氨酸、酪氨酸为原料合成了3 种席夫碱配体和相 应的c o ( i i ) 、n i ( i i ) 、c u ( i i ) 、z n ( i i ) 1 2 种新的金属配合物，对其进行结构表 征，研究其组成、配位方式、理化性质，并初步研究了其抗癌活性。另外，通过对有关 化合物进行量子化学计算研究，采用理论结合实践的思路和方法，将实验数据与结构有 机结合，相互印证，互相补充，更为系统而全面的阐述研究内容对新药的抗癌性能进 行初步筛选有一定的理论和现实意义。 湖北大学硕士学位论文 参考文献 【1 】何九龄主编高等有机化学p 讧】化学工业出版社，1 9 8 7 ( 1 ) ：6 4 【2 1r u s s e l lc l ，d a v i dn h ，i n t r a m o l e c u l a re l e c t r o nt r a n s f e ri nas e r i e so fm i x e d - v a l e n c e c o p p e r ( i i ) - c o p p e r ( i ) c o m p l e x e s 川j a m c h e m s o c ，1 9 8 3 ，1 0 5 ：1 5 1 3 1 5 2 1 【3 】w e s tb o t h em a g n e t i cm o m e n t sa n ds t r u c t u r e so f s o m en - s u b s t i t u t e ds a l i c y l i d e n e i m i n e c o m p l e x e s o f c o b a l t ( ) j c h e m s o c ，1 9 6 2 ：1 3 7 4 - 1 3 8 7 【4 】m i c h a e lg ，d r e wb ，f o n d as ，e ta 1 t r i h a p t o h e x a h a p t of l u x i o n a lb e h a v i o r o f 删c l i cl i g a n d ：t e m p l a t es y n t h e s i s ，p r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o l i r _ r l c es p e c t r a , a n dt h e c r y s t a la n dm o l e c u l a rs t i u c t u r eo f a ne l e v e n - c o o r d i n a t eb a r i u m ( i i ) c o m p l e x 川j c h e m s o c ， 1 9 8 3 ，1 6 5 3 1 6 5 9 【5 】c s a s z a rj m o r v a yj ，h e r c z e go s t u d yo f5 一n i t r o - 2 f u r f u r a l d e h y d ed e r i v a t i v e s i i p r e p a r a t i o n , s p e c t r aa n da n t i b a c t e d a la c t i v i t i e so fs c h i f fb a s e sw i t hs u l f o n a m i d e s 田a c t a p h y s c h e m , 1 9 8 5 ，3l ( 3 ) ：7 11 - 7 2 2 【6 】祝心德，乐芝风，吴自慎2 ，4 二羟基本甲醛缩氨基硫脲合铜( i i ) ，镍o i ) ，锌( i i ) ，铁o i ) 的 合成和表征及杀菌活性川高等学校化学学报，1 9 9 1 ，1 2 ( 8 ) ：1 0 6 6 - 1 0 6 8 7 3c h a n d r as ，s h a r m a 砭s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no f c h r o m i n u r a c o m p l e xo f s o m e s e m i c a r b a z o n e sa n dt h i o s e m i c a r b a z o n e s 阴s y n r e a c t i n o r g m e t - o r g c h e r a ,