以毒攻毒浅谈肉毒素的临床应用最终版 胡仕强

以毒攻毒， 浅谈肉毒素的临床应用,神经内科科二病区 胡仕强,肉毒素的前世今生肉毒素的药理毒理肉毒素的临床应用面肌痉挛诊治品种、配制及注意事项,内容提要,一、肉毒素的前世今生,什么是肉毒毒素?(肉毒神经毒素,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 ),是肉毒梭菌( Clostridiumotulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生长为梭菌细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为 A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型), 其中A型毒力最强是导致肉毒中毒(Botulism)的原因,历史和发展（1）,1920s,1944,1946,首次沉淀纯化A型肉毒毒素（H.Sommer),Schantz 开始研究其特性和应用,Lammanna首次分离出A型肉毒素结晶,1820,1895,Justinus Kerner 推测“腊肠毒” 作用原理，并提出应用于治疗的可能性,E Van Ermengem 分离肉毒梭状芽胞杆菌,1960s 1970s,1978,1984,Schantz 和Scott 继续研究,Scott在猴子身上进行A型肉毒毒素治疗斜视的试验,Scott 获得FDA批准在人身上进行试验（眼睑痉挛，半面肌痉挛）,1950s,1950s 1960s,V Brook 证实A型肉毒毒素阻断乙酰胆碱释放,纯化过程优化 (Duff and Schantz),MF Brint 用于治疗眼睑痉挛，半面肌痉挛 斜颈，喉部肌张力障碍，书写痉挛等,历史和发展（2）,1998,2006,2009,FDA 批准低蛋白剂型 每100单位 5ng,1989,1997,Allergan获得FDA批准以 BOTOX 商品名上市；用于治疗眼睑痉挛，斜视和第VII神经功能紊乱,Allergan 公司获得对A型肉毒素的所用权,1998年6月中国药品监督管理局批准保妥适用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。,2006年6月GSK在中国上市保妥适,2002,FDA批准美容适应症,83个国家22个适应症,2月11日获中国SFDA批准用于皱眉纹,历史和发展（3）,生物制品的特定,没有仿制品的概念肉毒毒素是一类产品名，而非通用名与疫苗接近产品本身没有专利，生产工艺专利用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算很容易得到，很难提纯，很难恒定,不可认为肉毒毒素是相同的彼此不可换算,FDA 最新通告：,单位的定义,生物制品用单位(Unit),而不用mg衡量肉毒素单位定义:1 Unit (单位) = i.p. LD50小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量(LD50) 不同厂家的肉毒素单位（Unit）彼此不能互换有各自的实验和检测方法,说明书：本品的推荐剂量不可与其他肉毒梭菌毒素制剂的剂量互换。,文献上关于保妥适的推荐剂量只适用于保妥适，对其他A型肉毒毒素不一定适用。,灭菌方法,肉毒杆菌芽胞抵抗力很强，干热180，5-15分钟，湿热100 ， 5小时，高压蒸气121 ，30分钟，才能杀死芽胞。肉毒毒素对酸的抵抗力特别强，胃酸溶液24小时内不能将其破坏，故可被胃肠道吸收，损害身心健康。,肉毒杆菌在自然界分布广泛，土壤中常可检出，偶亦存在于动物粪 。我国引起肉毒毒素中毒的食品是家庭自制的发酵食品，如：豆瓣酱、豆酱、豆豉、臭豆腐等。也有少数发生于各种不新鲜肉、蛋、鱼类食品。日本以鱼制品引起中毒较多。欧美多以肉制品引起中毒较多。,来 源,用途,1、生化武器2、医用,1、生化武器 军队常常将这种毒素用于生化武器。人们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状。2、医用 用于治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症 ，以及除皱。,不是个合适的生化武器,温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解雾状的毒素，很不稳定常规的消毒方法既能使其灭活 氯， 加热85C5分钟人与人不能传播存在肉毒素抗毒素 （但对已经存在的症状无效）,高纯度的保妥适治疗不会导致肉毒中毒,肉毒中毒: 肉毒毒素导致的一种全身性的反应保妥适是高度纯化的肉毒素局部注射治疗,直接注射在相关肌肉或腺体上如剂量合适,很少弥散到其它肌肉治疗剂量与中毒剂量相差很远皱眉纹标准剂量： 20U,致死剂量 (70kg 人)静脉注射 3,000 单位,要导致死亡,需静脉注射30瓶以上保妥适,每瓶保妥适只含100单位纯化的肉毒素,每瓶保妥适含蛋白5ng1ng = 10-9 g,保妥适是局部用药,Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088,本研究的临床相关性有待明确,靶肌肉,邻近肌肉,全身作用,在治疗剂量内，血液中检测不到肉毒素,二、肉毒素的药理毒理,基本药理,单位的定义有效性安全性抗原性,前体毒素900 KD 复合体HA (Haemagglutinin) ,血凝素NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋白,肉毒素结构,150 KD,100 KD,50 KD,与靶位受体结合，促轻链内转,以锌肽链内切酶实施毒效,血凝素维持毒素三维结构稳定影响结构因素：热变性，碱性条件空气/液体介面形成的气泡改变毒素形态，氮气/二氧化碳稀释至过低浓度,作用机理(1),作用机理(2),尚有其它作用机理 如疼痛,作用过程,主要步骤：结合（Binding） ： A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合摄入（Internalization)：毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹，在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。阻断 （Blocking)A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响电信号沿神经纤维传导。神经芽生 (Sprouting)充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域，也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质神经再生“芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。,乙酰胆碱的作用,颅神经,骶神经,胸腰神经,节前 神经节 节后,CNS,副交感神经,交感神经,交感神经,交感神经,躯体运动神经,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,Ach,N,M,交感神经,NE, ,N,N,N,N,Ach,M,D,N,Epi,Ach,胆碱能性神经：运动神经全部植物神经节前纤维大多数副交感神经节后纤维支配小汗腺和血管肌肉的交感神经节后纤维,疼痛作用的发现-Rejia 试验,基本设计：36个病人有疼痛性斜颈随机，双盲分成4组 25U,50U,100U,及 150U一个治疗周期，每周观察直至12周观察指标：主要终点：TWSTRS ( Totonto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) 疼痛频率疼痛强度次要终点医生及病人 全球评定量表（Global Assessment Scale),Reljia 试验结果,组1：25 U,组2：50U,组3：100 U,组4：150 U,疼痛和斜颈均无变化,斜颈无改变，但疼痛改善,疼痛改善1周后改善斜颈2周后改善,结论：保妥适可能有直接止痛效果，独立于其肌肉放松的效果,躯体运动神经元 -梭外肌-收缩减少 梭内肌-传入信号减弱,内脏运动神经元-内脏平滑肌收缩减少腺体分泌减少,痛觉感受器,肉毒毒素阻滞位点,作用机理的临床意义,抗原性,抗原: 能触发抗体产生的外来分子，抗原表面有非常特异性的抗体结合部位，这称为抗原决定簇。抗体: 抗体（也称为免疫球蛋白Ig）是针对抗原而产生的。只有相对应的抗原决定簇出现时，抗体才被激活。免疫应答反应具有记忆和强化功能,效果不佳不都是因为抗体,注射技术不正确如剂量过低或注射在错误的肌肉上对所注射的肌肉功能了解不全没有注射所有引起症状的肌肉要达到功能效果还需控制拮抗肌肌肉挛缩已到固定程度,减少抗体产生的危险,每次使用最低剂量也就是降低接触神经毒素蛋白(ng)的可能延长使用间隙由产品的作用时间决定使用高纯度，性质稳定/均一的产品 新配方大大降低抗体的产生率*,Jankovic et al. (2003)Yablon et al. (2005):,三、肉毒素的的临床应用,临床应用范围,偏侧面肌痉挛痉挛性斜颈眼睑痉挛，Meige综合征疼痛：偏头痛，带状疱疹后神经痛康复治疗改善肌肉痉挛美容，贲门痉挛，Oddi括约肌痉挛，便秘，手足多汗,目前的进度,面肌痉挛,眼睑痉挛,可开展的项目肢体痉挛,痉挛的传统治疗,屈肘畸形,肘关节皮肤浸渍、发红和褶皱区皮损 影响穿衣和伸臂动作 可能影响站立平衡和步态 影响外观,屈腕畸形,穿衣钩住袖管 被动活动疼痛 腕管综合征和腕关节半脱位,1. Mayer NH, Esquenazi A. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:855-883.2. Mayer NH et al. Muscle Nerve. 1997;20(suppl 6):S21-S35.,握拳/拇指陷入手掌畸形,手指向手掌内屈曲不能清洗手掌可导致皮肤浸渍溃烂,Mayer NH, Esquenazi A. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:855-883,可开展项目:疼痛的治疗,机理:肉毒素能减少体内胆碱能神经元或神经纤维痛觉神经肽的局部释放。 神经肽释放减少能降低痛觉的局部敏感性。头痛，疱疹后疼痛 偏头痛有效率77.5。 平均作用时间5.6M。 副作用轻微，短暂。 注射部位：前额部，颞部 。,43,除皱,瘦脸,瘦小腿,去汗,去眼袋,提升塑性,皱纹是如何形成的,动态性皱纹因面部表情肌长期运动收缩而造成的纹路，包括：额纹、眉间纹、鱼尾纹、鼻背部皱纹、颈阔肌纹等,静态性皱纹通常是过度的日晒引起的，最常见的是眶周和口周 等部位，临床表现主要为很细小的永久的皱纹,/zx/2012/0724/11411171936.shtml,2012年美国微创美容手术TOP5,2012年面部整容手术增长最快，前5位微创手术如下,A型肉毒毒素软组织填充微晶磨皮术脉冲光治疗激光皮肤磨削术,610万例， 8%,200万例， 5%,110万例， 2%,110万例， 4%,97.4万例， 8%,1. 上表的数据摘自ASPS（美国整形外科协会）的统计数据,A型肉毒毒素在微创整形领域应用广泛,注射肉毒素后,注射肉毒素前,除皱效果,注射后23天出现肌肉松弛，1014天达到高峰，肌肉完全松弛、麻痹，此时效果最好，持续510个月不等，逐渐减弱消失，平均一年可注射3次,注射效果图,肉毒素除皱针剂优势,1、不开刀、不手术、随做随走，无须恢复期，瘦脸后效果自然，美观； 2、注射无创伤、无痕迹、瓜子脸悄然形成； 3、注射时间短、见效快速，每次注射仅需10分钟，一周后即可明显见效，个别人群更是3天就能瘦下来； 4、注射过程简单，操作方便，只有细微蚊叮感，无需麻醉； 5、注射后不用做按摩或其他特殊护理，不影响正常生活、工作。,BOTOX 临床应用范围日益扩大,失驰缓症,多汗症*,偏头痛,痉挛性斜颈*,脑瘫,眼睑痉挛*,神经肌肉,自主神经,感觉神经,膀胱,美容*,保妥适全球被批准情况,83个国家，22个适应症,保妥适在中国的适应症,1998： 眼睑痉挛、面肌痉挛及相关 局灶性肌张力障碍。,2009年2月：暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。,四、面肌痉挛诊治,面肌痉挛（Hemifacial spasm)是一种外周性肌张力障碍疾病，其发病与性别无关，其发病率约为10/10万。临床以一侧面神经所支配肌群的渐进性、无规律、不自主、阵发的强直或阵挛性收缩为特征，常起始于眼轮匝肌，随即波及到口轮匝肌，严重者累及颈阔肌，双侧受累者罕见。面肌痉挛常有损患者形象，加重其心理负担、影响社交。,概述,1.面肌痉挛又称面肌抽搐，表现为一侧面部不自主抽搐。,2.抽搐呈阵发性且不规则，程度不等，可因疲倦、精神紧张及自主运动等而加重。,3.起病多从眼轮匝肌开始，然后涉及整个面部。,4.本病多在中年后发生，常见于女性。,特 点,原发型：在静止状态下也可发生，痉挛数 分钟 后缓解，不受控制,继发型：面瘫后遗症产生，只在做眨 眼、抬眉等动作产生,分 型,血管因素,病 因,小脑前下动脉（AICA）小脑后下动脉（PICA）,面神经的出脑干区存在压迫因素是HFS产生的主要原因,长期血管压迫造成面神经脱髓鞘病变,病因研究进展,1.血管因素：目前已知大约有80%-90%的面肌痉挛是由于面神经出脑干区(RCZ)存在血管压迫所致。-是主要原因 。2.非血管因素：桥脑小脑角的非血管占位性病变如肉芽肿、肿瘤和囊肿等因素亦可产生面肌痉挛；后颅窝的一些占位性病变也可导致面肌痉挛。在年轻患者中局部的蛛网膜增厚可能是引起面肌痉挛的主要原因之一。3.其它因素 面神经炎后遗症，引起面神经的髓鞘脱失，形成各轴索之间的不正常传导，而引起面肌痉挛 。,发病机制,小脑前下动脉小脑后下动脉小脑上动脉,桥脑小脑角的非血管占位性病变,其他因素如面神经炎后遗症,局部脱髓鞘,“伪突触”形成,异位兴奋,面肌痉挛,形成血管襻或异位,面 神 经受 压,2.若有，往往是两侧先后起病，多一侧抽搐停止后，另一侧再发作，而且抽搐一侧轻另一侧轻重,1.双侧面肌痉挛者甚少见。,3.双侧同时发病、同时抽搐者未见报道。,0级：无痉挛 1级：外部刺激引起瞬目增多或面肌轻度颤动 2级：眼睑、面肌自发轻微颤动，无功能障碍 3级：痉挛明显，有轻微功能障碍 4级：严重痉挛和功能障碍,功能障碍：如病人因不能持续睁眼而无法看书，独自行走困难。,Cohen痉挛强度分级,临床表现,诊断：根据临床特征性表现及无神经系统阳性体征。诊断不难。鉴别诊断： 1.功能性眼睑痉挛：发生于老年妇女，常双侧性，无下半部面肌抽搐。2.习惯性面肌抽动症：多发生在儿童及青年，常为较明显的肌肉收缩，与精神因素有关。,3.Meige综合征 也称为睑痉挛-口下颌肌张力障碍综合征，表现两侧睑痉挛，伴口舌、面肌下颌、喉和颈肌肌张力障碍，老年妇女多发。4.神经精神抑制剂引起面肌运动障碍:有新近服用奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇等强安定剂或甲氧氯普胺的病史，表现为口的强迫性张大或闭合，不随意舌外伸或卷缩等。,治疗进展药物治疗,对于发病初期和症状轻微的患者可酌情选用药物治疗。主要包括卡马西平、抗胆碱能类药物、巴氯芬、氯硝安定、氟哌啶醇等。但长期疗效欠佳且有较多副作用,尤其是老年患者容易出现嗜睡、眩晕、共济失调、无力等副作用。,20 世纪90年代中期有学者尝试将新型抗癫痫药物加巴喷丁用于面肌痉挛的治疗。最近的一项开放性临床药物试验显示,23 例面肌痉挛患者口服9002400 mg 加巴喷丁,其中16例(69.57 %) 痉挛症状改善且耐受良好。Bandini等对5例患者使用加巴喷丁治疗后,快速明显改善痉挛症状且无显著的副作用。但上述结果有待于大样本随机双盲安慰剂对照试验的进一步验证。,治疗进展A型肉毒杆菌毒素局部注射治疗,抑制刺激性及自发性乙酰胆碱的释放,从而产生一种化学去神经作用。在欧美国家A型肉毒毒素局部注射已成为面肌痉挛的首选对症治疗手段。主要的副作用有眼干、睑下垂、复视、流泪等,但发生率低且程度轻。一般认为低于500 U 的BTX-A剂量注射是比较安全的。,治疗进展A型肉毒杆菌毒素局部注射治疗,一般认为低于500U 的BTX-A单剂量注射是比较安全的。病程长短、痉挛程度、药物剂量、注射部位、以及患者对药物的敏感程度均为影响疗效的因素,其中正确的注射部位和合适的注射剂量最为重要。有研究表明长期重复治疗后，仍然显著有效，起效时间、达峰时间、疗效等级、疗效持续时间均保持不变；且不良反应未加重。,治疗进展 微血管减压术,近30 年来由于采用MVD 治疗HFS 取得较好的疗效,又能保留神经的完整性,不易导致术后面神经麻痹,MVD 已逐渐成为治疗HFS 的首选外科治疗手段。MVD 治疗HFS的治愈率为70%94.7 % ,总有效率为87.5% 99.3 %。术后听力障碍是MVD 治疗HFS 的主要并发症，术后耳聋发生率为8.3%。,药物治疗,苯妥英钠，卡马西平 ，VitB6， VitB12,针灸,注射肉毒素,手术治疗,面神经干压榨和分支切断术,面神经减压术,面神经垂直段梳理术,面神经毁损术,微血管减压术（microvacular decompression，MVD ）,体位,耳后直切口,显微镜下观察桥小脑角区面听神经与周围血管的解剖关系 压迫面神经的血管袢，确认责任血管 松解蛛网膜与神经、血管的粘连,血管与面神经根部之间充分游离后插入Teflon垫片,并发症,MVD术后并发症的发生率为2.6-35.8%,1.面瘫 平均恢复时间6周2.听力障碍 平均恢复时间10周3.脑脊液漏 4.出血、梗死,肉毒素安全吗？,专家表示肉毒素虽然是一种毒素，但是医学应用的浓度比较小，不会影响身体健康的，所以肉毒素是很安全的。,局部不良反应和弥散,A型肉毒毒素注射后通过细胞外基质向邻近肌肉的迁移,区域不良反应,弥散,主要相关,1.中国美容医学.2010;19(6):937-40.2. Facial Plast Surg Clin N Am.2005;13: 1-10.,弥散越小，不良反应越少,“不治而愈”的不良反应,4. 王荫椿. 中国美容医学.2002;11(1)88-9115. 张利加. 中国现代应用药学杂志.2003;20(2)155-6.,表情呆板,额部紧绷感,邻近部位皱纹加深,眉/上睑下垂下睑外翻,视力模糊,畏光流泪,面部肿胀,眉形改变,不良反应不治而愈,这些不良反应不但可以采取措施预防和修正，且有效期后可自然消失，恢复到注射前状态,起效时间和治疗间隔,注射后1-7天开始起效，两周左右能观察到最大疗效，建议两周时进行复诊，根据疗效进行调整。,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 （月）,第1次,第2次,疗效持续36月,平均4月,治疗间隔3个月,第3次,治疗间隔3个月,第N次,疗效维持延长至610个月,中国美容医学.2002;11(1):88-91.,治疗间隔应不少于三个月，数次注射后，疗效维持延长至610个月，有患者反复治疗长达4年，疗效仍满意,中毒机理,中毒机理：肉毒梭菌食物中毒是神经毒素型食物中毒。肉毒毒素由胃肠道吸收后，经淋巴和血行扩散，作用于颅脑神经核和外周神经肌肉接头以及植物神经末梢，阻碍乙酰胆碱(神经传导介质)释放，影响神经冲动的传递，导致肌肉的松弛性麻痹。,中毒症状：肉毒梭菌食物中毒后，主要是神经系统症状，以对称性颅神经损害症状为特征。如：视力模糊、眼睑下垂、复视、瞳孔散大、语言障碍、吞咽困难、呼吸困难、继续发展可由于呼吸肌麻痹引起呼吸功能衰竭而死亡。,中毒症状,食源性中毒：有害细菌的蓬勃发展过程中缺 乏氧气，如食物、灌装或保存不 当、环境毒素。伤口肉毒中毒：伤口被肉毒杆菌孢子感染。婴儿肉毒中毒：这是肉毒中毒最常见的形式。,中毒类型,五、品种、配制及注意事项,品种,目前商用肉毒素,保妥适的特点,纯度高,质量恒定,肉毒毒素是一种生物产品，其生产工艺远比化学药品复杂。很难做到批与批，瓶与瓶之间的质量恒定。 生产过程中不慎被灭活的肉毒毒素无治疗作用，但具有免疫原性，可激发肌体产生抗体，令使用者产生继发性无应答。,使用保妥适，医生可精确知道所注射的剂量，无需担心其他杂质注入使用者体内。,得到均一900KD大分子量,900 kDa,500 kDa,Schantz 纯化工艺法,均一的900KD分子量,不容易弥散到周围肌肉,保妥适: 900,000 Dalton,水18 Dalton （50,000倍）,青霉素388.48 Dalton (2,317倍）,分子量比较,良好的弥散系数,全 身 效 应,弥散系数 (Diffusion Margin),=,Atr thresh,ED50,Atr thresh: 注射腓肠肌后引起同侧四头肌萎缩的最低剂量,作为局部注射药，肉毒素一般没有口服药所具有的全身作用在临床使用中，很多副反应是由于药物不适当弥散造成的临近肌肉全身,在达到最大局部效应前就从注射部位弥散出去了,临床相关性需进一步确认,保妥适能更好地集中在靶肌肉上,保妥适使用真空干燥法,真空干燥法Vacuum Dried,液体 固体,冰冻干燥法Lyophilized,固体 固体,保妥适,其它A型肉毒素,冻干易形成类毒素无活性，但有免疫原性需要明胶作为稳定剂来降低冻干损失量,明胶是强致敏剂,明胶可对冻干中的蛋白质起保护作用可能会引起疯牛病是强过敏源，国际上已不推荐为敷料,国内的临床实验也显示， CBTX-A 组 5 例出现皮疹； BOTOX组无一例发生。,Blair et al. J Clin Neurosci 2004;22(Suppl 1):S103-4 ABS-POS3R NOT porcine汤晓芙万新华A 型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛中华神经科杂志1999年6月第32卷第3期,含有明胶的肉毒素是强致敏剂反复暴露会增加皮肤过敏率,图示为动物实验中的结果,持续性地在全球收集安全性数据,保妥适始终是市场的领导者,Source: AGN Global Mkt Research,2007 WW BoNT Market Sales $1.4 B,衡力,衡力的诞生与发展,1993,1920,1992,1986年琼卡拉索（加拿大眼科医生）由于无意中发现这种用来麻痹肌肉神经的药物可以使患者眼部皱纹消失，经研究后对其首次报道，引发美容史上肉毒毒素革命。,首次沉淀纯化A型肉毒毒素（H.Sommer),1997,中国兰州生物制品研究所自主研发的A型肉毒毒素制品衡力问世,衡力获得SFDA生产许可并在中国市场上市,2002,衡力出口海外，至今已在24个国家注册成功,衡力获得SFDA颁发的GMP证书,2010,2012年3月,SFDA批准衡力缓解眉间纹适应症,衡力的产生,兰州所航拍全景,兰州生物所衡力生产车间,衡力是由中国生物技术股份有限公司下属企业兰州生物制品研究所研发生产。,中国生物技术股份有限公司简介,中国生物技术股份有限公司（简称“中生股份”）隶属中国医药集团总公司（国内唯一一家进入2013年世界500强的中国医药企业），是我国历史最为悠久的专业从事卫生防疫和疫苗、血清和血液制品研究及生产的机构，是集科研开发、生产、经营为一体的中国最大的生物技术企业。是目前全球五大疫苗生产商之一。,衡力 处方信息,通用名：注射用A型肉毒毒素商品名：衡 力执行标准：中华人民共和国药典（2010年版三部）规 格：50U/瓶 100U/瓶贮藏条件：2-8避光保存、运输有效期：36个月,26. Brodskey MA. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y).2012;2. pii: tre-02-85-417-1. Epub 2012 Aug 6.,美国Oregon大学与Loma Linda大学以及加拿大Ottawa大学共同发表的一项最新综述，回顾了1990-2010年共56篇文献报道，包括了动物实验以及人体临床研究，证明：肉毒毒素分子大小、蛋白质组成并不影响弥散,澄清！弥散和分子大小、蛋白质组成没有任何关系，注射压力、浓度和用量是影响弥散的关键因素，注射方法也可能影响弥散,弥散与哪些因素相关？,不同品牌的A型肉毒毒素弥散晕直径大小比较,24.Dermatol Online J.2012 ;18(11):2.,弥散晕直径随剂量增高而增加,弥散晕平均直径（cm）,美国 韩国 法国 中国 德国,不同剂量注射后30天，弥散晕的形成,巴西Costa A 2012年发表一项单中心、双盲对照临床研究，首次将5个国家生产的A型肉毒毒素产品进行弥散晕比较。纳入25例躯体多汗的女志愿者，在其上背部注射5种产品5个剂量，30天后检测弥散晕直径。结果发现：中国的衡力注射后产生的弥散晕直径小于美国及韩国、法国的肉毒毒素产品。,欧洲药典7.0版,中华人民共和国药典2010版,“衡力”各项质量指标不仅达到国家标准和欧洲药典标准，在内毒素含量等指标上超过了欧洲药典标准。,品质：SFDA唯一批准的A型肉毒毒素生产厂家,经济：价格更优,相同剂型剂量，衡力价格更优！,衡力至今已有20年的历史，是世界三大A型肉毒毒素品牌之一，中国第一品牌。衡力已经出口海外11年，至今已在韩国、日本等24个国家注册成功，衡力的高效性、安全性、品质和性价比得到国内外专家的一致认可。,1900-2200,900,2008-2012中国A型肉毒毒素市场份额(IMS Data ,by volume),配制方法,配制步骤: 1,最好在塑料布上进