肾上腺素激动药

第十章 肾上腺素受体激动药,主讲：李悦山 教授,Department of Pharmacology Tel: 81340203 (O),肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）: 化学结构及药理作用和Adr、NA相似药物。 拟肾上腺素药。,该类药物的基本结构是-苯乙胺。可用不同化学基团取代末端氨基、苯环和或位的碳原子上的氢，人工合成多种药理作用和肾上腺素相似的衍生物。,第一节 构效关系及分类,根据对肾上腺素受体亚型的选择性不同分为三大类： 受体激动药； 、 受体激动药； 受体激动药。,第三节 受体激动药,( -adrenoceptor agonists ),一. 去甲肾上腺素,（noradrenaline, NA; norepinephrine, NE）,【来源及化学】,神经末梢释放，肾上腺髓质分泌。 药用人工合成，易氧化，酸性溶液稳定。,【药理作用】,激动1、2受体， 对1受体作用较弱，对2 无作用,1. 血管收缩,1受体，小动脉、小静脉、皮肤粘膜血管最明显，肾血管 外周阻力增加。 冠脉扩张：,？,2. 心脏兴奋,心脏1受体 心肌收缩性加强、心率加快、传导加速，心搏出量增加。 心脏兴奋作用Adr,整体反应：血压心率（反射）、心输出量正常或下降。 大剂量，自律性增加，可出现心律失常。,小剂量 iv 心脏兴奋，收缩压升高明显，脉压差加大。 大剂量，血管强烈收缩 外周阻力明显增高，舒张压和收缩压均明显升高 脉压变小。,3. 血压升高,去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素作用比较,【临床应用】,1. 休克 （升高Bp） 用NA静脉滴注，维持收缩压，以保证心、脑重要器官的血流。 暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。,与酚妥拉明（phentolamine）合用?,2. 药物中毒性低血压 CNS抑制药物中毒，NA静滴，血压回升。 如 氯丙嗪中毒（阻断受体）， 选用NA，而不用Adr。,3. 上消化道出血 取NA 13mg , 适当稀释后口服，在食道或胃内收缩粘膜血管，产生止血效果。,【不良反应】,1. 局部组织缺血环死 静滴时间过长、浓度过高或漏出血管。 更换注射部位，热敷，普鲁卡因或受体阻断药（酚妥拉明）局部浸润注射，扩张血管。,2. 急性肾功能衰竭 滴注时间长或剂量过大 肾脏血管剧烈收缩产生少尿、无尿和肾实质损伤。 尿量应保持在 25ml/h以上。 3. 突然停药： 血压迅速下降。,高血压、动脉硬化症、器质性心脏病禁用。 少尿、无尿、严重微循环障碍病人禁用。 孕妇禁用。 不宜碱性药物配伍。 不能肌肉注射。,【禁忌证】,【体内过程给药途径】,吸收 口服不吸收。 皮下注射 血管收缩，易发生组织坏死。 必须静脉滴注给药。 2. 消除性摄取 摄取1：神经末梢摄取入囊泡再利用(占90%) 摄取2：非神经组织摄取代谢。,3. 代谢灭活,COMT,NA,AD,二羟扁桃酸,间甲去甲肾上腺素,(3-甲氧-4-羟扁桃酸),VMA,间甲肾上腺素,MAO,MAO,MAO,COMT,COMT,VMA排泄占90%,MAO：单胺氧化酶，COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶,二. 间羟胺（metaraminol） 又称阿拉明（aramine）,激动-R，促进NA递质释放。 升压作用较弱，但作用持久。 心输出量缓慢增加，心率无变化。 对肾血管作用较弱 。 可肌注，应用方便。,作用特点：,【临床应用】,NA的代用品， 用于各种休克早期伴心功不全。 手术后、麻醉后的休克。,三. 去氧肾上腺素 (phenylephrine),苯肾上腺素，新福林（neosynephrine）,1. 1 受体 缩血管，血压升高。 作用弱而持久，反射性心率减慢。 2. 肾血管收缩 肾血流减少（休克不用）。,【药理作用及应用】,3. 用于麻醉性低血压。 4. 用于阵发性室上性心动过速。 5. 用于散瞳：1 -R 眼底检查，快速短效扩瞳药。,第三节 、受体激动药,一. 肾上腺素（adrenaline, epinephrine, AD）,【药理作用】,AD产生较强的型和型作用。,1. 心脏兴奋,激动心脏1受体，使心肌收缩性增强、传导加速、心率加快（正三变）心输出量增加。 加速心肌正性缩率作用 （positive klinotropic effect）。,对心脏的作用特点： 兴奋作用强，作用迅速，起效快。 舒张冠状血管，改善心肌的血液供应。 不利因素： 心肌氧耗量增加。 剂量过大、过快，可引起心律失常，出现期前收缩，心室纤颤。,2. 血管,主要作用点 小动脉及毛细血管前括约肌（受体密度高）。 全身血流重分布现象： 皮肤粘膜、腹腔内脏血管、 肾血管收缩强烈； 脑和肺血管收缩作用微弱； 骨骼肌血管舒张，（2占优势） 冠状血管舒张,？,作用特点： 小剂量: 2作用 作用， 即2受体对低浓度AD 敏感性高。 大剂量: 受体作用占优势。 对血压产生不同影响。,3. 血压升高,治疗剂量皮下注射（0.51mg）： 心脏兴奋、心输出量增加收缩压升高； 骨骼肌血管舒张抵消皮肤粘膜血管收缩舒张压不变或下降； 脉压增大。 大剂量静脉注射，收缩压和舒张压均升高？,剂量、给药途径,大剂量AD升高血压的双相反应：,后舒张,iv普萘洛尔，后Adr ？,病 例 分 析,休克病人，血压，心功能差。 输液过程中，给予大剂量AD 。 结果病人出现急性肺水肿。 为什么？,去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素作用比较,4. 平滑肌松弛,支气管平滑肌松弛 （2受体），抑制组胺释放，有利于消除支气管粘膜水肿。,胃肠平滑肌1受体平滑肌松弛，胃肠蠕动减弱。 膀胱逼尿肌舒张（受体），括约肌收缩（受体）排尿减少。,5. 代谢,提高基础代谢，治疗量可使耗氧量升高20%30%， 激动、2受体肝糖原分解、血糖明显升高。,【临床应用】,1. 心脏骤停的复苏 麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、心脏传导阻滞等的心脏骤停。 心脏复苏的首选药物。 静脉注射（0.25-1mg），同时进行有效的人工呼吸、心脏挤压、纠酸。,2. 过敏性休克,AD 和糖皮质激素为首选药。 治疗机制： 收缩血管，强心作用 血压回升 松弛支气管平滑肌 消除呼吸困难 抑制组织胺、5-HT释放。,方法：皮下、肌肉注射0.5-1.0mg，危急时稀释后静注。,3. 支气管哮喘,支气管哮喘急性发作，皮下或肌肉注射，数分钟内起效。,4. 与麻醉药配伍及局部止血 AD 延缓局麻药吸收，延长麻醉时间。 鼻粘膜和齿龈出血，0.1%AD 浸润棉球填塞出血处。,【给药途径】,不易口服，碱性破坏 。 肌肉注射吸收快，作用维持1030min。 皮下注射，吸收缓慢，作用时间长， 0.250.5mg/次，可维持1小时左右。 可雾化吸入。,【不良反应及禁忌证】,剂量过大血压突然升高、高血压危象，可出现脑出血；过度心率加快、耗氧增加，引起心率失常，严重可出现室颤。 使用时，严格掌握剂量。 禁忌症：高血压、缺血性心脏病、甲亢、糖尿病等，老年人慎用。,二. 多巴胺（dopamine，DA）,NA生物合成的前体，人工合成品。,口服在肠道破坏，静脉给药。 作用时间短暂。 不易透过血脑屏障。,【体内过程】,【药理作用】,特点： 激动1 、受体，1 作用作用。 激动D1受体（ 肾、肠系膜及冠脉血管）。 促进交感末梢释放NA。,小剂量，兴奋D1受体 肾、肠系膜、冠脉血管舒张。 中剂量，激动1受体 兴奋心脏 增加收缩压和脉压，（外周血管阻力变化不大）。 大剂量，激动1受体血管收缩血压升高。,【临床应用】,抗休克，伴有心收缩性减弱、尿量减少、血容量已补足的休克患者，疗效好。 可与利尿药合用，急性肾功能衰竭。 用于急性心功能不全。,三. 麻黄碱（ephedrine）,麻黄中提取的生物碱。,可激动1、 2 、1 、2受体。 促进交感末梢NA释放。 作用较弱、持久。,【药理作用】,兴奋心脏，心输出量增加，收缩压， 反射性减慢心率 心率变化小。 升压作用缓慢，作用持久（36 h）。,1. 心血管,2. 支气管平滑肌松弛 起效慢，但作用持久。,3. 兴奋大脑和皮层下中枢 。,【临床应用】,支气管哮喘: 用于预防发作和缓解哮喘. 反复使用快速耐受性。2. 鼻塞: 用0.5%1%溶液滴鼻可消除粘膜肿胀。3. 低血压状态： 防治硬膜外和蛛网膜下麻醉所引起的低血压。,病 例 患者，36岁。电击伤, 心脏停搏，送院抢救，呼吸机辅助呼吸，心脏按压及心肺复苏药物治疗，未能复跳。行心脏除颤及静脉注射肾上腺素、利多卡因、阿托品等。 10分钟后，心脏恢复跳动，急送ICU继续抢救。经ICU治疗，患者逐渐恢复，一月后出院。 问题： 1. 为什么选用肾上腺素？ 2. 为什么同时选用阿托品、利多卡因？,第四节 受体激动药,异丙肾上腺素：1、2受体激动药 多巴酚丁胺： 1 受体激动药 沙丁胺醇、特布他林：2 受体激动药,异丙肾上腺素（isoprenaline，ISO）,【药理作用】,对1和2有很强的激动作用。,兴奋心脏 ： 1受体效应：正三变。收缩压升高。 加快心率、加速传导的作用 AD， 心肌耗氧量明显增加。,【药理作用】,特点：对窦房结兴奋强，而对异位起搏点的兴奋较弱，因此，出现心律失常少见。,2. 对血管和血压的影响 对骨骼肌血管舒张（2）作用强， 对肾、肠系膜血管舒张作用较弱。 扩张冠状血管增加冠脉血流。 大剂量可导致冠脉血流减少。？,静脉滴注 210g/min：心脏兴奋和外周血管舒张 收缩压升高，舒张压略下降，冠脉流量增加； 静脉注射给药：舒张压明显下降 冠状血管灌注压 冠脉流量。,实验： 慢速与快速给药比较,去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素作用比较,3. 支气管平滑肌,2受体，支气管舒张作用 AD， 抑制组胺释放作用。 长期应用可产生耐受性。 ?,【临床应用】,1. 支气管哮喘