（高分子化学与物理专业论文）高分子试剂在组合化学中的应用.pdf

摘要 / 组 合 、七 学 是 九 十 年 、弋 初 期 在 固 ， 目 有 机 合 成 基 、 上 发 展 起 来 。勺 一 种 新 型 合 成 方法这种方法与传统合成的主要区别在于， 它使用了 排列组合的原理能在相似 的反应条件下短时间内合成大量的类似化合物这些类似化合物组成的集合被 称为 ” 浑” 。许多小分子化合物显示出 有良 好的药理活性和药理动力学性辱乙 多 以，组合化学的研究给了小分子化合物库的合成相当大的注意力因此 、 本文 对高 分子试剑在小分子化合物库合成中 的 应用作了 初步的 研究与探讨。 首先， 我们通过 i % 二乙 烯墓苯交 联的聚苯乙 烯树脂在l e w i s 酸催化下与二 氧化硫反应制得了较高负载量的聚苯乙烯亚磺酸钠树脂。功能基含量为 3 . 5 m m o i / g 。再分别以氛乙 酸乙 醋和丙 烯酸甲 醋为 联结臂合成了带有活性醋基的 载体一一聚苯乙烯磺醚基乙酸乙醋树脂和聚苯乙 烯磺酞基丙酸甲醋树脂。并对 聚苯乙烯磺酞基乙酸乙醋树脂进行了 表征。功能基含量为 2 . 7 3 m m o i / g 同时发 现聚苯乙 烯磺酞基丙酸甲醋树脂在极弱的碱性条件下都能解脱下来n因此该树 脂只有在酸性或中 性条件下的固 相组合合成中能得到应用 / 然后，我们以聚苯乙烯磺酞基乙 酸乙, o 树脂为载体，经过胖解，与芳酞异 硫氰酸醋反应，关环等三步反应完成了 树脂支载的三氮哇类化合物的合成并 对其解脱条件进行了摸索，最后改进了 原有的解脱方法，采用 “ 一锅煮”的方 法将三氮吐类化合物从树脂上解为今后在这一载体上进行组合合成该 类化合物提供了一种崭新的方 除树脂的研兄是近一两的新兴的应用研究领域。由于固相载体 时存在试剂扩散问题以及一些付反应产物难于拉制和除去的缺点，于是 人们又 把注意力 放在 溶液 相组合合成法 上。但是， 这 种方法 要求每一个 合成步 骤都要进行纯化。而通常所用的分离技术对于一次可以得到数百个甚至是上万 个化合物分子的组合合成来说是不适用的。于是人们研究开发了一类叫做清除 树脂的高分子试剂，用作溶液相组合合成中的分离试剂 清除树脂是在溶液相 中的化墓反 应完 成后，向反应体系中 加入的用于除去过量反应试剂和付产物的 树脂二 j 清除树脂可以有选择地与过量的反应试剂或付产物反应 ，然后通过简单 的过滤万法与反应产物落液分离。所以，最后我们用二 甲胺，二乙胺，派ix, 二正丁胺，二异丙胺等五种胺，丙酮，2 一 戊酮，环己酮等三种酮，甲醛为原料 在盐酸催化下完成了溶液相m a n n i c h 反应的组合合成， 然后用碳酸根型大孔强碱 性季按型离子交换树脂为清除树脂以除去反应液中的盐酸，用气相色谱一 质谱联 用仪进行产物的检测，得到了 1 5 种 m a n n i c h碱.结果发现，产物与胺， 8 ,1 b 勺 结 构有密切关系。位阻大的二异丙胺反应很难进行;环己酮的反应活性较低， 产物 复杂;2 一 戊酮可得到两种产物，其中，亚甲基上取代的产物大大高于甲基取代 的产物 戈一一 关健词: 采苯乙 烯磺眺基丙改甲 峪 树脂 血 三氮咬， 又洲产- 丝 荃 乙 烯 曦 跳 基 乙 故 乙 阮 t * *t jm l l a n n i c h 反应 犯尸 abs t ract t h e c o m b i n a t o r ia l c h e m i s t ry i s a n o v e l a n d in n o v a t i v e t e c h n iq u e d e v e lo p e d i n t h e e a r l y 1 9 9 0 s o n t h e b a s e o f t h e p r o c e s s o f s o l id - p h a s e s y n t h e s i s . t h e d i ff e r e n c e b e t w e e n c o m b i n a t o r i a l s y n t h e s i s a n d t r a d i t i o n a l s y n t h e s i s i s t h a t t h r o u g h c o m b in a t o r ia l p r o c e s s a l a r g e n u m b e r o f a n a l o g o u s c o m p o u n d s c a n b e s im u lt a n e o u s ly s y n t h e s i z e d u n d e r s i m i la r r e a c t i o n c o n d i t i o n s . t h e a s s e m b l y o f t h e s e a n a l o g o u s c o m p o u n d s i s c a l l e d l i b r a r y . d u e t o t h e f a v o r a b l e p h a r m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s o f m a n y s m a l l o r g a n ic m o l e c u l e s , t h e d e s i g n , s y n t h e s i s a n d e v a l u a t i o n o f t h e s e c o m p o u n d s o f l ib r a r i e s h a s r a p id l y b e c o m e o n e o f m a j o r p o i n t s i n s y n t h e s i s c h e m i s t r y . s o t h is t h e s i s d e a l s w it h t h e u s e o f s o m e p o l y m e r - s u p p o r t e d a g e n t s in t h e s y n t h e s is o f s m a l l o r g a n ic m o l e c u l e s . f i r s t , w e p r e p a r e d p o l y s t y r e n e s o d i u m s u l f in a t e r e s i n w it h h ig h c a p a c it y b y t h e r e a c t i o n o f 1 % d i v i n y lb e n z e n e c r o s s - l i n k i n g p o ly s ty r e n e w it h g a s e o u s s u l f u r d i o x i d e c a t a l y z e d b y l e w i s a c id . t h e c a p a c it y o f s u l fi n a t e g r o u p i s 3 .5 m m o l / g . t h e n e t h y l p o ly s t y r e n e y ls u l f o n y l a c e t a t e ( c a p a c it y :2 .7 3 m m o l / g ) a n d m e t h y l p o l y s t y r e n e y l s u l f o n y l - p r o p i o n a t e w e r e p r e p a r e d ,u s i n g e t h y l c h l o r o a c e t a t e a n d m e t h y l a c ry l a t e a s l i n k e r ,r e s p e c t iv e l y . a n d i t w a s a l s o f o u n d t h a t m e t h y l a c ryl a t e c o u l d b e e a s i l y c l e a v e d f r o m p o l y s t y r e n e y l s u l f o n y l p r o p io n a t e r e s i n u n d e r v e ry w e a k l y b a s i c c o n d it i o n s . s o t h e c o n c lu s i o n i s th a t t h i s r e s i n c a n o n l y b e u s e d i n s o m e s o l i d - p h a s e s y n t h e s i s w h i c h a r e u n d e r a c i d i c o r n e u t r a l c o n d i t i o n s . s e c o n d , u s i n g e t h y l p o l y s t y r e n e y l s u l f o n y l a c e t a t e a s s u p p o r t , a ft e r r e a c t in g w i t h h y d r a z i n e h y d r a t e , is o t h i o c y a n a t e a n d s o d i u m h y d r o x i d e , p o l y m e r - s u p p o r t e d 1 , 2 ,4 - t r i a z o le w a s p r e p a r e d . a ft e r u s i n g a l l t h e c l e a v i n g m e t h o d s w h ic h h a v e b e e n re p o rt e d t i l l n o w , w e i m p r o v e t h e c l e a v i n g m e t h o d . 1 ,2 ,4 - t r i a z o l e c o m p o u n d w a s c l e a v e d fr o m t h e r e s i n u s i n g o n e p o t m e t h o d . t h i s m a y l e a d a w a y t o c o m b in a t o r ia l s y n t h e s i s o f t h e l i b r a r y o f 1 ,2 ,4 - t r i a z o le s . p o l y m e r - s u p p o rt e d s c a v e n g in g r e a g e n t s h a s b e e n a n e w r e s e a r c h f i e ld s in c e 1 9 9 7 .b e c a u s e o f t h e la c k o f a n a l y t i c a l t o o ls t o c h a r a c t e r iz e i n t e r m e d i a t e , a n d t h e lo w q u a n t i t ie s o f p r o d u c t s p r o d u c e d in s o l id - p h a s e s y n t h e s i s , m a n y c h e m i s t s h a v e t u rn e d t o s o l u t i o n - p h a s e m e t h o d f o r l ib r a ry g e n e r a t io n in s t e a d o f s o l i d - p h a s e s y n t h e s i s . b u t t r a d it i o n a l t e c h n i q u e s c a n n o t b e u s e d t o p u r i f y e v e r y r e a c t i o n p r o d u c t o f a s o l u t i o n - p h a s e l i b r a r y . s o m a n y im a g in a t iv e t e c h n iq u e s h a v e b e e n d e v e l o p e d . p o l y m e r - s u p p o rt e d s c a v e n g i n g r e a g e n t s i s o n e o f t h e m . t h i s m e t h o d i s t o u s e o n e o r m o re p o ly m e r - s u p p o rt e d s c a v e n g in g r e a g e n t s t o r e a c t w it h e x c e s s r e a c t a n t s o r s o m e b y p r o d u c t s a ft e r r e a c t i o n i s o v e r . t h e n t h r o u g h f i lt e r a t i o n e x c e s s re a c t a n t s o r s o m e b y p r o d u c t s c a n b e s e p a r a t e d o u t fr o m t h e p r o d u c t . i n t h e l a s t p a rt o f t h is t h e s i s , w e f i n i s h e d a s o lu t i o n - p h a s e c o m b in a t o r i a l s y n t h e s i s o f ma n n i c h b a s e s . t h r o u g h ma n n i c h r e a c t i o n , u s i n g f iv e a m i n e s , t h r e e k e t o n e s a n d f o r m a l d e h y d e c a t a l y z e d b y h y d r o c h l o r i d e ,a m a c r o p o r o u s s t r o n g l y - b a s ic a n io n e x c h a n g e r e s i n w it h c o , - a s a p o l y m e r - s u p p o rt e d s c a v e n g i n g r e a g e n t t o r e m o v e h y d r o c h lo r i d e 1 5 ma n n ic h b a s e s a r e o b t a i n e d . t h e r e s u l t s f r o m g c - ms a n a l y s i s s h o w t h a t t h e a m o u n t o f p r o d u c t s a r e d e p e n d e n t o n t h e s t r u c t u r e s o f a m i n e s a n d k e t o n e s . d i i s o p r o p y l a m i n e w i t h b l o c k h i n d e r i s d i f f i c u l t t o r e a c t w i t h k e t o n e s ; c y c l o h e x a n o n e i s l o w e r t h a n t h a t o f a c e t o n e a n d p e n t a n o n e ; t w o p r o d u c t s t h e r e a c t i v i t y o f c a n b e o b t a i n e d f o r m 2 - p e n t a n o n e , o n e s u b s t i t u t e d o n r n e t h y l e n e p o s it i o n i s m e t h y l g r o u p . 盯 ucnmo r e t h a n t h a t o n wo r d s : c o m b i n a t o r i a l c h e m i s t r y s o l i d - p h a s e s y n t h e s i s 1 , 2 , 4 - t r i a z o l e s p o l y s t y r e n e y l s u l f o n y lp ro p i o n a t e m e t h y l p o ly s t y r e n e y ls u l f o n y l a c e t a t e p o ly m e r - s u p p o r t e d s c a v e n g i n g r e a g e n t s ma n n i c h r e a c t i o n 第一章前含 第一章前言 组合化学是九十年代初期在固相有机合成基础 卜 发展起来的一种新型合 成方法， ), 2 ) ， 这种方法与传统合成的主要区别在于， 它使用了排列组合的原理能在 相似的反应条件下短时间内合成大量的类似化合物。这些化合物组成的集合被 称为” 库” 。化合物库的主要合成方法有平行合成法， 混分合成法和以库合成库法 等几大类。 组合化学的主要优点在于: 1 ) 可以同时合成大量化合物; 2 ) 可以大量节约时 间和费用。 以天然的活性分子为先导合成和筛选其衍生物是目前寻找新药的主要力 一 法 。由于 化合物库中的大量化合物不是逐一合成而是一次合成出来的，这样就大 大节省了新药的合成与筛选的时间。组合化学早期研究的对象是多肤， 寡聚核奋 酸及它们的类似物。但这些物质在人体内易水解，一般难于作为口服药使用 j - 。这样，就大大限制了它们的应用范围。同时，大量含杂环的小分子化合物显 示出良 好的药理动力学性质川 。这些小分子库的合成己 迅速成为 有机合成化学 的前沿， 并发展为研究的热点。 1 . 1 .杂环化合物: 1 . 1 . 1 . 五元杂环: 1 . 1 . 1 . 1 . 海因类: d e w i t t 等报道了 用d i r e r s o m e r t m 仪合成海因衍生物的方法厂5 “ 。 他们用8 种 树脂连接的氨基酸和b 种异氰酸酷为原料，合成了4 0 个海因类化合物 ( 式1 - 1 ) 。 d e r s s m a n 等t 7 1 用8 。 种一级胺，4 0 种氨基酸合成了含有8 0 0 个海因化合物的 凡刃跳爪 a 一叫今 。 1 鱼 哑,些 _ - r o 谬、黔 0人、羚 分两 式1 一 1 第一章前言 库。 s t e p h a n 等以 m e r r i f i e i d 树脂为载体合成了 海因衍生物i e 7 1 . 1 . 1 . 2 . 毗咯类: g a l l a p 等报道了 毗咯烷的固相合成法。他们合成了 一 个c a p t o p r i l 类似物 的库 9 , io j ，该库有5 0 0 个化合物。经过筛选，发现了比c a p t o p r i l 对a c e 抑制活性 高得多的化合物( 式1 - 2 ) o a r m s t r o n g 等也报道了取代毗咯的合成u u 但产率并 不高，仅4 -1 7 % o m j a l l i 用u g i 产物为原料完成了毗咯衍生物的合成(1 2 1 n 1 1 2 a ic h 旦 - 卜 c h ( o me ) 3 nr 丫州， _ 蠢 瓤 叮 人t n , a r_ _ ,r ,n l t3 一r 人 9 n 0 3 ,c h 3 c n ?o r , 小c o z11 。占 n e t s ; p h f _- 一加 卜 2 ) r f a ,c h 2c 12 h o r i az rr 00 子 s 日c e p t o p n l 式1 - 2 1 . 1 . 1 . 3 . 咪哇类: m j a l l i 等用u g i 产物为原料合成了 咪哩衍生物 13 3 。 随后， 他们又报道了以 1 , 2 一 二酮， 乙酸馁及一级胺为建筑块在w a n g 树脂上合成咪哇衍生物的 途径 “ : 。 c h e n e r a 等以 离子交换树脂为载体合成了 含有1 2 5 个咪哇衍生物的 库 is ( 式1 - 3 ) 。 最近， g a r y 等 k u r t h 等合成的 环氧戊烷衍生物e 2 9 1 ， 但由 于其仅有一个基团可变， 因此不利于库合成; h o u g h t e n 等3 0 最近以 肤库为原料，用以 库合成库法完成的环脱及环硫服库。他们用位置 扫描库的形式，合成了四个库， 每个库含有1 1 8 , 4 0 0 个环脉或环硫脉化合物( 如式 1 - 7 ) . 1 . 1 . 2 . 六元环: 1 . 1 . 2 . 呱嗦类: g o r d o n 等报道了 将商用氨基酸和醛用于固相合成呱啧二酮的方法( 3 1 1 。 他们 用分混法以1 0 种f m o c 保护氨基酸衍生树脂、1 0 种醛及1 0 种b o c 保护的的氨基酸合 第章前言 成了 一 个1 0 0 0 个化合物的库j 亲和性的活性化合物( 式1 - 8 ) 并用去褶合的方法得到了大量对神经肚- 2 受体有高 r , ( 以 c 了 ac cho -一 . 一1 卜 n h 2一 n a b r , 0o c 0 - n h 八 !p y b r op . p r 2 ne t , c h 2 c12 h ( oa c ) 3 一- 一j r， ch2 c12 o。 14 0 2产n 11 13 + )2 1 f a , 2 5 o c _ ， _- s 2 ) t o l u e n e , h r e f l u x , 5 h n 卜 a r n hbo c 式1 一 8 s p e a r 等以(x - 嗅代梭酸和胺为原料也完成了呱嗦二酮化合物库的固相合成 s 2 , 得到了一个含有2 2 5 4 0 个化合物的库。 1 . 1 . 2 . 2 . 峥琳类: d e w i t t 等报道了 c i p r o f l o x a z i n 类似物瞳琳酮衍生物的合成( 式1 - 9 ) ,h , 2 fi 1 他们用3 种苯甲酸乙酸，3 种一级胺及四种环胺合成了一个含有3 6 个化合物的库 。k i e l y ( 3 3 报道了四氢异喳琳酮的固相合成过程，制得了含有4 3 4 7 2 和3 6 7 2 0 0 个 n r 3 r q x = n , c r i g p ro tlo tt ti n 式1 一 9 化合物的两个库。并用去褶合法对库进行了筛选。r u h i a n d 等以固载的羚基硝基 苯甲醛为起始原料， 经三步反应完成了 2 , 6 一二 取代哇琳化合物的合成囚 。a r i a m a l a 等用固相法合成了 8 种2 一 芳基喳琳- 4 - 竣酸的衍生物0 5 o m e u t e r m a n s 等描述了固 相载体上合成二氢和四 氢异哇琳的方法6 n 并用此法完成了 8 种该 类化合物的合成。z u c k e r m a n n 等报道了一种用分子间h e c k 反) 、泛 合成异1申琳酮衍 生 物 的 方 法 网。 1 . 1 . 2 . 3 . 毗喃类: 第一章前言 b a l d w i n 等报道了用混分法结合二进制编码法合成了 毗喃类化合物的库3 r - ， 。 如式1 - 1 。 所示他们用三种二轻基苯甲 酮为原料， 七种氨基酮作环化试剂， 获得了螺环二氢苯并毗喃库。经过还原和与二琉基乙烷反应总共获得了1 1 4 3 个 化合物，并用于筛选可作为碳酸缩水酶抑制剂的活性物质。d e w i t t 等也报道了 固相合成苯并四氢毗喃衍生物的方法e ， 他们完成了 6 个化合物的合成。 p a r k e - d a r i s 研究小组在固相载体上完成了 轻基毗喃酮及四氢经基毗喃酮的合成 4 2 i u h 3 , d f ad ,ni f , r 7 2 ) -f f a , c i 七 c 1 2 ” 6 1 m d i c , h o h ,d q , ff hd e ,- n c - o h_ ， 扩r 一一 ， j 卜 玲g d in e m.e o i i , 6 5 0 c fd h55 式1 - 1 0 1 . 1 . 2 . 4 . 其他六元杂环: k a l j u s t e 等 通过 合成 六元 氮 杂 环完 成的四 氢 _ p 一 咔 琳43 1 ; r a j u 等 用 p i c t e t - s p e n g l e r 反 应 在 k a i s e r 树脂 上 完 成 的四 氢 一 p 一 咔 琳“ ; h o l m e s 等由 一 级 胺、 醛 及流基丙酸三组分缩合生成的 4 一 间唾哇酮库2 2 . 2 3 1 . s p e a r 等在合成呱啧二酮的 同时，以 同 样的中间 体完成的吗 琳二 酮3 2 1 ; p a r k e - d a r i s 小 组由 丙 烯酸取 代树 脂为 起始合成的啥绽二酮 0 1 ; g o r d e e v 等用h a n t z s c h 型反应合成的曾 作为许多生 物活 性 化 合 物核 心结 构的 1 , 4 一 二 氢 毗iq 4 5 1 。 值 得 一 提的 是 ， h o u g h t e n a e 1 报 道了 哇吟酮库的合成， 并合成了目 前最大的喳哇酮库， 含有3 1 8 5 个化合物( 式1 - 1 1 ) . 1 . l . 3 . 七元杂环: 因为1 . 4 一苯并二 氮杂草有 着广泛的 生物活 性， 也 是生 物活性药物中 最重 第 一章前言 要的化合物库类型之一， 所以七元环库主要集中在1 , 4 一苯并二氮杂革结构的合 成卜 。1 9 9 2 年e l 土 m a n 等报道了 1 , 4 一苯并二氮杂罩 - 2 - 酮的固相合成 4 7 1 。 他们 0 、r n h2 、选 oh 1 ) c o u p lin g a g e n t - - - -一 一 . 一 -倪卜 2 ) t f a o i n- r, r z r 3 式1 - 1 1 用2 种2 - - 氨基二苯酮， 1 2 种氨基酸，8 种烷基化试剂，采用多针平行合成法合成 了 一 个含 有1 9 2 个苯并二 氮杂草 衍生 物的 库 4 8 1 。 用缩胆囊 肤a 受体 筛选， 得到了 一些活性化合物。用这种方法，他们还用3 种2 - 氨基二苯酮， 3 5 种氨基酸和1 6 种 烷基化试剂合成了含有1 6 8 0 个苯并二氮杂革衍生物的库， 并筛选出了一些对酪氨 酸酶有抑制活性的化合物 ( 如式1 - 1 2 ) e l l m a n 等利用s t i l l e 偶联反应在固相 r- 合 成了 大量2 - 氨芳香酮(4 9 1 ， 然后用上述方法进一步合成1 , 4 一 苯并二氮杂革 衍生 物。b u n i n g 等用这种方法合成了一个含有1 1 , 2 0 0 个1 , 4 - 苯并二氮杂草衍生物的 库 . d e w i t t 等报道了 另一 种合成1 , 4 一 苯并二氮杂革- 2 - 酮的方 法， 并完成了 4 0 种该类化合物的合成s 1 o b o o j a m r a 等报道了 一种普遍的且高 产率固相合成1 , 4 - 苯并二氮杂草二酮的方法 5 1 1 。 他们将4 0 多种商用的邻氨基苯甲 酸或相关的杂环 结构用于合成( 式1 - 1 3 ) ，使大量功能基可以直接引入苯并二氮杂革的芳环上。 z u c h e r m a n 2 1 等 报 道了 用固 载的 p e p t o i d 开 始 ， 2 1 种该 类 化合 物的 合 成。 最 近，p h e l a n 等、b a l d w i n 等也分别完成了1 , 4 一 苯并二氮杂革- 2 , 5 一 二酮 5 3 1 、 a 比 咯 第一章前言 并 一 1 , 4 一 苯并二氮杂革 - 2 , 5 一 二酮的固 相合成5 l , c h e n e r a 等 对b h a 树脂上的 氨基 苯并二氮杂革酮进行了 修饰 1 5 1 112n 片 w e 、衬。 书 1 ) n a b h ( o a c ) z , i % h o a c id n r 爵 0 产 孔丫 ome ， 、 _r - y mx ，为飞 从 - l u j 月 e d c , n mp r 3 n j)r2=br,i;w r4=b(oh)2- n 2) 7fa/dmsin20rz nh 卜 r 2 n b c l ; n、夕/j 占 r a 式1 - 1 3 1 , 1 . 4 . 其他杂环化合物: g a l l a p 等5 5 用 2 + 2 环加成反应合成了一 个含2 5 个该化合物的库 ( 式1 - 1 4 ) 。 s c h u l t z 等5 6 对嗓吟2 , 9 位进行修饰， 合成了 模拟生物活性物质o l o m u c i n e 的 化合物。 昏o 人 了 n h fm oc i ) p ip ,n mp 一一一 一 . -一一 -. 加 卜 2 ) 凡c h o ,c h 2 q ， ( me o ) 3 c h 昏 o 协 n ,_ r2 r3c h 200 0 1- - 。 一丈_ 汀r3 t f a 矍.几- - 一 .一一一. 一-一一卜 一 。o r 2 iio 十u , f n 人 , r 3 r i o 凡 产0 rt卜了林 /r 式1 - 1 4 由于杂环化合物在医药、农药等的开发和应用中有着极其重要的作用 以杂环化合物库的合成有着极为广泛的研究前景。 所 1 . 2 . 大环化合物库的 合成: a 转角结 构是 蛋白 质和多 肤的 主要二 级结 构类型 之 一 ， 并 在生 物系统的分子 识别上起着重要作用。e l l m a n 等以a - 氨基酸、 原 料合成了 模拟p 一 转角的 大环化合物 5 7 . 5 8 . 5 9 1 a - 卤代梭酸及。 一 氨基二硫化物为 该反应是在t e n t a g e l 树脂上完 9 第章前言 成的。用这种方法他们合成了一个含有1 2 9 2 种化合物的库。( 如式1 - 1 5 ) i n o z 八 卜/ 一 n 六8; 1)h 2n tcdr 为h a t u 犷、 s s b u oinh 1 ) p i p e r id in e , d m f c一一 卜 2 ) ( r 2- c h b r c o ) 2 0 (o r -r-r0 产 、 m mo c r 产c o , h (3 1o 1 ) b u 3 p , h 2 0 2 ) t mg 一 卜 3 ) t f a, h 2 0 , mc 2 s 层o z 5 卜丫r 2 可 o ( 0 la 一 。 h 2n 丫 n h 产 n , , r , o砂 介心 对 阶 式1 一 1 5 l l o u s k e 等用分子m l l e c k 反应在t e n t a g e l 树脂f 合成了2 0 -4 0 员环的大环化 合物! 6 0 1 。他们用分混法完成了 含1 5 个化合物库的合成( 如式1 - 1 6 ) . 分 件 彩 一丁 )i 丝 c 处哩 h 2 ) f n n o- l y s ( d d e ) o h 昏d 一 、 人 归f mo c - - - - 卜- - - - - 卜 n舰 刀e 0 o h z 从h z 伽 - 子 尹 一 灯n no f n 丫 、 0 d w n 七 0r 卫3 n ， 如式1 - 1 7 所示 由于大量不同的商 用原料可用于此反应， 故这种方法有着广阔的库合成应用前 景。 弟一 二 草日 u舌 -一， ， -一-. . ， . . . . . . . . . . . . . . . . . -、-一 . . . . . . . . . . . . . . . . 目 ， . . . . . . . . . . 目 钊. . . . . . . . . . -. . . . . . . . . . . ， . . . 一-. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ， . ， . . . . 一一一- . . . . ( r , 帐 n 壑肠 ( r 3 ) 2 n h ,n a s o a 一. - 一气卜 n a b h ( o a c ) 3 ( . h , oi ho a c 0犯 争 a 硒 丫。 r i y - 一rr l da , t i 开 7 we- -rl 式i 一 1 7 函 。 生 ) n . 了- 产 。 n a 8 5 0 c ,2 4 h ,d m il 2 ) h 2 0 0 叭 u u 傻 黔l 、 o hl in k - 爵 石 飞 、 - 0. 、- o h c . 过 一七 - 犷-一一月 护 r z v m 二系 豁 l i n 吠 一。 h0 0 c 助,c h z g z 馨 势l rn k - 泣 pp mr i m i a m a c e t a t r 2 0 4 0 0 c , c h 2 03 楹气二一 t i ( o e i ) n , c h 3 c h 2 c o 2 me 8 ( p c , 3 d 。 ，n卜 ., ro ( )no ow0 mdme0 0 d i b ah , ( p c , i 2 h ho oh n 式1 一 1 8 最近， t i e t z e 等报道了 环戊烷和环乙 烷衍生物的固相合成16 2 3 ，如式1 - 1 8 所 示。用此法他们完成了六种化合物的合成，其产率为4 8 6 3 % ， 纯度均大于9 0 % 。且该反应的立体选择性极好，产物顺反式之比大于 9 8 . 5:1 . 5 0 1 . 4 .非环化合物: k u r t h 等报道了一种1 , 3 一 二醇化合物的合成 b 3 ，如式1 - 1 9 所t 第一章前含 。他们用分混法完成了9 * 3 个化合物库的合成，并用于抗氧化齐 ) 的 研究。通过去褶合的方法，他们找到了最有活性的化合物。 汀 yo 护 叱入 o me d i b m , wc l o u 卜 n e 式1 一 1 9 k u r t h 等还报道了p 一 疏基酮或酷衍生物的固相合成方法 】 4 ，如 式1 - 2 0 所示。他们用分混法合成了含3 * 3 个化合物的库。每个化合 物的分离由t l c 完成，总产率为7 - - 2 7 % 0 仆 h is , - - - , o h - -一. - 一一 卜馨- t , p h ,l( “ 0 一一 旦争0- t 一。 2 ) p y r ,s o 3 , d m s o ,e 3 3 n开i t 6 0 p c 分 - t r , r 2 - q践s h - - 一 - - 月卜 飞 7 王 f 油 c 如触 t hf - 一-、 一 - . 月 卜 1 一 2 0 5澎式 d e w i t t 等报道了 n - 芳基呱嗦衍生物的固相合成方法6 l ，如式1 - 2 1 所示 。用这种方法，他们完成了 2 4 个化合物的库的制备。 d a n k w a r d t 等也报道了 合成大量芳基和节基呱臻衍生物的方法6 .5 7 。以 玉 个核心结构用作库合成得到了含3 8 * 5 个化合物的库。e l l m a n 等报道了固相合成 0 介 (c7-z) q r ,n了 n h k i - i . 一- - 一- 卜 k 2 c 0 3 , d mf 1 0 0 0 c , 凸 / 一飞 0一 “/、 易.-易. d v(c .h - - / n r , i ) t r t l 乃0毛 刀几 护 c1 5 a i n -一 -. - 一 - . - j 卜 2 ) r 2 od c l ,t i-i f r t , i h 分 口 fb ) - n ( / 3ir j 队】o h h i r s c h m a n n , r . ;p a s t e rn a k , a . ; a k a i s h i . r . ; g u z m a n , m.c . ; j o n e s , d . r . ; k e e n a n , t .p . ; s p r e n g e l e r ,p . a .; d a r k e r , p .l . ; e m i n i , e .a . ; h o i l o w a y , k . ; s c h l e i f , w. a .j m e d c h e m 1 9 9 4 , 3 7 ,2 1 5 - 2 1 8 b ) c o n r a d i , r .a . ; h i l g e r s ,a . r . ;h o ,n . f . h . ; b u rt o n , p . s . p h a r m .r e s . 1 9 9 2 , 9 ,4 3 5 - 4 3 9 .c ) h i r s c h m a n n , r a n g e w . c h e m . , i n t .e d . e n g i . 1 9 9 1 , 3 0 . 1 2 7 8 - 1 3 0 1 . d ) h u m p h r e y , m.j . ; r i n g r o s e ,p . s .d r u g n l e t a b . r e v . 1 9 8 6 , 1 7 , 2 8 3 - 3 1 0 . e ) b e l l , j . ; p e t e r s , g .e . ; m c m a rt i n ,c . ; t h o m a s ,n . w. ; wi l s o n , c .g . j p h a r m . p h a r m a c o 1 . 1 9 8 4 , 3 6 , 8 8 . f ) v e b e r , d . f . ; s a p e r s t e i n , r n u tt , r .f . ; f r e i d i n g e r , r . m.; b r a d y , s . f . ; c u r l e y , p . ; p e r l o w ,d . s . ;p a l e v e d a , w.j . ; c o l m , c . d . ; z a c c h e i , a .g . ; t o c c o , d .j .; h o f f , d . r . ; v a n d l e n , r . l . ;g e r i c h , j .e . ; h a l l , l . ; ma n d a r i n o , l . ; c o r d e s , e . h . ; a n d e r s o n ,p .s . ; h i r s c h m a n n ,r . l 毋s c i . 1 9 8 4 , 3 4 1 3 7 1 一 1 3 7 8 . 4 k i m , e . e . ; b a k e r , c .t . ; d w y e r , m. d . ; mu r c k o , m.a . ; r a o ,b .g . ; t u n g , r .d . ; n a v i a , m. a . j a m . c h e m . s o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 1 1 8 1 - 1 1 8 2 . 5 a ) d e w i tt , s .h ;k i e l y , j . s . ; s r a n k o v i c ,c .j . ; s