（化学工艺专业论文）盐酸右旋咪唑消旋化工艺研究与改进.pdf

摘要 本论文所研究的盐酸右旋咪唑是盐酸四咪唑的右旋体盐酸四咪唑。又 名驱虫净，是一种广谱抗线虫手性药物，是咪唑的一个衍生物盐酸四咪唑 属于外消旋混合物，它经过化学方法处理后拆分可以得到相应的左旋体( 左 旋咪唑) 和右旋体( 右旋咪唑) 三者从化学特性上看，都是6 一苯基2 、3 、 5 、6 一四氢咪唑并( 2 ，i b ) 噻唑的盐酸盐，具有相同的化学结构，理化性 质基本相同，但是生理生化作用却大不一样其中，盐酸左旋咪唑和盐酸 四咪唑具有驱虫疗效，且前者的疗效是后者的二倍，生产成本也相应高两 掊，毒性低一半盐酸右旋咪唑为抗抑制剂，无药效。 本论文以盐酸右旋四咪唑游离碱为研究对象，先采用以二甲基亚砜作 为溶媒在加热的碱性条件下进行消旋化工艺试验，先后通过单因素和正交 试验对消旋化过程的影响因素进行了研究，确定了该工艺路线的最佳工艺 条件，并使其生产收率大大提高但由于工艺中大量使用了价格昂贵、难 以回收且污染环境的有机溶剂二甲基亚砜，使得生产厂家经济效益低下， 同时面临严重环保问题针对这些问题，本研究通过技术对比分析，提出 了以水代替二甲基亚砜作为溶媒的设想，并经过大量试验，找到了一条具 有很大经济和社会效益的新的工艺路线。这正是本论文的创新点所在。 试验结果表明： 1 、以二甲基亚砜作为溶媒在加热的碱性条件下进行消旋化工艺试验的 最佳工艺条件为( 5 0 9 盐酸右旋咪唑游离碱，8 0 反应温度) ：消旋时间： 1 2 h ，二甲基亚砜体积：1 1o m l ，氢氧化钠质量：3 0 9 在该工艺操作条件 下，原料盐酸右旋四咪唑游离碱的消旋化程度较高：【a 】 2 。；且使厂方的 生产收率由原来的7 5 提高到8 5 以上，大大提高了经济效益，节约了社会 资源 2 、以水代替二甲基亚砜作为溶媒的新工艺的最佳工艺条件为( 2 0 9 盐 酸右旋咪唑游离碱，8 0 反应温度，0 0 8 m p a 减压回流) ：消旋时间为9 h ， 氢氧化钠与原料质量的配料比为20 ：9 ，水的加入体积为6 0 m l 这种新方 法工艺简单、反映条件温和，所需的反映物价廉易得且对环境无污染，具 有良好的环保意义和积极的技术进步意义 3 、在研究反应温度、消旋时间和反应液酸碱度对盐酸四咪唑游离碱 水溶液消旋化程度影响的试验中，初步摸索出了该消旋化过程的反应规 律，取得了阶段性的成果，但仍需进行更深层的理论探讨和试验证实 关键词：盐酸右旋咪唑消旋化作用工艺改进 s t u d i e sa n di m p r o v e n to nt h et e c h n i c so f t h er a c e n a t i o no fd e x t r o m s o l e h y d r o c h o r i d e a b s t r a c t l e v a m i s o l e h y d r o c h l o r i d e ，t h e r a m i f i c a t i o no fi m i d a z o l e ，i s a b r o a d s p e c t r u mm e d i c i n ea g a i n s tw i r e w o r m c o m p a r et o i t sr a c e m a t e ( d l t e t r a m i s o l e ) ，l e v a m i s o l eh y d r o c h l o r i d eh a sm o r ev a l i d i t ya n dl e s s t o x i c i t y i ng e n e r a l ，i t c a l lb e g o tb yd i s c o n n e c t i n gf r o m d l - t e t r a m i s o l e i t sd e x t r o r o t a t o r ys u b s t a n ti sa na n t i d e p r e s s a n tw h i c hd o e sn o th a v et h e h e l m i n t h i ce f f e c t b a s e do n c o n s u l t i n g t h ed o m e s t i ca n di n t e m a t i o n a l r e f e r e n c e d o c u m e n t s ，t w ot o t a l l yd i f f e r e n tp r o c e s s e s a r ed i s c u s s e di nm y p a p e r a n d ar e a s o n a b l e p r o c e s s i sd e t e r m i n e d b y t h e c o m p a r i s o n o fp r o c e s s a v a i l a b l e i nt h ef i r s to n e ，u s ed i m e t h y ls u l f o x i d ea st h es o l v e n ta n d a c h i e v et h e p r o c e s s o fr a c e m i z a t i o no fd e x t r o r o t a t o r yi m i d a z o l e i n s o d i u m h y d r o x i d e e n v i r o n m e n t a n dm o n o f a c t o r m e t h o da n d m u l t i f a c t o r o r t h o g o n a l i z i n gd e s i g n m e t h o da r e a p p l i e d t o g e t t h e o p t i m u mp r o c e s s i n g c o n d i t i o n si nt h i sr a c e m i z a t i o n p r o c e s s b u t b e c a u s ed i m e t h y ls u l f o x i d ei se x p e n s i v ea n dh a r dr e c o v e r yi np r i c ea n d c o n t a m i n a t ee n v i r o n m e n t ，b a s e do nt h er e s u l t so ft h ef i r s to n e ，n e w t e c h n i c si ss e a r c h e da f i e r w h i c hc a nn o tb ef o u n di na n yd o c u m e n t a t i o n b y t h et e c h n i q u ec o n t r a s ta n a l y z e s ，p u tf o r w a r dt h a tt h ew a t e r , w h i c hi s e a s y t o g e t a n dl o w e r p r i c e a n df r e ef r o mt h e p o l l u t i o n t ot h e e n v i r o n m e n t ，m a y b e t h eb e s to n et or e p l a c et h ed i m e t h y ls u l f o x i d ea st h e m e n s t r u u m t h e nt h r o u g hc o n t r o l l i n gt h ea c i da n da l k a l i n i t ya n dt h e t i m eo fr e a c t i o no ft h es o l u t i o n ，t h er a c e m i z a t i o np r o c e s sc a i lb ee a s i l y o b t a i n e d m e a n w h i l e ，w eg o t t h eo p t i m u m p r o c e s s i n g c o n d i t i o n s t h i si s e x a c t l y o n eo f t h ei n n o v a t i o n si nm y p a p e r t h e f o l l o w i n g h a v eb e e no b t a i n e dt h r o u g hl o t so f e x p e r i m e n t s 1 t h eo p t i m u m p r o c e s s i n gc o n d i t i o n sb yu s i n gd i m e t h y ls u l f o x i d e a st h es o l v e n ti nt h i sr a c e m i z a t i o np r o c e s s ：r a c e m i z a f i o nt i m e1 2h s ； v o l u m eo f d i m e t h y ls u l f o x i d e 110m l s ；t h em a s so fs o d i u mh y d r o x i d e 3 0 g u n d e r t h e p r o c e s s ，t h es p e c i f i c r o t a t o r yp o w e r o ft h e d 。 t e t r a m i s o l ec a nb es u c c e s s f u l l yl o w e r t o2 0 ，a n da h i g h e rp r o d u c ty i e l di s o b t a i n e d 2 t h eo p t i m u mp r o c e s so ft h en e wt e c h n i c sh a sb e e no b t a i n e d b a s e do nal a r g en u m b e re x p e r i m e n t s ：r a c e m i z a t i o nt i m e9 h s ；t h em a s s p r o p o r t i o no f t h en a o ha n dr a wm a t e r i a l2 0 ：9 ；v o l u m eo fw a t e r6 0 m l s t h i sk i n do fn e wm e t h o d i s s i m p l e a n dh a v et h e g o o d e n v i r o n m e n t a l p r o t e c t i o n a n d p o s i t i v et e c h n i q u e a d v a n c em e a n i n g ， w h i c hb en e e d e dm r t h e r p r o v e d 3 e v e n t h o u g h o b t a i nt h es t a g er e s u l t s ，t h en e w t e c h n i c ss t i l ln e e d t h e d e e p e r t h e o r i e ss u p p o r ta n dm o r ee x p e r i m e n t sp r o o f w a n g x u e ( c h e m i c a le n g i n e e r i n g ) d i r e c t e db yp r o f e s s o rh ej i a n x u n k e y w o r d s ：d - t e t r a m i s o l e ；r a c e m i z a t i o n ；t e c h n i c si m p r o v e m e n t 独创性声明 y 8 2 3 8 0 3 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研 究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中加以特别标注 和致谢的地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰写过的研 究成果，也不包含为获得西北大学或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文i 作了明确的说明并表示感谢。 学位论文作者签名 签字日j t j 】：年月口 未经作者、导师同意 囊垒文公希 前 i l 日 盐酸左旋眯唑，又名驱虫挣，是眯唑的一个衍生物。它是盐酸四眯唑 的左旋体，是一种广谱抗线虫药，能使蛔虫肌肉麻痹，虫随粪便排出体外。 同时本品也可用作免疫调节剂。相比较之下，其对映体右旋咪唑与它具有 相同的化学结构，在一般条件下，两者的理化性质相同，但生理生化作用却大 不一样。盐酸左旋眯唑的消旋体四咪唑的原料成本要比左旋昧唑低5 0 ，其 临床驱虫效果也要比左旋眯唑小5 0 ，也即左旋咪唑的疗效是消旋体的两 倍，毒性低一半。而其右旋体为抗抑制荆，无驱虫作用。因而，研究右旋咪 唑的消旋化工艺过程，采用先进的工艺路线，降低生产成本，提高产品质 量，具有重大的经济效益和社会效益。 在查阅大量文献的基础之上，主要研究试验右旋咪唑游离碱的消旋化 过程，从而使无驱虫作用的右旋体经过消旋化作用变为外消旋混合物，然 后再进行拆分工艺，得到具有药理活性的左旋昧唑。研究中通过大量的单 因素试验和正交试验，提出了一个较为合理先进的消旋化工艺路线，找到 了最佳的工艺参数。同时还积极探索出了条新的消旋化工艺路线，并通 过实验初步找到了一些优化的、温和的工艺参数，为后续的消旋化工艺路 线的探索与研究奠定了良好的基础。这是该课题的主要的创新点之一。 第一章导论 1 1 对映异构体的概念 任何物体都有它的镜象，一个有机分子的镜像也同人照镜子一样，在 镜子里会出现相应的镜影。如果借助小球制作某一化合物及其镜像的模 型，可以发现有些分子的实物和镜像是可以重合的。例如，两个乙醇分子 的模型，它们互为实物和镜像，也就是说，它们具有对映关系。但对某些 分子来说，两个互为实物与镜像关系的分子是不能重合的。例如，两个2 丁醇对映分子模型，当将二者连有羟基的碳原予( c 2 ) 和连在此碳原子上 的乙基和羟基分别重叠时，剩下的两个甲基并不能重合( 这里是甲基与氢 原子相遇) 。因此，这两个分子模型具有对映而不能重合的关系，彼此互 称为对映异构体( e n a n t i o m e r ) 1 l o 1 2 平面偏振光和旋光性 1 2 1 平面偏振光 光是一种电磁波，并且是一种横波，即光波振动的方向与其前进的方 向垂直，而且是在无数个通过光传播方向的平面内振动的。但是当普通光 经过一个由人造的偏振片制成的透镜，或由方解石组成的n i c o l 棱镜( 一 种纯碳酸钙矿石) 时，一部分射线被挡住，只有振动方向与棱镜晶轴平行 的才能通过。这种通过棱镜后仅在一个平面上振动的光被称为平面偏振光 ( 简称偏振光) 。偏振光前进的方向与质点振动的方向所构成的平面称为 偏振面i ”。普通光线和偏振光的差别是它们的这种偏振平面互相垂直，即 它们所含的光波的振动方向为相互垂直的关系【 。 1 2 2 旋光性发现的历史 1 8 0 8 年m a i n s 发现了偏振光。1 8 1 1 年a r a g o 和1 8 1 3 年b l o t 在研究 石英的光学性质时发现，当平面偏振光穿过以垂直于石英晶轴方向切下的 一片右旋石英时，如果逆着光的传播方向观察穿出石英的偏振光，其偏振 2 面向顺时针方向旋转了一个角度；而当偏振光穿过同样厚度的左旋石英 时，其偏振面向逆时针方向旋转了一个角度。这就是旋光性的首次发现【2 1 。 这些物质中多数是结晶的无机化合物，如石英，氯酸钾等，还有一些有机 化合物也具有这种旋光性。这些物质被称为旋光性的物质。同时他们还注 意到有些物质能使平面偏振光向顺时针方向旋转，而有些则使平面偏振光 向逆时针方向旋转【3 】。直到1 8 4 8 年，年轻的l p a s t e n r 成功的发现无旋 光性的外消旋酒石酸钠铵结晶存在着两个互为镜像的结晶形式，并能用手 工的方法将它们分离出来口1 。这两种结晶分别在等浓度的溶液中显示出旋 光度相反，旋光度掘等的旋光作用。自此，人们开始了对旋光性的探索和 研究。 1 2 3 旋光性 许多有机化合物具有旋光性这一重要现象的发现，可以被认为是立体 化学的开始，而且旋光性的观测至今仍是研究立体化学不可缺少的重要手 段。根据对映体的概念：分子结构互为镜像但不能重合的两个化合物，当 不存在外部手性影响时，对映体就具有完全相同的物理和化学性质，但由 于彼此原子或原子团在空间排列上的取向不同，使得它们旋转偏振平面光 的方向相反，这个现象被称为光学活性( o p t i c a la c t i v i t y ) ，而且将能够使 偏振光偏振平面旋转的这种能力称为“旋光性” 4 1 。【8 1 。因此对映体也被称 作光学对映体。它们具有相反的光学活性：能使平面偏振光按照顺时针方 向旋转的对映体称为右旋体( d e x t r o i s o m e r ) ，记作( + ) 或d ：反之。能使平 面偏振光按照逆时针方向旋转的对映体称为左旋体( l e v o i s o m e r ) ，记作( 一) 或1 1 1 2 4旋光性性质产生的原因1 9 1 ( 1 ) 旋光原理的经典描述 究竟什么样的分子呈现旋光性，什么样的分子不会呈现旋光性? 历史 上曾把不具有任何对称因素的分子称为不对称分子( a s y m m e t r y ) ；把含有 二重对称轴的分子称为非对称分子( d i s s y m m e t r y ) ，认为不对称和非对称 分子具有旋光性，而对称分子则无旋光性。但是随着人们对分子的对称性 问题的深入研究，人们逐渐认识到：并不是凡呈现旋光性的化合物，其分 子都不具有“对称因素”( e l e m e n to fs y m m e t e y ) ，也不是凡具有对称因素 的分子，其化合物一定不呈现旋光性。因此，1 9 6 6 年r s c a h n 和 c k i n g o l d 和v p r o l o g 三人仔细分析和讨论了这一问题，认为引起 旋光性的唯一原因仍然是l p a s t e n r 在1 8 6 0 年提出的“分子本身的结构 和镜像不能重合”，也即“一个化合物的分子如果与它的镜像不能相互重 叠，好像人的左右手的关系那样，那么此化合物一定具有旋光性”【1 们。于 是，r s c a h n 等人在6 0 年代建议用“手性”( c h i r a l i t y ) 一词来表达 这种分子和其镜像不能相互重叠的立体形象的关系“j 。既然如此，何不 将不对称和非对称分子一律称为手性分子( c h i r a l m o l e c u l e ) 呢? 因此，他 们建议把“分子本身和它的镜像不能重合的分子”定义为手性分子，并把 “不对称碳原子”改称为“手性碳原子”( c h i r a lc a r b o na t o m ) ，“不对 称中心”称为“手性中心”c c h i r a lc e n t e r ) ，不具有旋光性的“对称分子” 则被称为“非手性分子”( a c h i r a lm o l e c u l e )等等1 2 1 【1 3 1 。手性分子亦可 定义为有对映异构体的分子，或称分子具有手性征或手性( c h i r a l i t y ，来 自希腊文c h e i r “手”) ，因为这一对映异构体就像人的左右手一样：是 对映的，又是不能重合的【1 4 】( 可以用右手不能戴左手手套；左手不能戴右 手手套来说明左右手的不重合性) 。并且提出了规定手性碳原子绝对构型 的新方法一一r s 构型规定法。这样，手性分子呈现旋光性，而非手性分 子则不呈现旋光性。这种理论对于旋光性的宏观解释为：平面偏振光穿过 尼科尔( n i c 0 1 ) 棱镜时，左旋和右旋圆偏振光以不同的旋转方向穿过晶体， 其折射率不相等( 即两种光的传播速度不等) ，由此而导致旋光性l l ”。 ( 2 ) 物质产生旋光性的新观点 1 9 8 4 年，美国p r i n c e t o n 大学的化学家m i s l o w 和他的研究生s i e g e t 试图用新的观点来解释旋光性，提出了“立体基因”( s t e r e o g e n i c i t y ) 的 概念。m i s l o w 认为所谓手性的含义与其说是碳原子不如说是连接于碳原子 的不同基因所造成的环境【3 l 。近年来，又有一些立体化学的研究学者提出 了一种新兴的“螺旋结构”学说，该学说认为手性不是导致旋光性的根本 原因，螺旋结构才是导致旋光性的根本原因 1 6 1 - 【 】。 4 1 2 5 旋光性物质的比旋光度川 偏振光通过旋光性物质，振动方向偏转了a 角度，o 称为旋光度。面 对光线入射方向观察，使偏振光向右旋转者( 顺时针方向) 为右旋，以“+ ” 符号表示；使偏振光向左旋转者( 逆时针方向) 为左旋，以“一”符号 表示【1 8 1 。旋光度的大小，也即偏振面改变的程度可用旋光仪来进行测定。 由旋光仪测得的旋光度，不仅与物质的结构有关，而且与测定的条件 有关，比如被测样品的浓度，盛放样品的管子的长度等。为了比较不同物 质的旋光性，必须规定溶液的浓度和盛放管的长度。通常把溶液的浓度规 定为1g - m l 一。盛液管的长度规定为1d m ，并把在这种条件下测得的旋光度 叫做比旋光度，一般用【a 】d 。表示，即：在单位厚度和单位浓度下的旋光 度。影响测量旋光度a 的数值的因素有：样品的本质、样品的厚度( 旋光 管的长度) 、样品的浓度、溶剂、温度和波长。a 与旋光管的长度l 和溶液 的浓度c 成正比，所以有： 【d 】d “= q l ( d m ) x c ( g m l 。) 】2 0 d ：温度为2 0 c ，光源为钠光的d 线5 8 9 3 x 1 0 “o m 时的比旋光度； c ：纯液体的密度或溶液的浓度。 1 2 6 外界条件对旋光性的影响i ”i 众所周知，同一种光学活性化合物，其旋光性与测定时的条件，如温 度、浓度和溶剂等因素有关。在不同条件下，不仅旋光性数值可以改交， 旋光方向也可以改变。当然，我们应该认识到并非所有光学活性化合物的 旋光方向，都因温度、浓度和溶剂的改变而改变【2 0 。1 2 引 ( 1 ) 温度对旋光度性的影响 温度变化时，构象平衡体系中的高能构象随温度的升高而增加，低能 构象随温度的升高而降低。不同构象中的螺旋数目虽没有改变，但螺旋方 向发生了变化，因此导致旋光度的变化。在某一特定温度下，所有构象的 旋光度代数和为零时，该温度下化合物的总旋光度为零。若以旋光度为纵 坐标，温度为横坐标来作图，在这一特定温度下，旋光度将通过横坐标改 变旋光方向。这是温度影响旋光方向的主要原因。此外，温度的改变也会 使溶液的体积发生变化，同时也会引起溶液折射率的变化，这些因素都将 5 影响旋光度的大小变化【2 3 】1 2 4 1 。 ( 2 ) 浓度对旋光性的影响 对于在某一种溶剂中的任何光学活性化合物，浓度的改变将直接影响 溶质与溶剂、溶质与溶质之间的弱化学作用。例如，改变氢键的形成方式、 缔舍方式，改变溶质之间和溶质与溶剂之间的偶极引力及溶剂化效应等， 这些都会影响旋光度的大小。浓度的改变，也会导致光学活性物质构象平 衡的移动。如果光学活性物质属于弱酸或弱碱，浓度会影响它们的电离度。 这些因素的变化都会影响到旋光方向的改变。有关浓度对旋光度的影响问 题，早在1 9 世纪3 0 年代b i o t 就假定比旋光度遵从如下的线性关系式： a 】= a + b c ，他认为a ，b 是常数，c 是浓度。a 相当于本体比旋光度 a 】1 0 0 一一即纯光学活性物质的旋光度。b 和溶剂有关。现在已知，浓度和比旋 光度的关系，只在某一特定的浓度范围之内接近于直线关系。因为影响旋 光废的因素太多，浓度和比旋光度基本上都是曲线关系2 5 l 。 ( 3 ) 溶剂对旋光性的影响 溶剂对旋光性的影响是很大的。不仅影响旋光度的大小也可以影响旋 光方向。正因为如此，在提到一个化合物的比旋光度时。也要注明溶剂。 在讨论浓度对旋光度的影响时已涉及到溶剂对旋光度的影响了。例如， 大多数光学活性化合物，其稀释溶液的摩尔旋光度都大于浓溶液的摩尔旋 光度，这实际上就是溶剂所起的作用。溶剂对旋光性的影响可以用一句话 来概括就是溶剂化效应【2 6 1 。由于溶剂和溶质之间的作用方式既多又复杂， 更进一步的描述溶剂对旋光性的影响并不容易。螺旋理论认为，不论何种 溶剂化效应，归根结底都是溶剂影响了分子结构中螺旋的电子可极化性， 或者影响了分子结构中螺旋的方向【2 7 l 1 3 们。 但是，对于本研究课题中所涉及的盐酸昧唑类化合物，外界条件很难 影响其旋光方向。这一化合物中可极化最大的两个基团是c = n 和苯环， 它们之间构成的螺旋方向决定该化合物的旋光方向 3 h 。 由此可见，手性化合物的旋光度受温度、浓度和溶剂等因素的多方面 的影响而有所不同。因此，往往以比旋光度来表示旋光性物质的特性。 6 1 3 外消旋体 1 3 1 外消旋体的一般性质1 3 2 1 当等量的一对对映体混合在一起时则不再引起平面偏振光的旋转，无 旋光性，这种混合物称为外消旋体( r a c e m a t e ) 记作( ) 或( d 1 ) 。因此， 外消旋体是由相等数目的对映异构体分子所组成的。也有一种特殊的情 况，由于化合物本身手性中心的相互抵消，使得其不对外显旋光性，则称 之为内消旋体( m e s o f o r m ) 。在气态，液态以及在溶液中，外消旋体通常 是理想的或近似理想的混合物。因此在这些状态下，除去对偏振光所呈现 的性质不同外，外消旋体和纯对映体应当具有相同的性质。例如，它们具 有相同的沸点，折射率，液态密度和红外吸收光谱。而在晶态情况下，对 映体分子之间的晶间力的相互作用是明显差别的，于是就产生了以下三种 情况：( 1 ) 外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中，对其相同种类 的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个( + ) 一分子进行结晶。则 将有其它的( + ) 一分子在其上生长。( ) 一分子的情况与( + ) 一分子的 情形相同。于是，将分别的结晶成为( + ) 一或( ) 一对映体的晶体，即 所谓的外消旋混合物。本课题研究的右旋眯唑和左旋咪唑构成的消旋体就 属于外消旋混合物类。它的性质在许多方面都与其纯态的对映体相似。( 2 ) 外消旋化合物：当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同 种类的分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配 对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。这一类型称为外消旋化合物 的化合物只存在于晶体中它与其纯对映体的物理性质大致相同。( 3 ) 外 消旋固体溶液：在某些情况下，当一个外消旋体的相同的构型的分子之间 和相反构型的分子之间的亲和力相差甚小时，则此外消旋体所形成的固 体，其分子的排列是混乱的，于是得到的是外消旋固体溶液。它与其两个 对映体在许多方面的性质都是相同的。 同时，区别三种外消旋体的一个比较简单的方法就是利用它们的熔点 或溶解度图来加以区别 2 1 。 1 3 2 外消旋化作用 一个外消旋体经拆分取得一个有效的对映体后，同时也得到一个无效 7 的对映体，如何使无效的对映体转交成有效体这是很有实际意义的工作。 但能否有一个简单的过程使一种对映体直接转变成它的有效对映体呢? 一般的回答是“不能”；当然这种过于简单的回答并不很确切，因而还应 当补充两点：一是可以设计一系列的具有高度立体专一性的化学反应，使 其总的结果将一个对映体转变成另一个对映体；另一则是使一个对映体 【( + ) a 】转变成它的外消旋体 ( ) a 】，然后将此外消旋体拆分成它的对映体 【( + ) a 】和 ( 一a ) ，这两个过程分别为外消旋化和拆分，所得的无效v j z 寸_ 映 体可以进行外消旋化，再进行拆分。当然这个过程可以继续进行下去，直 至无效的对映体全部转变成另一个有效的对映体i3 1 。我们把这种能够使不 对称碳原子发生构型部分转化而使反应系统的旋光性逐渐消失至平衡时 完全不具有旋光性的作用，一般称为消旋化作用和外消旋化作用a 某些不 对称碳原子由于所结合的基因在结构上的特点，在受酸、碱或强热等的作 用下，时常容易发生这种构型的部分转化作用，例如下面两个例子 1 2 1 1 3 3 1 3 4 1 ，见图1 1 和图1 2 。外消旋化作用经常是要尽力避免的，但是有 时是可以利用的。例如，d ( 一) 麻黄碱是其四个立体异构体中生理活性 最强的一个，早己被作为医药使用，而l ( + ) - 麻黄碱虽然也具有类似的 药理活性，但强度只及d ( 一) 麻黄碱的1 52 瞄t 3 s 【2 l 。同样的，我们的 研究课题也是利用了消旋化作用，将无疗效的d ( 十) - 四咪唑转化为d l 一 四咪唑，再经过反复的析解和外消旋化作用，便可将d ( + ) 一四眯唑大部 分转变成l ( + ) - 四眯唑了。 q h 3 2 告5 h c l 忖u h + n h c h 3 豢l h 考h c h 3 型2 殳h 哎h i 品l ( 9 加热 。 d ( _ ) 麻黄碱 中n 碳i g - - ?l ( + ) 一麻黄碱 id 2 0 d - 6 3 。 ( c + 呈平面结构) 【d 2 0 d + 5 1 2 4 。 达平衡时占4 2 达平衡时反应液【o 2 0 n + 2 7 1 。 达平衡时占5 8 图1 - 1 底黄碱的消旋化作用图 8 h 0 h c h a n h h c l ( h p ) 百万一 l ( + ) 一肾上腺素( 中间碳离子) q 2 0 0 + 5 0 7 2 。 达平衡时占5 0 h 2 0 h c l 0 - 1 ：2 0 ) 图卜2 肾上腺素的消旋化作用图 9 d ( - ) 一肾上腺素 【】2 0 d 5 0 7 2 。 达平衡时占5 0 第二章研究课题的背景和现实意义 2 1 药物分子的光学异构体和药效【弘l 天然有机化学的研究成果表明，许多有重要应用价值的天然有机物是 光学活性的，也即是具有旋光性的。例如，河豚毒素( t e t r o d o t o x i n ) 是一种 从河豚鱼肝脏中分离出来的极毒物质，在神经生理研究中有重要的意义， 其毒性与c 9 的立体构性有关：c 9 为s 构型( 天然得到的化合物) 是极毒 的，而c 9 为r 构型则毒性很小。许多中草药的有效成份也是具有光学活 性的。例如，从治疟中草药青蒿中分离出来的有效成份青蒿素( q i n g h a o s u ) ， 其中的主要成份也是光学活性的。在合成药物中，许多近期的研究结果表 明，含有手性中心的药物，其药效与分子的立体构型有密切关系。往往一 种立体异构体有药效，而它的镜像分子则药效很小，甚至完全没有药效或 具有相反的药效。在药理研究上，将活性最高的立体异构体叫做e u t o m e r ， 而活性最低的异构体称为d i s t o m e r ( 希腊语，e u = g o o d ，d i s = b a d ) 。在许多 情况下。d i s t o m e r 不但本身没有药效，还会部分抵消e u t o m e r 的药效， 有时还会产生有毒的代谢产物或引起严重的副作用。 2 2 手性的意义 2 1 世纪无疑将是手性的世纪。我们周围的世界是手性的，它是生物系 统的基本特征。是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，生命现象中的化 学过程都是在高度的不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多都具有 一定空间构型 3 7 1 。生物体内的手性环境，如酶、受体、抗体等与药物对映 体的生物活性密切相关。生物体的酶和细胞表面受体是手性的，外消旋药 物的蕊个对映异构体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解【3 引。 2 3 手性药物的概述 药物对映体和它们的代谢物常常表现出不同的药理和药代特性，这两 种对映体可能有相等的药理活性，或者一种可能是活性的而另一种可能 1 0 是无活性的甚至有毒的，或者二者可能有不同程度的或不同种类的活性 3 9 1 从而造成使用外消旋体药物可能导致错误的药代行为和作用模式的严 重后果。具体情况如下所述：( 1 ) 手性药物分子两种对映体的药理作用相 同，但药效差别很大。人们最熟悉的例子就是氯霉素，一种广谱抗生素治 疟药。只有d ( ) 异构体具有杀菌作用，丙l ( ) 异构体则完全没有药效。( 2 ) 两种对映体药效相反。d i s t o m e r 部分抵消e u t o m e r 的药效。巴比妥酸盐通 常用作催眠镇痛药，一般s ( ) 异构体具有抑制神经活动的作用，而r ( ) 异构体却有兴奋作用。( 3 ) d i s t o m e r 或其代谢产物有毒或引起严重的副作 用。一个典型的例子就是六十年代西方发生的严重的药物致畸事件，即反应 停( t h a l i d o m i d e ) 事件，经过对映体特异性研究发现，t h a l i d o m i d e 的s 异 构体及其体内的两个代谢产物具有很强的胚胎毒性和致畸作用，而r - 异构 体则是安全有效的4 0 】【42 1 。( 4 ) 两种对映体具有完全不同的药理作用。最 典型的例子是p r o p r a n o l o l ，其s - 异构体是一种治疗心脏病的药物，称为心 得安：而r 异构体却是一种避孕药t 4 3 1 。因此，自从t 8 4 8 年p a s t e u r 发现 酒石酸的光学异构现象以来，立体化学( s t e r e o c h e m i s t r y ) 和对殃体选择性 ( e n a n t i o s e l e c t i v i t y ) 在药物开发和评价中的重要性逐步被人们认识，同 时人们越来越认识到外消旋药物中对映异构体的错误使用是一种严重韵 药物污染，其毒副作用可能远比具有医药活性的对映异构体的疗效更大得 多。从上述的实例可以看出含有手性中心的药物分子，其外消旋体与两 个分剐的对映体在药效、药理作用、代谢物的性质等方面表现出很大的差 别。目前世界上研制出的新药含手性中心的越来越多。因此药品的手性 问题是当今医药科学研究人员所面临的最重要的问题之一。鉴于有机分子 的主体结构与其生物化学活性有特殊的关系，1 9 9 2 年美国药品食品管理局 ( f d a ) 规定，今后凡研制就有不对称中心的药物，必须给出手性拆分的结 果，必须说明每个对映体的身份并测定其活性强度、质量、纯度和药效。 欧共体也采取了相应的措施。敌开发手性合成技术生产光学纯药物己成为 国际制药工业的共识。手性药物也因而受到世界各国的越来越多的关注和 重视，并促使手性药物的合成在工业化过程中遵循市场经济的指导原则， 发展低成本、高药效的手性药物生产工艺m 1 。 自九十年代以来，手性药物市场一直保持快速增长的态势。1 9 9 5 年 全球手性药物的销售额为5 5 7 亿美元，比1 9 9 4 年增长2 3 ，占世界药品 市场总额2 5 8 5 亿美元的2 2 ；1 9 9 6 年全球手性药物的销售额为7 2 9 亿美 元，增长3 0 9 ：1 9 9 8 年为9 9 4 亿美元，占世界药品市场总额3 3 5 0 亿美 元的3 0 ：1 9 9 9 年手性药物市场第一次超过一千亿美元，单一异构体药物 销售额达到1 1 5 0 亿美元，比1 9 9 8 年增长1 6 ，占世界药品市场3 6 0 0 亿 美元的3 2 份额。这是一个重要的里程碑。1 9 9 5 1 9 9 9 年的5 年内全球单 一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份额从1 5 到1 3 。而到 了2 0 0 3 年全球单一异构体药物销售额达到1 4 6 0 亿美元。并以8 的速度 增长【4 5 1 。另外，手性化合物还在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、 导电高分子等方面显示出诱人的前景。随着人们对手性分子的认识的不断 的深入，人们对单一手性物质的需求量也越来越大，对其纯度的要求也越 来越高，广阔的应用前景和巨大的市场发展推动了探索新的更有效的获得 单一手性化合物方法的研究。本论文的研究课题就是在这一背景下开展 的。+ 2 4本课题研究的内容和意义 2 4 1 课题研究的内容 鉴于手性药物两个对映体可能产生不同药效的原因，如何得到单一的 手性药物，就是世界各个研究机构关心的重点，其中一种重要的方法就是 对外消旋体的拆分，而拆分的前一道工序便是如何使没有药效的旋光体消 旋。本课题中所研究的盐酸左旋咪唑，又名驱虫净，是一个咪唑衍生物。 它是盐酸四咪唑的左旋体，是一种广谱抗线虫药。盐酸四咪唑与盐酸左旋 咪唑从化学特性上看，都是6 一苯基2 、3 、5 、6 一四氢咪唑并( 2 ，l b ) g a 唑 的盐酸盐，具有相同的化学结构。所不同的是四咪唑为外消旋体。左旋咪唑 是从四咪唑中经过化学方法处理，拆分而成的左旋体。在一般条件下，两者 的理化性质相同，但生理生化作用却大不一样。四咪唑的原料成本要比左旋 咪唑低5 0 ，其临床驱虫效果也要比左旋咪唑小5 0 。左旋咪唑的疗效是 外消旋体的两倍，毒性低一半i “】。其中，左旋咪唑能使蛔虫肌肉麻痹，虫 1 2 随粪便排出体外。实验证明它能选择性抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶， 使延胡索酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量 产生。但对哺乳动物的琥珀酸脱氢酶并无影响。同时本品也可用作免疫调 节剂。而其右旋体为抗抑制剂，无驱虫作用【4 7 j 。本课题主要研究试验右旋 咪唑游离碱的消旋化过程，从而使无驱虫作用的右旋体经过消旋化作用变 为外消旋混合物，然后再进行拆分工艺，得到具有药理活性的左旋咪唑。 2 4 2 研究的现实和社会意义 对于外消旋体药物来讲，等于有5 0 的杂质，因此用单一对映体( 即 手性药物) 供药成为现代医药行业的一项迫切任务。手性药物的来源大致 可以归纳为四种：( 1 ) 从天然产物中提取单一对映体药物：( 2 ) 生物酶法 合成：( 3 ) 拆分外消旋体；( 4 ) 不对称合成等。其中，拆分外消旋体即通 过外消旋体的拆分来制备单一对映体，是目前获得手性药物最常用的方 法，并且在经济成本上往往是较低的一种 4 8 1 。而此方法必须是在合成外消 旋体的基础上进行的。因此，如何将无药效甚至有毒副作用的对映体通过 外消旋化作用变为具有药理活性的对映体是国际制药行业中的一个新兴 领域。本课题组通过对右旋咪唑消旋化过程的研究，实现了将无疗效的右 旋体逐步转化为有用的左旋体的工艺过程。并找到了最佳的工艺参数，创 造性的提出了一种新的消旋化工艺方法不但大大提高了生产厂家的经济 效益，且具有极为重要的社会效益，可以回收废料，减少污染，保护环境， 造福人类。 第三章二甲基亚砜溶媒消旋化工艺研究 3 1 原料及产品的物理化学性质 3 1 1 盐酸右旋昧唑的物理化学性质 盐酸四咪唑是一种广谱抗线虫药。盐酸右旋咪唑为盐酸四咪唑的右旋体， 为抗抑制剂，无驱虫作用。根据外消旋体的性质，盐酸右旋眯唑与其左旋体 盐酸左旋咪唑化学性质基本相同，但生理生化作用却大不一样。其中，左 旋咪唑的驱虫疗效是其消旋体的两倍，毒性低一半。二者的的化学名均为： ( s ) 一( ) 一6 一苯基一2 ，3 ，5 ，一四氢咪唑并【2 ，1 - b 】噻唑盐酸盐 ( i m i d a z o 2 ，l b t h i a z o l e ，2 ，3 ，5 ，6 一t e t r a h y d r o 一6 一p h e n y l 一，m o n h y d m c h o r i d e ，( s ) 一 1 6 5 9 5 8 0 - 5 】) 【4 9 1 。其结构式如下： ( + ) h c l 英文名：l e v a m i s o l eh y d r o c h l o r i d e ；l - t e t r a m i s o lh y d r o c h o r i d e 分子式为：c l l h t 2 n 2 s h c i 相对分子质量：2 0 4 7 6 本药品于1 9 6 7 年合成，国内于1 9 7 2 年开始生产啪1 。本品为白色或类白色 的针状结晶或结晶状粉末，无臭，味苦。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在 氯仿中微溶，在丙酮中极微溶解 s t l 。 3 1 2 二甲基亚砜的物理化学性质 二甲基亚砜又称为二甲基甲酰胺。二甲基亚砜的结构式如下： r c h 3 - s - - c h 3 英文名：d i m e t h y ls u l f o x i d e ，缩写为d m s o 分子式：c 2 h 6 0 s 相对分子质量：7 8 1 3 1 4 二甲基亚砜是一种透明、无色、无臭，呈微苦味的液体，毒性极低。它是 一种水溶性的化合物。能溶解绝大多数的有机化合物，甚至对无机盐也能溶解。 液态的二甲基亚砜能高度缔合【5 3 舢。其物理性质见表3 1 。 表3 - 1 二甲纂亚砜物理常数 比热容( 2 5 ( 2 ，定压) k j o g k 1 闪点( 开口) 蒸发热( 2 5 ) i d l m 0 1 燃烧热( 定容) k j i m o l 1 9 59 55 2 9 21 7 9 3 1 6 蒸汽压 k p a爆炸极限( v 0 1 ) 2 0 0 0 4 9 下限2 6 3 0 0 1 0 l 4 7 4 0 3 7 6 上限2 8 5 5 6 6