（有机化学专业论文）4—氨基吡啶的合成研究.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导f ，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：王5 塑 日期：型丝壁：璺 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 f 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：勤! 里 导师签名期佬妥y 山东人学硕士学位论文 摘要 4 氨基吡啶是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于制备新型农药、药物、染 料等。目前国际上常用的合成方法是在大量乙酸存在下用3 0 的h 2 0 2 氧化吡啶制备 吡啶n 氧化物，以硝硫混酸为硝化剂硝化得到4 一硝基吡啶n 一氧化物，再以铁粉为 还原剂在乙酸中还原得到4 氨基吡啶。其工艺如下： h 2 0 2 c h t c o o h l 0 h n o ， h 2 s 0 4 l o 。 f e c h ，c o o h 上述合成方法简单易行，但由于在氧化过程中消耗大量溶剂，特别是在硝化反 应中消耗大量浓硫酸，在还原过程中消耗大量铁粉，因而反应结束后产生大量的废 酸和废渣，造成严重危害。如何减少反应中硫酸、铁粉、乙酸用量从而减少环境污 染是4 氨基吡啶合成中的首要问题。 本研究目的在于制备一些新型的催化剂，用于4 氨基吡啶的合成反应。如采用 二氧化硅固载磷钨酸催化剂代替乙酸用于毗啶的氧化，固体超强酸代替浓硫酸用作 硝化反应催化剂，p d c 催化剂代替原来的铁粉和乙酸用于还原反应。 研究结论如下： 磷钨酸是一种具有k e g g i n 结构的杂多酸，其酸性强于乙酸，对毗啶的氧化具有 极高的催化活性，可完全替代乙酸，使反应在水介质中进行，但由于在反应体系中 溶解度大，不易回收利用：将磷钨酸固载于s i 0 2 上制成s i 0 2 固载磷钨酸解决了催化 剂的重复利用问题。以固载量为2 0 的p w 】2 s i 0 2 为催化剂，n ( 吡啶) ：n ( h 2 0 2 ) = l ：1 5 ，8 0 反应2 h ，收率达到9 3 。 固体超强酸是比1 0 0 硫酸酸性更强的酸，酸强度可达1 0 0 硫酸的1 0 0 0 0 倍， 代替浓硫酸用于毗啶n 氧化物的硝化具有用量少，容易分离的优点，目前国内外尚 无此方面的报道。本论文合成了多种不同酸强度的固体超强酸，用于啦啶一n 氧化物 呲、 ( 山东大学硕士学位论文 的硝化，发现以s 0 4 2 - w 0 3 一z r 0 2 代替浓硫酸，4 硝基毗啶_ n 一氧化物收率可达7 0 ， 催化剂可重复利用。 采用p d c 催化剂在乙醇中进行催化加氢，将4 一硝基毗啶一n _ 氧化物转化为4 ，氨 基吡啶，无三废排放，产品收率达8 5 。 通过测定催化剂的比表面积、红外光谱、x r d 谱等手段对催化剂进行了表征； 用红外、核磁、质谱等对反应产物及中间体进行了表征，确认为目标产物。 采用p w l 2 s i 0 2 、固体超强酸、p d c 催化剂用于4 一氨基吡啶的合成，反应过程 简单，可最大限度减少环境污染，产品总收率大于5 5 。 实验结果表明，这是一条制备4 一氨基毗啶的可行的绿色化的路线。 关键词：催化氧化、磷钨酸、4 硝基吡啶一n 氧化物、固体超强酸、4 氨基毗啶 2 山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t 4 - a m i n o p y n d i n ei s a r ti m p o r t a n to r g a n i ci n t e r m e d i a t ea n dh a sb e e nw i d e l yu s e di n p h a r m a c yi n d u s t r y f o rt h ep a s s e dd e c a d e s ，t h es y n t h e s i so f4 - a m i n o p y r i d i n eh a sb e e n p e r f o r m e db yt h ep r e p a r a t i o no fp y r i d i n e - n - - o x i d ef r o mt h eo x i d a t i o no fp y r i d i n eu s i n g h 2 0 2a so x i d a n ti nt h ep r e s e n c eo fa c e t i ca c i d ，a n dt h e n4 - n i t r o p y r i d i n e n - o x i d eu s i n gt h e c o n c e n t r a t e ds u l f u r i co rn i t r i ca c i d ，f o l l o w e db yt h er e d u c t i o nu s i n gi r o np o w d e ri nt h e s o l v e n to fa c e t i ca c i d h 2 0 2 c h ，c o o h h n 0 ， h 2 8 0 4 f e c h l c o o h t h i sm e t h o di ss i m p l e ，h o w e v e rt h eu s eo fc o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca n dn i t r i ca c i dl e dt o t h es e v e r ep o l l u t i o nt ot h ee n v i r o n m e n ta n dd a n g e r o u st ot h ew o r k e r s t h em o s ti m p o r t a n t t a s ki sh o wt od e c r e a s et h ep o l l u t i o nd u r i n gt h ep r o d u c t i o no f 4 a m i n o p y r i d i n e t h ep r e s e n tr e s e a r c hf o c u s e do nt h ep r e p a r a t i o no fs o m es o l i dc a t a l y s t s a c e t i ca c i d w a sr e p l a c e db ys i 0 2s u p p o r t e dp h o s p h e t u n g s t i ca c i d ，o n ek i n do fh e t e r o p o l ya c i d ，i nt h e o x i d a t i o no fp y r i d i n e ，s o l i ds u p e r a c i dw a su s e di n s t e a do fc o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca c i da n d p d cc a t a l y s tj o i n e di nt h er e d u c t i o no f4 - n i t r op y n d i n e - n - - o x i d er a t h e rt h a ni r o np o w d e r t h er e s u l ts h o w st h i si sa l le n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l yr e a c t i o n p h o s p h o t u n g s t i ca c i do ft h ek e g g i nc h e m i c a ls t r u c t u r ee x h i b i t sh i g h e ra c i ds t r e n g t h a n dc a t a l y t i cp e r f o r m a n c ef o rt h eo x i d a t i o no fp y r i d i n et h a na c e t i ca c i di nt h ep r e s e n c eo f w a t e r p h o s p h o t u n g s t i ca c i ds u p p o r t e do ns t 0 2s o l v e st h ep r o b l e mo ft h es e p a r a t i o no f c a t a l y s t sw i t hr e a c t i o np r o d u c t s t h ey i e l do fp y r i d i n e - n o x i d er e a c h e dt o9 3 o nt h e c a t a l y s to f 2 0 w t 。p w l 2 s i o zu n d e rt h er e a c t i o nc o n d i t i o n so f1 ：1 5m o l e r a t i oo f p y r i d i n e t ow a t e ra n d2h o u r sa t8 0 。co fr e a c t i o nt e m p e r a t u r e t h eo t h e rr e s u l t ，t h ey i e l do f 4 - n i t r op y r i d i n e n o x i d ew a s7 0 i nt h ep r e s e n te x p e r i m e n tu s i n gs o l i d s u p e r a c i do f o 坐查查竺婴主堂垒丝兰 一 s 0 4 2 z r 0 2i n s t e a do fc o n c e n t r a t e ds u l f u r i c a c i d t h ey i e l d 。f4 锄i n o p 酒d i n 。a st h e u l 劬a t ep r o d u e tw 邮m o r et h a n8 5 b y t h ea d d i t i o no fp 们c a t a l y s ti nm ep r e s 伽。f e t h a n 0 1 t h ep h y s i c o c h e m i c a lp r o p e r t i e s 。ft h ec a t a l y s t sh a v eb e e l le h a r a c t e r i z 啊b ys p 。i 丘。 s u 咖ea r e a ，i n 行a r e ds p e c t r a a n dx - r a yd i f f r a c t i o n ，r e s p e c t i v e l y , a n d t h 。t i 。n ”i n t 咖e d i a t e s a i l d p m d u c t sw e r e d e t e c t e db yi n f r a r e ds p e c t r a ，n 凇a n d m 觞8 s p e c t r o s c o p y 1 1 1c 。n c l u s i 。n ，t 1 1 es y l l t h e s i s o f4 - a m i n op y r i d i n eb yt h eu s ep w l 2 s i 0 2 ，s o l i d s u p e m c i d 眦dp d ，cc a t a l y s t si n 。u rr e s e a r c hp r o v i d e s a s i m p l ep r o c e s sw i t h l e s sp o l l u “。n t ot h ee n v i r o n m e n t k e y w 。r d s ：c a t a l y t i co x i d a t i 。n ，p h 。s p h o t u n g s t i c a c i d ，4 。n i t r o p y r i d i n “q 。x i d c ，s 0 1 i d s u p e r a c i d ，4 - a r n i n o p y r i d i n e 4 山东人学坝1 学位论义 第一章：绪论 1 1 引言 4 氨基吡啶属氮杂环类化合物，它是一种用于制备药物、染料等产品的重要化 工原料，目前广泛应用于制药工业 1 - 3 】。例如，通过乙酰化、还原、成盐反应，可以 制成抗生素4 一乙酰胺基哌啶盐，通过烷基化、季铵化反应制成抗金球菌的抗生素： 用于合成新型降压药吡那地尔【4 1 ，用于治疗神经方面的疾病如重症肌无力 5 1 ；大剂量 时还可用作有效的发厥药【6 】：4 氨基吡啶能提高运动神经控制和感觉能力，降低慢性疼 痛和痉挛状态脊髓疼痛【7 】；另外，在最近国际会议上曾有学者报道4 一氨基吡啶作为新 药可用于治疗脊髓损伤引。此外，4 氨基吡啶还是制各众多药物的中间体。4 一氨基吡 啶衍生物可抑制脑乙酰胆碱酯酶，并可用于治疗阿耳茨海默氏病9 1 ；也是制备强心剂、 抗病毒剂、灭菌剂、抗心律不齐药、治溃疡药等药物的中间体。 含毗啶基团的新型农药种类繁多，具有很强的生理活性。该类农药不仅高效、 低毒、广谱，而且对人及动物具有卓越的环境相容性，符合当前农药的发展趋势。 4 氨基毗啶是合成这类化合物的重要中间体，以它为原料可以在吡啶环的4 位上引入 多种原子或原子团。作为4 氨基吡啶衍生物的2 氯4 氨基吡啶是一种重要的有机合 成中间体，用它可以合成n ( 2 氯4 一吡啶基) 脲类新型植物生长调节剂。此外，欧美 国家直接将4 氨基吡啶用作驱鸟剂。 除了用作药物外，4 一氨基毗啶还有许多其他方面的应用。4 氨基吡啶经重氮化、 偶联、成盐反应可制成阴离子染料碘化一1 一甲基4 ( 4 一z - 乙基胺基苯偶氮) - 吡啶盐。还 可以用于制备食物添加剂( 如增甜剂) 等。 4 一氨基吡啶的工业合成方法主要是吡啶经双氧水氧化得氧化毗啶，再经硝化、 还原而得到。具体合成原理如下： 山东大学硕士学位论文 h 2 0 2 c h 3 c o o h 1 0 h n o ， h 2 s 0 4 i o f e c h ，c o o h 1 2 硝基氮氧化吡啶法制备4 一氨基吡啶的研究进展 该法以毗啶为起始原料，经氧化制得吡啶_ n 氧化物，再经混酸硝化制成4 硝基 吡啶一n 氧化物，最后还原得到4 氨基毗啶。 1 2 1 吡啶n 氧化物的合成与应用 根据反应机理不同，吡啶- n 一氧化物的制各可分为直接氧化法和催化氧化法。 1 直接氧化法 1 0 - 1 8 】 吡啶系分子中的环氮原子有一对未成健原子，很容易被氧化成吡啶n 一氧化物， 直接氧化法常用的氧化剂有过氧化氢和过氧乙酸 1 6 】。此外，也有用次氯酸钠或 高硼酸钠氧化。例如，h 2 0 2 直接氧化法一般采用下列工艺：向装有机械搅拌、温 度计及回流冷凝管的1 0 0 0 m l 三口瓶中加入3 0 0 m l 醋酸( c p ) 及1 5 0 m l 3 0 双氧水， 水浴加热至7 0 时加入1 2 0g 吡啶( c p ) ，保温反应2 5h 后再加入1 0 5m l 3 0 双氧水， 保温反应5 h 后自然冷却。于1 2 0 油浴中常压蒸除1 1 0 以下馏分少许，再水泵减 压缓缓蒸出5 5 8 0 4 6 7 5 3 3k p a 馏分约3 8 0m e ( 醋酸含量约6 5 ) ，后续馏分弃 去。残留油状物用1 0 0 m l 氯仿溶解，少许n a 2 c 0 3 中和，无水n a 2 s 0 4 干燥，滤除固 体物后蒸除氯仿，减压( 水泵) 蒸馏至无馏出液为止，得淡黄色油状产物吡啶_ n - 氧化 物粗品，收率9 0 。 过氧化氢氧化法具有过程简单、条件温和、收率高的优点。缺点是作为介质的 冰醋酸需求量大，操作麻烦，在反应结束时须加入大量的氢氧化钠中和；且耗时长， 造成间歇性操作的生产效率低下。同时，过氧化氢消耗量大，不能被充分利用。 v e r s h 等以吡啶为原料，以4 0 的过氧乙酸为氧化剂，8 0 - 8 5 滴加过氧乙酸， 滴定后先保温1 5m i n ，回收乙酸及过量的过氧乙酸，收率约8 0 。过氧乙酸氧化法 山东大学硕士学位论土 具有反应时间短，冰醋酸使用量少的优点；但过氧乙酸稳定性差，高温易分解，影 响氧化产率，且过氧酸易爆炸，也是合成中存在的问题。 m o s h e r 等以环己基二氧丙烷为氧化剂，环已烷为原料，低温( 一2 0 c ) 滴加反应， 减压蒸去环己烷，得吡啶一n 一氧化物粗品，收率接近1 0 0 。 f r a n k l i n 等以次氧酸钠为氧化剂，1 0 0 。c 反应1 5 h ，萃取精制后得吡啶一n 一氧化 物粗品，收率6 6 。 k d u n c a n 等以高硼酸钠为氧化剂，在乙酸介质中4 0 。c 反应1 6h ，蒸去冰乙酸， 氯仿萃取，得到粗产品，收率约7 5 。 2 催化氧化法【1 9 - 2 5 1 为了克服直接氧化法存在的问题，许多学者不断致力于改进毗啶氧化的方法。 研究发现，许多化合物如采用碲或含碲化合物【1 9 】、磷钼酸【2 0 1 卟啉一锰配合物圳、钨 酸钠”】、杂多酸 2 3 - 2 4 1 等对吡啶氧化具有明显的催化活性，反应时间短。例如：杨汉 民2 5 1 等将n a 2 w 0 4 2 h 2 0 、n a 2 s i 0 3 混合液加热至9 0 1 0 0 ，从滴液漏斗向其中 逐滴加入浓h c l 至p h = l 2 ，滤出析出的硅酸沉淀，并将混合物冷却，将冷却后的 全部溶液转入到分液漏斗中，并加入乙醚，逐滴向其中加入1 ：1 h 2 s 0 4 ，充分振荡、静 置，澄清分层后，将下层油状物分出，盛于蒸发皿中，在通风橱中放置1 2 d ，于7 0 。c 温度下干燥2 h ，得h 4 s i w l2 0 4 0 7 h 2 0 。将i t , s i w l 2 0 4 0 7 h 2 0 溶于水中，逐渐加入 研细的c e ( o h h ，保持近沸状态反应1 5 h ，缓慢蒸出水分，1 0 0 。c 下烘3 0 4 0 m i n 即 得c e s i w l 2 0 4 。c e 0 2 催化荆。取0 1 m o l 毗啶和0 1 9 稀土杂多酸置于干燥洁净的三口 烧瓶中烧瓶上分别接温度计，回流冷凝管和分液漏斗，磁力搅拌下，水浴加热至 8 0 c 后，由分液漏斗滴加h 2 0 2 ( 3 0 ) o 2 5 m o i ，3 0 m i n 滴加完，反应进行一定时间后， 停止反应，将反应液转移到蒸馏烧瓶中，减压蒸馏，除去水和吡啶后，在o 6 6 7 k p a f 收集1 1 8 1 2 0 馏分，即为毗啶n 一氧化物。收率9 3 。 赵珉等人以硅钛比为2 5 的含钛高硅酸分子筛- t s 一1 为催化剂，h ：o ：为氧化剂在8 0 反应4 h ，得吡啶一n 一氧化物，收率9 5 。 与直接氧化法相比，催化氧化法具有反应时间短、工艺简单、不需溶剂等优点， 山东大学硕士学位论文 而且可以降低氧化过程对设备的腐蚀和对环境的污染，是吡啶氧化的发展方向。 3吡啶n 一氧化物的应用 吡啶亲氮氧化物作为药物广泛应用于医药工业，如治疗矽肺的药物( p v n o ) 眩6 3 等，制备抗中硫试剂优先抑制病菌d n a 合成3 ，用于治疗脱发或降低血糖浓度 2 8 3 , 在染料工业中，制备阴丹酮( i n d a n t h r o n ) 旺蚋，吡啶与氧化物还可作新型催化剂广泛 用于各种反应中孙36 1 。 1 2 24 硝基毗啶一n 一氧化物的合成研究进展 毗啶环上氮原子具有较大的电负性，使吡啶环上电子云密度降低，环被钝化， 虽可发生亲电取代反应，但活性很低，而且取代产物主要是3 位和5 位取代产物。 而毗啶n - 氧化物由于氧原子上电子向环上转移，使吡啶环活化，而且取代产物主要 发生在4 位，但反应条件仍然十分苛刻。目前硝化方法有硝硫混酸法、浓硝酸法和 k n 0 3 一h 2 s 0 4 法。 1 硝硫混酸法【3 7 4 0 1 这是目前世界上通用的制备4 一硝基吡啶一n - 氧化物的方法，即在强搅拌条件下利 用浓硫酸和发烟硝酸的混合液硝化，收率在9 0 以上。该法由于混酸的浓度高，吸水能 力强，有利于硝化反应的进行。 例如： 将盛有上述溶液的三口烧瓶装上带干燥管的回流冷凝管，于冰水浴下，边搅拌边 慢慢滴加浓硫酸( 8 0 m 1 ) 。然后再将该溶液慢慢滴入装有发烟硝酸( 1 2 0 m 1 ) 和浓硫酸 ( 8 0 m 1 ) t 昆合液的三口烧瓶( 配有温度计，带c a c h 干燥管的回流冷凝管) 中，在9 0 。c 下，反应1 4 h 。冷却后，将反应液慢慢倒入冰块中，得深绿色溶液，用n a 2 c 0 3 ( 2 1 7 9 ) 中和至有n a 2 s 0 4 沉淀出现，然后再用1 2 5 m o l l n a o h 溶液2 0 0 m l 继续中和到有浅 黄色固体出现，抽滤得固体物待处理。滤液置冰箱中冷却，析出大量n a 2 s o t 晶体， 倾析过滤。滤液用氯仿萃取，减压蒸去氯仿，得浅黄色晶体。将此晶体与前用碱中 和时所得固体合并，用丙酮重结晶得菱形浅黄色晶体( 4 6 9 9 ，产率8 2 ) 。 该法反应需用大量的浓硫酸作催化剂，反应结束后需用大量碱中和，污染严重， 山末大学硕士学位论文 而且可以降低氧化过程对设备的腐蚀和对环境的污染，是吡啶氧化的发展方向。 3吡啶一n 一氧化物的应用 毗啶亲氮氧化物作为药物广泛应用于医药工业，如治疗矽肺的药物( p v n o ) 。“ 等，制各抗中硫试剂优先抑制病菌d n a 合成”，用于治疗脱发或降低血糖浓度 2 8 1 在染料工、世中，制各阴丹酮( i n d a n t h r o n ) 1 ，吡啶与氧化物还可作新型催化剂广泛 用于各种反应中 3 0 - 3 6 j 。 1 2 2 4 硝基毗啶n 氧化物的合成研究进展 毗啶环上氯原子具有较大的电负性，使毗啶环上电子云密度降低，环被钝化， 虽可发生亲电取代反应，但活性根低，而且取代产物主要是3 位和5 位取代产物。 而吡啶一n - 氧化物由于氧原子上电子向环上转移，使吡啶环活化，而且取代产物主要 发生在4 位，但反应条件仍然十分苛刻。目前硝化方法有硝硫混酸法、浓硝酸法和 k n 0 3 一h 2 s o a 法。 l硝硫混酸法1 3 7 - 4 0 】 这是目前世界上通用的制各4 - 硝基毗啶一n i 氧化物的方法，即在强搅拌条件下利 用浓硫酸和发烟硝酸的混合液硝化，收率在9 0 以上。该法由于混酸的浓度高，吸水能 力强，有利于硝化反应的进行。 例如= 将盛有上述溶液的三1 3 烧瓶装上带干燥管的回流冷凝管，于冰水浴下，边搅拌边 慢慢滴加浓硫酸( 8 0 t r d ) 。然后再将该溶液慢慢滴入装有发烟硝酸( 1 2 0 m 1 ) 和浓硫酸 ( 8 0 m 1 ) 混合液的三1 3 烧瓶( i e 有温度计，带c a c h 干燥管的回流冷凝管冲，在9 0 。c 下，反应1 4 h 。冷却后r 将反应液慢慢倒入冰块中，得深绿色溶液，用n a 2 c 0 3 ( 2 1 7 9 ) 中和至有n a 2 s 0 4 沉淀出现，然后再用1 2 5 m o l l n a o h 溶液2 0 0 m l 继续中和到有浅 黄色固体出现，抽滤得固体物待处理。滤液置冰箱中冷却，析出大量n a 2 s 0 4 晶体， 倾析过滤。滤液用氯仿萃取。减压蒸去氯仿，得浅黄色晶体。将此晶体与前用碱中 和时所得固体合并，用丙酮重结晶得菱形浅黄色晶体( 4 69 岛产率8 2 ) 。 该法反应需用大量的浓硫酸作催化剂，反应结束后需用大量碱中和，污染严重， 该法反应需用大量的浓硫酸作催化剂，反应结束后需用大量碱中和，污染严重， 山东太学硕士学位论上 而且由于产品极性较强，溶解度较大，溶剂萃取效果差，造成收率偏低。 2 发烟硝酸直接硝化【4 1 4 2 】 为了减少硫酸用量，人们选用发烟硝酸直接硝化，其工艺如下：将吡啶n 一氧化 物和发烟硝酸( 重量比1 ：1 5 ) 加入反应瓶中，9 0 左右反应2 0 小时，冷却至3 0 一4 0 ，加入1 0 倍毗啶n 一氧化物的水，用水冲泵抽其空( 2 k _ p a ) 以蒸去过量的硝酸、 水、残留物为余下的水，搅拌均匀，加入碳酸钠中和至p h = 6 ，用醚连续萃取，然后除 去乙醚得到4 一硝基毗啶一n 一氧化物。 此法虽然省去了浓硫酸，但硝酸用量极大，且反应速率慢，收率也较低。 3 k n 0 3 一h 2 s 0 4 硝化法【4 3 】 用硝酸盐代替发烟硝酸进行硝化，反应条件温和，例如向一装有回流冷凝器、 电动搅拌和温度计的5 0 0 m l 三口瓶中加入8 7g 毗啶n 氧化物将其溶解在6 0g9 4 的硫酸中，然后加入1 6gk n 0 3 的细粉，充分搅拌令其完全溶解，再在沸水浴上加 热7h ，使其冷却后，倒于碎冰上，用2 0 氢氧化钠溶液调ph = 8 9 ，然后再用3 0 0 m l 氯仿分三次萃取，萃取液用无水k 2 c 0 3 干燥后，蒸出溶剂，即得1 2g 黄色斜方晶体， 即为4 一硝基毗啶一n 一氧化物，沸点1 5 9 ( 2 ，产率为9 0 。此法要求原料严格无水，只有 将氮氧化吡啶高真空精馏后才能获得较高收率，对吡啶一n 一氧化物生产设备要求较 高，不易实现工业化。 总之，选择适宜的硝化剂，是提高合成收率、减少有机溶剂用量和降低废水处理 的关键。 1 2 34 一氨基吡啶的合成研究进展 将硝基还原为氨基的方法很多，主要有金属还原法、催化加氢还原法和电化学 还原法。 1金属还原法( “。4 6 1 目前，国内外工业生产中制备4 一氨基吡啶绝大多数采用此法， 或醋酸体系来实现硝基的还原，收率达8 5 。 李i 、强等人在1 0 0 0 m l 三口瓶中加入4 - 硝基吡啶一n 一氧化1 0 9 ， 9 即用铁粉和盐酸 冰醋酸3 0 0 m l 铁 山东大学硕士学位论文 粉2 2 9 ，反应开始，2h 后升温至1 0 0 * c ，保温1 h ，冷却。加入5 0 0 m l 水，用氢氧化 钠溶液( 3 0 ) 调p h 值至强碱性，用有机溶剂萃取3 次，合并，用无水k 2 c 0 3 干燥， 蒸出溶剂，减压蒸馏得4 氨基毗啶( 1 8 0 1 2 1 7 k v a ) ，产率8 9 。 国外mm a l i n o w s k i 等采用低价的金属钛浆状物或它的氯化物对硝基氮氧化吡啶 进行还原，产品收率在9 0 以上。采用金属还原硝基化合物的工艺产物收率较高，过 程较简单，技术较为成熟，但反应结束后易形成浆状物，生产上处理难度大，环境 污染和设备腐蚀严重；且反应结束后，。为将产物分离出来须采用低沸点有机化合物， 从而造成溶剂的挥发，成本增加。采用金属钛浆状物或它的氯化物还原硝基氮氧化 吡啶的工艺，虽然可得到高收率的产品，但催化剂的制备较难，需要在无水条件下 进行，且对原料纯度要求较高，不利于工业化生产。 2 催化加氢法【4 7 捌】 鉴于铁粉还原带来的诸多缺点，国内外学者提出催化加氢4 一硝基吡啶_ n 氧化物 的方法，并取得了良好效果。常用的加氢催化剂有p r 0 2 、r a n e y 镍、 、 4 一l l a l 凰及3 。主要是由于该类催化剂活性较高，选择性好n 且i2、pdcticl p d a 1 0 p t or a n c y n i 镍对氮氧键具有较好的还原能力。薛勇等研究了在h c o o n i - 4 - p d c 条件下，在乙 醇溶剂中于6 0 1 2 常压催化加氢制备4 氨基吡啶，收率为9 0 。赵岷等采用p d a 1 0 3 作催化剂，无水乙醇作溶剂，催化合成了4 _ 氨基毗啶，收率为8 5 6 。王志祥等人研究 了以r a n e yn i 为催化剂，9 5 乙醇中于室温常压下通入氮气，滤去催化荆，蒸去乙 醇得暗红色固体，用苯一石油醚重结晶，得白色针状晶体4 一氨基吡啶，收率8 9 。 3 电化学还原法 作为“绿色化学”过程重要分支的电化学引起了人们的关注。ji - i r a n i l o v i c 等 曾采用汞作阴极、铂丝作阳极，在酸性体系中对吡啶类氮氧化物的电化学还原过程 进行研究，4 氨基吡啶的收率为5 9 5 ，电流效率为3 0 3 5 。 1 3 其他合成路线 1 3 1 以异烟酸为起始原料的路线 5 3 l 此路线以异烟酸为起始原料：( 1 ) 首先将异烟酸在硫酸催化下制成异烟酸乙酯；( 2 ) 山东人学硕 一学位论文 异烟酸乙酯与氨水反应制成异烟酸酰胺；( 3 ) 在溴水作用下，经霍夫曼降解得到目标产 物。反应式如下： c o o h c 2 h 5 0 h n h 3 土6 - l i i 在这条路线中，合成异烟酸乙酯时所使用的硫酸反应结束后须用氨水中和除去。 再用氨水进行酯的胺解制备酰胺，酰胺经霍夫曼降解制得产物，该法中酯化、胺解、 以及酰胺降解制取胺类化合物都是成熟的经典反应，整个反应条件温和，总产率为 5 0 。但该路线由于使用高毒性且具有强烈腐蚀性的液溴，工业化生产对设备材料要 求苛刻，且对人体伤害较大需要严格的防护措施。 杨圆圆等强4 1 人在异烟酸酯化、酰胺化、降解的基础上进行了改进，用更廉价易 得的4 氰基毗啶作为原料，通过n i f e 催化剂催化水解得到高收率高纯度的4 甲酰 胺基毗啶( 又称异烟酰胺) 【5 5 】，通过三价碘化物催化，制备4 一氨基吡啶，收率为7 1 。 1 3 2 经二氯( 溴) 化4 - 吡啶基吡啶中间体的路线捧6 o 这条路线是p 以, t t 啶为原料，先将吡啶与亚硫酰氯( 溴) 反应，生成二氯( 溴) 化年吡 啶基毗啶，然后用碱水解，蒸馏得到产品 山东大学硕士学位论文 k o h c a o h - 2 c l ( b r ) 。i - o rn i - 1 3 m 2 0 此方法比较古老，反应时间较长，需要用到亚硫酰氯( 溴) ，条件较苛刻，现在少 有文献提及。 1 4 课题的选择 随着制药工业的飞速发展，对4 氨基吡啶的需求量急剧上升，而实际生产能力 却很小。就国际市场来看，日本、欧美等国对4 - 氨基毗啶的需求量较大，生产厂家有日 本的广荣化学工业公司涨o e ic h e m i c a lc o ，l t d ) 和有机合成药品工业公司( y u k ig o s e i k o g y oc o ，l t d ) 。欧美的生产厂家主要有雷利塔公n ( c t a r i t al t d ) 。而我国只有河 北亚诺化工有限公司和南京金陵化工厂少量生产，大部分产品销往欧洲。 目前。国外的精力主要集中在对氨基吡啶类化合物的应用开发研究，而对生产 工艺研究较少。由于现有的生产工艺需消耗大量溶剂浓硫酸、浓硝酸、铁粉等，因 而造成严重的环境污染，所以寻找污染少的生产工艺是必要的。 本研究的主要目的是利用新型的催化剂，使吡啶的氧化反应在水介质中进行； 而在硝化反应中改用固体超强酸代替浓硫酸，并减少硝酸用量，从根本上解决硝化 反应中的三废排放问题；在还原反应使用p d c 催化荆，避免原工艺中大量废渣的处 理问题。 上述工艺采用以后，可望从根本上解决原工艺中的三废排放问题，保护环境， 因此选用本课题作为硕士论文研究题目具有重要的意义。 2 山东大学硕士学位论文 第二章：二氧化硅固载磷钨酸催化合成吡啶一舯氧化物研究 2 1 现状及原理 2 1 1 研究现状 目前国内外制备吡啶一n 一氧化物是在乙酸介质中用过量的过氧化氢氧化吡啶，经 回收乙酸、萃取、干燥、减压蒸馏而得到产品，该法工艺路线较多，消耗大量溶剂， 反应时间长，过氧化氢不能充分利用。近年来，许多学者不断致力于改进吡啶氧化 的方法，如采用新型的催化剂，使反应可在水介质中进行，反应速度快，收率也较 高，但催化剂回收利用率较低。如何提高催化剂的利用率是催化氧化法面临的主要 问题。 2 1 2 合成原理 毗啶为氮杂环化合物，环上的氮原予上有一对孤对电子，因而易被氧化剂氧化， 生成吡嚏一n 一氧化物；原理如下： h 2 0 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p w l z s i 0 2 l o - 氧化剂的氧化能力越强，反应速度越快，因此用过氧乙酸反应速度比用过氧化 氢快。如果在反应中加入碲或含碲化合物、杂多酸等为催化剂，可增强过氧化氢的 活性，提高反应速度。 2 2 实验思路 过氧化氢直接氧化法需在大量乙酸介质中反应，反应后需回收处理。工艺复杂 且易造成环境污染。催化氧化法不需溶剂，反应速度快，使非常有前途的新方法， 山东大学硕士学位论文 但催化剂回收利用率低，只有解决这一问题，该工艺才具有工业意义。 磷钨酸是含有氧桥的多核配合物，具有类似于分子筛的笼型结构特征，对多种有 机反应表现出很高的催化活性和选择性。磷钨酸的酸性强于乙酸，在吡啶的氧化反 应中作为催化剂可以代替乙酸，用量少，反应速度快。但磷钨酸催化剂在该反应体 系中的溶解度较大，易形成假液相，。不易回收，重复利用率较低。将磷钨酸固载于一 定量的二氧化硅上制成二氧化硅固载磷钨酸催化剂( 标记为p w 。s i o 。) 即可解决这 一问题。该催化剂具有热稳定性高，便于过滤，催化剂重复使用次数多，不易流失 等优点。本文制各了p w 。s i 0 。催化剂并对以p w ：s i0 2 为催化剂合成毗啶n 氧化物的 工艺条件进行了较为详细的考查。 2 3 仪器及试剂 x t 4 a 显微熔点测定仪； 红外光谱仪：n e x o s4 7 0f r - i r ；( 美国n i c o l e t 公司) ，k 1 3 r 压片； a v 4 0 0 型核磁共振仪b r u c k 公司 c d 2 - m s 仪：t p d k c ed s q f i n i g a n 公司 s t - 0 3 比表面积及孔及测定仪北京分析仪器厂 6 1 0 0 型x 射线衍射仪日本岛津公司 钨酸钠c p北京红星化工厂： 吡啶ar无锡洪声化工厂； 二氧化硅( 工业品)青岛海洋化工厂； 3 0 h 2 0 2 ( 工业品)烟台化工总厂。 2 4 实验过程 2 4 1 二氧化硅固载磷钨酸催化荆的制各 磷钨酸的制备：称取1 0 0gn a 2 w 0 4 2 h 2 0 溶于6 0 0 m l 去离子水中，加热搅拌 下，加入1 6g n a 2 h p 0 4 2 h 2 0 溶解后，滴加约1 0 0 m l 浓盐酸，加入1 0 m l3 h 2 0 2 继 1 4 山东大学硕士学位论文 续搅拌加热l o m i n ，溶液应澄清，冰水冷却，乙醚萃取，水浴缓慢蒸发至干，在真空度 为o 0 5 m p a ，8 0 干燥3h ，置干燥器中备用。 称取一定量的磷钨酸溶于适量水中，加入定量的二氧化硅，充分搅拌，静置过 夜，加热蒸去多余的水，样品经1 2 0 c 干燥2 4 h ，再在3 0 0 c 焙烧活化5h ，得到不 同固载量的催化剂。 2 4 2 吡啶- n 氧化物的制备 将l o g 吡啶、固载量2 0 的催化剂2 5 9 加入带有温度计、回流冷凝器和滴液漏 斗的三口烧瓶中，磁力搅拌下升温至8 0 c ，滴加3 0 h 2 0 2 ，3 0 m i n 加完，8 0 c 保温 后停止反应，抽滤滤出催化剂，滤液经减压蒸馏。除去水和吡啶在0 6 6 7k p a 下 收集11 8 1 2 0 馏分，即为吡啶一n 一氧化物。 2 5 结果与讨论 2 5 1 催化剂表征 1磷钨酸的结构 磷钨酸是由杂原子p 和多原子w 通过氧原子桥联配位的一类含氧多酸， 属于 i e g g i n 型的杂多酸( h 3 p w 。：0 ；。) ，其结构是以三个w o , 形成的八面体，相互共用边从而 、 ：_ l ；成四个w , o 。的结构单元，中心杂原子在杂多阴离子中的氧有四种情况：( 1 ) 氧( 0 a ) 与中心原予( p ) 结合：( 2 ) 连结w 3 0 1 3 的桥联氧( o b ) ：( 3 ) o c 桥联氧；( 4 ) o d 末端氧。杂 多酸的这种笼型结构使它对醇、酮、醚、脂、胺、吡啶等极性分子有较强的亲和力。 这样非极性分子在杂多酸固体表面上进行反应：极性分子( 如吡啶) 不仅在表面而 且还扩散到杂多酸阴离子的晶格间进入体相内反应，固体杂多酸如同以浓溶液作催 化剂一样，也具有均相催化反应的特点，即所谓的“假液相”反应，亦称为“体相 型”反应。这种假液相行为是通常的固体催化剂所不具备而杂多酸特有的性质。 2 磷钨酸的酸性 磷钨酸作为一种强质子酸，通常表现出比无机含氧酸( 如硫酸、磷酸等) 更强的酸 性，在丙酮具有如下的酸强度次序：h 。p w 0 。( p k = 1 6 ) h c l ( p k f 4 3 ) h ：s 0 ， h n 0 。( p k ，= 9 4 ) 。在乙酸中酸强度次序如下：h ，p w 。n 。( p k l _ 4 8 ) h z s o 。( p k 产7 0 ) h c i ( p k i = 8 4 ) h n 0 3 ( p k 。= i 0 1 ) 。许多酸强度测定结果也表明，杂多酸的酸性在很 大程度上强于通常的无机酸h 2 s o 、h b r 、h c i 、h n 0 。、h c l m 。这对杂多酸作为酸催化 剂的应用有重要意义。 定量测定固体杂多酸的酸强度至今尚在研究中。利用指示剂法测定酸强度， 一般是在4 0 0 进行处理，然后把杂多酸放在保干器中冷却，用经过干燥的苯浸杂多 酸，之后将指示剂溶液从p k 值小的( 酸强度大) 开始依次滴入，从而研究其变色情况。 关于酸量，可采用正丁胺法和吡啶吸附法。在真空系统中测定了含不同结晶水的磷 钨酸( p w 。：) 的酸强度，当p w ：中所含结晶水的个数在1 2 时，p w ，。具有最强的酸性， 最高可达h 0 = 一1 2 7 7 ( h 0 = 一1 1 9 3 ) 。同时脱水温度可作为杂多酸的酸强度的定性指标， p w 。从1 5 0 c 起升高预处理温度时酸量显著增加。此外，醇类脱水活性与固体杂多酸 酸强度之间，根据b r o n s t e d 的催化定律有一次关系。所以可利用这个反应做探针， 评价固体杂多酸的酸性。 3 比表面积测定 由于催化剂的比表面积及孑l 容对催化剂活性有着巨大的影响，我们对h a p w 一0 。、 s i 0 。及p w 。：$ i 0 5 的比表面积进行了测试采用北京分析仪器厂生产的s t - 0 3 表面积 孔径测定仪，载气、平衡器为h 2 ，吸附气为n 2 ，液氮温度下吸附，室温脱附。b e t 公式( 7 7 k ) 计算比表面积。结果见表2 1 。 表2 1h 3 p w 。0 。、p w ，。s t 如及s i 0 。的比表面积 t a b l e2 1 s p e c i f i cs u r f a c ea r e ao f 地p 1 1 r 1 2 0 4 0 、p w l 2 s i & a n d s i0 2 s o l i d s u p e r a c i d s p e c i f i cs u r f a c ea r e a ( m 2 g ) h 3 p w lz 氓o p w 。s i 0 2 s i 0 ： 6 2 7 7 4 9 7 山东人学碗l 学位论且 从表2 1 可以看出，如p w 0 ，的比表面积很少，仅有6 m = g ，p w ，：负载在s i 0 ：载体 上后，比表面积为2 7 7m 2 g ，增大了4 5 倍。这样，吡啶不仅可以在催化剂表面进行 反应，而且可以进入催化剂的孔内进行反应，可大大提高反应进度，减少催化剂用 量。 4p w 。：s i 0 。的红外光谱研究 采用美国n i c o l e t 公司的n - e x o s4 7 0f t - i r 红外光谱仪对样品进行测试，测 试结果见图2 1 1 1 t 4 0 0 03 5 0 0 3 0 0 02 5 0 02 0 0 0 1 5 0 01 0 0 05 0 0 w a v e n u m b e r s ( c m 一1 ) 1 # 2 0 p w l 2 s i 0 2 2 捍s i 0 23 样p w l 2 图2 1 催化剂的红外光谱 f i g u r e 2 1 f t i rs p e c t r ao fc a t a l y s t 催化剂的t r 光谱表明在6 0 0 i1 0 0 c m - i 之间均有4 条谱带，分别对应va s p 一0 a 山东大学硕士学位论文 1 0 9 8 c m 一1 ：va s w - 0 d ，9 8 2 c m - 1 ；va s w - 0 b - w ，8 9 6 c m - 1 ：va s w - 0 c w ，8 0 3 c m l ，表 明它们均保持着特征的k e g g i n 结构。1 6 2 0 1 6