卵巢癌腹腔化疗问题争议.ppt

卵巢癌腹腔化疗问题争议,山东大学齐鲁医院孔北华,问题,A:腹腔化疗的确切价值？一线？二线？巩固？，期？残余肿瘤大小？B:腹腔化疗能否取代目前的标准化疗？C:腹腔化疗的药物选择、剂量、理想方案？,腹腔化疗，50年代开始用于治疗恶性腹水腹腔化疗的优势：腹腔药物浓度高（铂类1020倍，紫杉醇1000倍）药物体内半衰期延长,三项大型随机对照研究（RCT）1996年GOG104/SWOG85012001年GOG114/SWOG92272006年GOG172分别使患者总生存时间（OS）延长8，11，16个月,GOG104/SWOG8501,N546，满意的肿瘤细胞减灭术后对照组：CTX（600mg/m2）顺铂（i.v.100mg/m2）研究组：CTX（600mg/m2）顺铂（i.p.100mg/m2）中位生存时间（OS）:研究组vs对照组=49vs41月，延长8个月，P0.05完全缓解率（cCR）研究组vs对照组=47vs31P0.05腹腔化疗组毒副反应较静脉化疗低首次证实腹腔化疗生存时间优于静脉化疗AlbertsDS.NEnglJMed1996;335:19505.,GOG114/SWOG9227,N=462，满意的肿瘤细胞减灭术后对照组:紫杉醇(i.v.135mg/m2)+顺铂(i.v.75mg/m2)6周期研究组:卡铂(i.v.AUC=9)2周期，紫杉醇(i.v.135mg/m2)+顺铂(i.p.100mg/m2)6周期中位无进展生存期（PFS）研究组vs对照组=28vs22月，延长6个月.P0.05腹腔给药组总生存期（OS）研究组vs对照组=63vs52月，延长11个月,P0.05腹腔化疗毒副反应发生率与对照组比较显著增加。MarkmanM.JClinOncol2001;19:10017.,GOG172,N=415，满意的肿瘤细胞减灭术后对照组:顺铂（i.v.75mg/m2，D1）+紫杉醇（i.v.135mg/m2，D1）6周期研究组:紫杉醇（i.v.135mg/m2，D1）顺铂（i.p.100mg/m2，D2）紫杉醇（i.p.60mg/m2，D8）6周期中位PFS研究组vs对照组=23.8vs18.3月，延长5.5个月.P0.05中位OS研究组vs对照组=65.6vs49.7月，延长15.9个月.P0.05腹腔化疗能够显著延长患者生存（延长近16个月达到65.6月或5.5年），是卵巢癌治疗改进方法中最显著者腹腔化疗严重毒副反应发生率高腹腔化疗:短期生活质量明显降低1年后生活质量无差别ArmstrongDK.NEnglJMed2006;354:3443.,腹腔化疗META分析,分析8项一线腹腔化疗RCTN=1819结果：腹腔化疗组PFS延长，HR=0.79;95%CI:0.690.90OS延长，HR=0.79;95%CI:0.700.90平均死亡风险降低21%JaabackK.CochraneDatabaseSystRev.2006(1):CD005340,NCI公告（2006.1）,上述3项GOG大型RCT显示一线腹腔化疗联合静脉化疗可显著延长满意的肿瘤细胞减灭术后卵巢癌患者生存时间（总体降低死亡风险2030），中位OS大约延长1年，其可与顺铂或紫杉醇对卵巢癌的治疗贡献相媲美GOG114和GOG172中，腹腔化疗联合静脉化疗短期毒性加重，但是是可处理的，生活质量1年后与对照组无差异基于三项大型RCT，推荐期卵巢癌满意手术后一线化疗采用静脉联合腹腔化疗，腹腔顺铂剂量推荐100mg/cm2/highlights/clin_annc_010506.pdf,SGO声明（2006）：持中间立场,GOG腹腔化疗RCT重新引起了人们对此治疗模式的兴趣NCI公告将促使很多肿瘤医生和患者选择腹腔化疗，但在临床试验之外临床应用腹腔化疗必须注意以下几个问题腹腔化疗仅适用于取得满意手术结果的晚期患者，残存肿瘤应1cm。卵巢癌患者应有妇科肿瘤专科医师或接受过肿瘤细胞减灭术培训的医师手术治疗虽然已有强力证据表明腹腔化疗延长中位OS，但是否意味着提高治愈率尚不明确。当前还没有“标准”IP方案。由于IP剂量强度和毒性多大于静脉化疗，体质不良者不易耐受IP化疗。因此，是否选择IP化疗应该个体化，并考虑患者意愿和医生选择IP化疗存在技术问题，如植管、导管维护、并发症处理（堵塞、感染、腹痛、肠管损伤），有鉴于此，腹腔化疗应由有经验的肿瘤医师实施。SGO支持进一步积累临床研究资料，以最后确定高效低毒的腹腔化疗方案,SGC观点（2006）,基于历时20多年的GOG3个大型IP临床试验结果，加拿大SGC支持在晚期满意手术患者中推广使用IP化疗腹腔化疗的应用限制主要在于置管并发症应进一步研究IP化疗实施技术，优化IP化疗方案,GOGworkshop（2006）,三大腹腔化疗RCT研究组生存期分别达到49个月（GOG104），63.2月（GOG114），65.6月(GOG172)，这可与卡铂紫杉醇标准化疗方案的生存期57.4月（GOG158）相比拟GOG114和GOG172中IP组毒性反应较重，特别是GOG172中药物剂量和给药次数高于对照，是毒性反应较重的原因，但GOG172中1年后患者生活质量IP组与IV组相似虽然存有争议，腹腔化疗延长生存时间已有一致的显著证据，腹腔化疗最佳剂量和方案尚待确定,GOGworkshop（2006）,卡铂紫杉醇标准化疗方案是公认的金标准，IP尚缺乏与其直接的对照研究对用于临床的最佳IP方案目前尚缺乏共识GOG将进行一项I期临床试验以确定毒性较小的IP化疗方案在高效低毒的IP化疗方案被设计良好的RCT验证之前，静脉卡铂紫杉醇方案仍然是晚期卵巢癌一线治疗的临床金标准是否采用IP应由患者决定,GynecologicOncology述评（2006）RobertF.Ozols,虽然三项RCT显示IP延长生存期，用于临床实践值得怀疑，因为两项RCT(GOG114,GOG172)毒性反应较重，且对照组方案选择不当，应用了过时的顺铂紫杉醇方案。三项RCT的研究组铂类药物剂量强度和累积剂量均高于标准顺铂紫杉醇方案，虽然以往的研究显示铂类剂量强度并不影响生存期，但缺乏前瞻性RCT证实，这种“不影响”很可能是由于非理想手术的III期和IV期患者对试验结果的干扰，因为这些情形是重要的不良预后因素，它掩盖了剂量强度或累积剂量的有益效应。根据研究间分析，推断IP化疗对生存期的改善与并不优于卡铂紫杉醇金标准方案，应设计相应临床试验对此验证。,腹腔化疗费时，静脉途径卡铂紫杉醇化疗全部疗程仅需要6次方便的门诊治疗，而GOG172中IP化疗1个疗程患者需要第1天24小时紫杉醇给药，第2天腹腔顺铂化疗，且需水化、止吐治疗，第8天再腹腔紫杉醇化疗由于IP化疗毒性反应严重，GOG114中20的腹腔化疗组患者只能接受2个疗程以下的腹腔化疗，GOG172中仅42患者完成既定的6个疗程化疗，66的左侧结肠段切除患者不能完成6疗程腹腔化疗。而GOG158，AGO-OVAR2（卡铂紫杉醇方案）研究中87，88患者可完成全部6个疗程静脉途径卡铂紫杉醇化疗腹腔化疗患者易于感染，腹痛，恶心，呕吐，神经毒性严重，虽1年后生活质量无差异，但治疗期间IP组患者生活质量明显降低。这些毒性反应尚是与静脉途径顺铂紫杉醇方案的比较结果，若与静脉途径卡铂紫杉醇方案比较，就更加明显。试验中毒性反应是在患者严格选择、医护技术、设备配备精良的临床试验中，在临床实际中，由于患者差异、医护差异，化疗毒副反应发生率会更高。,GynecologicOncology述评（2006）,GynecologicOncology述评（2006）,根据研究间分析研究，三项RCT中IP化疗与静脉途径卡铂紫杉醇标准化疗的疗效相似。在毒性大，生活质量差，实施麻烦的IP化疗推荐为临床常规应用之前，必须与毒性更小、更方便实施的静脉卡铂紫杉醇标准一线化疗方案进行前瞻性RCT比较。在此之前，晚期卵巢癌的标准一线化疗方案仍为静脉卡铂紫杉醇。RFOzols.GynecologicOncology,103:1-6.2006,DDonato：NCI声明使得很多患者认为IP化疗是她们的最佳选择，但在为患者确定治疗方案时，临床医生不得不考虑置管并发症以及其他相关副反应。MTeneriello：GOG研究，NCI声明，以及腹腔化疗经验、技术的不断成熟发展将使得腹腔化疗最终成为主流治疗方式。经过系统的培训临床医生将能很快掌握腹腔化疗技术，从而使得置管并发症等降低。,奥地利因斯布鲁克国际共识会议（2006.2）,权威专家提出问题、讨论、投票腹腔化疗可作为满意肿瘤细胞减灭术后临床患者的治疗选择，虽然明显改善PFS和OS。但鉴于其毒副反应及其它置管并发症，目前尚不能代替标准化疗，应在有条件的医疗机构中由有经验处理并发症的医师监护下进行。投票结果8/12。腹腔化疗主要适用于FIGO期达到满意手术结果的卵巢癌患者，但FIGO期仅有胸水患者达到满意手术结果的患者也适用，腹腔淋巴结转移患者并非禁忌。（10/12）晚期卵巢癌腹腔化疗，应施行连续缝合阴道断端的全子宫切除术。（12/12）Cancer.109(4):645-649.2007,腹腔化疗前无需先期全身化疗以降低肿瘤负荷（化疗减瘤如GOG114研究），以避免严重毒副反应，降低患者生活质量。（11/12）对于静脉新辅助化疗后，达到满意手术结果的患者，亦可行腹腔化疗，尽管目前尚无此方面的研究数据报道。（12/12）鉴于腹腔化疗严重的毒性反应，不推荐其用于标准静脉化疗后达到完全临床缓解患者的巩固化疗。（8/12）即使年龄较大患者患者，只要体质指数良好，腹腔化疗同样适用。（8/12）输卵管癌患者数量少，与卵巢癌无明显区别，腹腔化疗专门的临床试验没有必要。应用原则同卵巢癌患者。（12/12）Cancer.109(4):645-649.2007,腹腔化疗疗程数未定，但在GOG172中仅42患者接受满6个疗程化疗，但生存时间延长，应推荐6疗程腹腔化疗，需进一步试验验证疗程数。（11/12）复发性卵巢癌的二线腹腔化疗缺乏RCT研究，但对于一线治疗后取得完全缓解，其PFS较长者，二次肿瘤细胞减灭术后可考虑行腹腔化疗。（9/12）一半专家不同意肠管切除的同时行腹腔插管化疗，另一半专家认为小段肠管切除并非腹腔化疗禁忌。（6/12）腹腔化疗开始时间：手术中腹腔化疗并无意义（11/12），多数专家认为应在术后肠道功能恢复后行腹腔化疗（7/12），或术后2周内进行腹腔化疗（4/12）。由于化疗开始时间与疗效无严格关系，以及毒性反应，因此没有理由术后立即开始化疗。Cancer.109(4):645-649.2007,一致认为虽然卡铂毒副反应易于处理，但目前还是应首选顺铂腹腔化疗。紫杉醇用于腹腔化疗虽然具有理论上的优越性（大于1000倍），但尚待进一步研究。虽然一些研究表明热灌注化疗可增加腹腔化疗疗效，考虑到给药方式的复杂性和副作用，多数专家并不看好其应用前景（10/12腹腔粘连是影响腹腔化疗的主要问题之一，一半专家并不推荐在治疗之前对粘连情况进行评估（6/12），只要灌注容易就说明粘连问题不大。少数专家推荐应该应用超声和同位素诊断粘连。Cancer.109(4):645-649.2007,应用集落刺激因子预防腹腔化疗骨髓抑制（10/12）肾脏毒性是顺铂最显著的毒副反应，水化方案应同静脉化疗（12/12），应用顺铂化疗肾小球滤过率需50ml/min（8/12）神经毒性是关系到患者生活质量的最重要因素之一，必须对其认真评估，并做到患者知情同意。（11/12）尽管CA125因受到插管后可能的腹腔感染影响，但其仍可作为评估病情标志物（7/12），需注意排除炎症等其他引起CA125升高的疾病。Cancer.109(4):645-649.2007,腹腔化疗巩固治疗,EORTC55875RCT研究N153研究组：顺铂（90mg/cm2，I.P.）对照组：随访观察随访8年，复发HR0.89（95CI0.61.3）死亡HR0.82（95CI0.51.3）无统计学差异IP巩固治疗尚无证据,小结,虽然一些循证医学证据显示晚期卵巢癌患者特定人群中（满意减瘤术），腹腔化疗具有一定生存优势，但由于方案过时和设计缺