MDR时代院内感染的诊疗思路最新.ppt

回本溯源 从容应对 MDR时代院内感染的诊疗思路 KPC流行现状 主要内容 1 2 多重耐药 MDR 现状及治疗策略 MDR PDR感染的治疗与控制 产ESBL肠杆菌感染 鲍曼不动杆菌感染 铜绿假单胞菌感染 KPC感染 MDR致病菌的定义 MDR multidrugresistance 多重耐药 对8类抗菌药物中3类或3类以上 每类中1种或1种以上 抗菌药物不敏感XDR extensivedrugresistance 广泛耐药 对8类抗菌药物中6类或6类以上 每类中1种或1种以上 抗菌药物不敏感PDR pandrugresistance 全耐药 对所有代表性抗菌药物均不敏感 李春辉 吴安华 医疗机构耐药菌MDR XDR PDR的国际标准化定义专家建议 草案 中国感染控制杂志 2011 10 3 238 240 以铜绿假单胞菌为例 8类抗PA抗菌药物类别及代表性药物氨基糖苷类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 奈替米星 抗假单胞菌属碳青霉烯类 亚胺培南 美洛培南 多利培南 抗假单胞菌属头孢菌素类 头孢他啶 头孢吡肟 抗假单胞菌属氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星 抗假单胞菌青霉素 酶抑制剂 替卡西林 克拉维酸 哌拉西林 他唑巴坦 单环内酰胺类 氨曲南 膦酸类 磷霉素 多粘菌素类 粘菌素 多粘菌素B MDR致病菌的定义 MDR multidrugresistance 多重耐药 对8类抗菌药物中3类或3类以上 每类中1种或1种以上 抗菌药物不敏感XDR extensivedrugresistance 广泛耐药 对10类抗菌药物中8类或8类以上 每类中1种或1种以上 抗菌药物不敏感PDR pandrugresistance 全耐药 对所有代表性抗菌药物均不敏感 李春辉 吴安华 医疗机构耐药菌MDR XDR PDR的国际标准化定义专家建议 草案 中国感染控制杂志 2011 10 3 238 240 以鲍曼不动杆菌为例 10类抗PA抗菌药物类别及代表性药物氨基糖苷类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 奈替米星 抗假单胞菌属碳青霉烯类 亚胺培南 美洛培南 多利培南 抗假单胞菌属头孢菌素类 头孢他啶 头孢吡肟 抗假单胞菌属氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星 抗假单胞菌青霉素类 酶抑制剂 替卡西林 克拉维酸 哌拉西林 他唑巴坦 单环内酰胺类 氨曲南 膦酸类 磷霉素 多粘菌素类 粘菌素 多粘菌素B 四环素类 多西环素 替加环素 舒巴坦 MDR致病菌的定义 MDR multidrugresistance 多重耐药 对 3类抗菌药物耐药XDR extensivedrugresistance 广泛耐药 对除1或2种 粘菌素或替加环素 外的所有抗菌药物耐药PDR pandrugresistance 全耐药 对所有抗生素耐药 FalagasMEetal ClinInfectDis2008 41 848 54 主要指革兰阴性菌 4 MagiorakosAP etal ClinMicrobiolInfect 2012Mar 18 3 268 81 欧洲疾病预防控制中心 ECDC 和美国疾病控制与预防中心 CDC 对耐药菌的定义 耐药是获得性耐药 不包括天然耐药 多重耐药multi drugresistance MDR 对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感 包括耐药和中介 在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中 至少1种不敏感 即认为此类抗菌药耐药 广泛耐药extremely drugresistance XDR 除1 2类抗菌药 主要指多粘菌素和替加环素 外 几乎对所有类别抗菌药物不敏感 抗菌药类别耐药的确定同MDR 全耐药pan drugresistance PDR 对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感 MDR XDR PDR XDR定义 8 临床面临问题1 革兰阴性菌占临床分离的近3 4 阴盛阳衰 革兰阴性菌73 61709 84572 革兰阳性菌27 22863 84572 胡付品 中国感染与化疗杂志2014 14 5 369 378 CHINET2013 临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例 我国院内感染的主要耐药菌 产ESBL肠杆菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 G 菌是导致院内感染的主要致病菌 占71 9 2012 73 0 2013 我国耐药形式严峻 耐药G 菌检出率高 胡付品等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 329胡付品等 中国感染与化疗杂志 2014 14 5 369 378 产ESBL大肠埃希菌 产ESBL肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 检出率 在G 菌中的检出率 革兰阴性杆菌中的四大金刚 54 0 31 8 13 38 16 39 10 中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属 CRE 显著上升趋势 CHINETData 临床面临问题2 革兰阴性菌耐药性严重 11 不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率 50 CHINET2009 2012 临床面临问题2 革兰阴性菌耐药性严重 MDR菌感染显著增加患者死亡风险 SchwaberMJ etal JAntimicrobChemother 2007 60 5 913 20 A Vasudevanetal JournalofGlobalAntimicrobialResistance 2013 1 123 130 产ESBLs 肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险 RR 1 8595 CI 1 39 2 47 P 0 001 死亡风险因素 RR 一项对纳入16项相关的研究 对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析 患者相关的存活概率 随访时间 天 一项前瞻性 观察队列研究 对2007年8月至2011年12月 对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者 进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究 MDR细菌感染显著增加死亡风险 RR 1 7695 CI 1 16 2 65 P 0 01 MDR耐药菌感染危害严重 MDR菌感染 1 TsengCCetal AmJInfectControl 2012 40 7 648 522 JMicrobiolImmunolInfect2010 43 3 240 248 MDR菌感染增加VAP患者死亡率1 产ESBL肠杆菌感染患者住院时间更长2 非产ESBL肠杆菌感染患者 P 0 05 住院时间 天 一项来自JMicrobiolImmunolInfect的对照性研究 评估致病菌感染对住院时间的影响 一项回顾性研究 评估临床严重指数 感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP患者死亡率的影响 P 0 009 49 92 52 71 n 19 n 385 起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率 患者21天死亡率 P 0 001 起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上 TumbarelloMetal AntimicrobAgentsChemother 2007 51 6 1987 94 起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率 因此 针对此类患者应采用起始优先覆盖治疗 15 耐药革兰阴性菌对临床造成严重威胁 CDC CRE被列为 紧急威胁 MDRAB MDRPA 严重威胁 导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危险因素主要是长期的抗生素暴露 尤其是使用超广谱抗菌药物 XDR菌感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露 PatelSJ etal AmJInfectControl 2014Apr8 多变量分析 一项病例对照研究 纳入2007年至2012年16个ICU病房的XDR GNB感染患者 病例组103例 对照组195例 探讨XDR GNB感染的危险因素 临床面临问题3 XDR治疗棘手 甚至束手无策 XDR细菌感染率和死亡率逐年增加 已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题XDR感染的诊治国内外尚缺乏大型临床研究数据的支持临床医生对XDR感染的诊断 治疗和预防控制存在诸多困惑国际上也几乎没有专门针对XDR治疗策略的共识和指南 制定XDR共识的目的 为临床XDR感染的诊治 防控提供技术支持 XDR共识 规范化治疗XDR CR 患者存在以下高危因素长期住院 14天 入住ICU 既往接受抗菌治疗 插管 机械通气 考虑可能存在MDR感染风险 首先考虑产ESBL菌株感染 既往接受头孢菌素治疗 既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险 且国内产ESBL菌株感染高发 既往接受化疗 皮质激素治疗 粒细胞缺乏等 鲍曼不动杆菌定植 考虑铜绿假单胞菌感染 根据患者临床表现 体征评估 鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险 但另一方面 临床不动杆菌定植较为多见 关注MDR风险 从容应对多重耐药 MDR感染治疗原则 针对可能的致病菌 能单药的就单药 不能单药的 选择有协同作用的药物联合治疗 中国医学论坛报 2012年10月11日 A12 A13 XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征 XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道 达数月 导致耐药菌在的传播 另有部分携带菌可造成临床感染 XDR感染诊治与防控专家共识 2014 XDR不动杆菌感染的临床特征 XDR不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎 主要发生在ICU病房有机械通气的患者国内近期的一项HAP流调显示 不动杆菌属为HAP的最常见病原菌 其中对碳青霉烯类耐药为76 8 刘又宁 等 中华结核与呼吸杂志2012 35 10 739 746 XDR感染诊治与防控专家共识 2014 XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征 1 XDR感染诊治与防控专家共识 2014 2 铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 主要内容 1 2 多重耐药 MDR 现状及治疗策略 MDR PDR感染的治疗与控制 产ESBL肠杆菌感染 鲍曼不动杆菌感染 铜绿假单胞菌感染 KPC感染 治疗原则 XDR GNB感染的抗菌治疗原则 首先要区分是感染还是定植 应根据耐药菌的MIC值选择抗菌药物 早期联合治疗 应用PK PD指导合理用药 充分的剂量和疗程 引流支持对症 为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用 用于治疗的药物最好具备下列条件 1 2 3 4 联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性 高度耐药的抗菌药物不应该用于联合 病原菌对两者无交叉耐药性 体外试验呈协同或累加作用 两者具相似的药代动力学特性 包括吸收 分布 排泄等 以利于两者在体内发挥协同作用 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 111 114 联合用药时抗菌药物应具备的条件 产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗 1 中华实验和临床感染病杂志 电子版 2010年5月第4卷第2期2 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 333 2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出 院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎 菌血症 腹腔感染及复杂尿路感染 推荐碳青霉烯为首选药物 敏感率 N 651 N 477 N 402 N 635 N 203 N 148 N 140 N 192 2009年度Mohnarin耐药监测 血标本来源 碳青霉烯类敏感率 99 头孢哌酮 舒巴坦敏感率 60 碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高 碳青霉烯类对产ESBL菌始终保持强大抗菌活性 SMART研究显示 产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南和厄他培南的敏感率最高 一项全球性大型耐药监测 入选2002 2010年的30840株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的临床分离株 监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性 HawserSPetal IntJAntimicrobAgents 2013 41 3 224 8 哌拉西林 他唑巴坦 碳青霉烯类显著降低患者病死率 采用碳青霉烯类治疗 产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83 1 病死率 83 n 42 n 29 1 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 3332 PatersonDLetal ClinicalInfectiousDiseases 2003 39 31 7 使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低 仅为3 7 病死率 4 11 碳青霉烯类单药治疗 1 27 喹诺酮单药治疗 环丙沙星 内酰胺酶抑制剂复合制剂 2 4 头孢菌素单药治疗 2 5 未使用适当抗菌药物治疗 7 11 产ESBL肠杆菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高 接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象 即使产ESBL肠杆菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制敏感 由于存在接种物效应 其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示 内酰胺类 内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗 但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实 无论经验性治疗还是靶向治疗 碳青霉烯类组全因死亡率更低 VardakasKZetal JAntimicrobChemother 2012Aug21 doi 10 1093 jac dks301 产ESBL肠杆菌科细菌治疗中 如果细菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂敏感 可以使用通常应用于轻中度感染的患者主要的治疗药物是哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂的地位 主要内容 1 2 多重耐药 MDR 现状及治疗策略 MDR PDR感染的治疗 产ESBL肠杆菌感染 鲍曼不动杆菌感染 铜绿假单胞菌感染 KPC感染 2012年中国CHINET非发酵菌对大多数常见药物的敏感率为52 临床分离的非发酵菌 包括假单胞菌和不动杆菌属 对受试药物的敏感率为52 68 敏感率 舒巴坦他唑巴坦 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 针对MDR鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染 内酰胺类 碳青霉烯类 氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平 内酰胺类 碳青霉烯类联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 246 2012年中国CHINET不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率 50 敏感率 舒巴坦他唑巴坦 除多粘菌素B和阿米卡星外 不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37 45 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 以碳青霉烯类为基础的联合治疗对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳 碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优 亚胺培南 多粘菌素 美罗培南 舒巴坦 美罗培南 多粘菌素 舒巴坦 多粘菌素 30 30 21 30 22 30 16 30 JMedAssoThai2010 93 2 161 71 亚胺培南与舒巴坦联合作用最强 对25株MDR或泛耐药 PDR 鲍曼不动杆菌的体外研究显示 亚胺培南与头孢哌酮 舒巴坦的协同作用最好 头孢哌酮 舒巴坦 多西环素 利福平 奈替米星 莫西沙星 百分比 亚胺培南 1 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 246 2 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 24 FICIs 部分抑菌浓度指数之和 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MIC文献中FICIs的判断 FICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 4 0相加作用 4 0 FICIs拮抗作用国内FICIs的判断 FICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 1 0相加作用 1 0 FICIs 2 0无关作用 2 0 FICIs拮抗作用 LeeNY KoWC etal Pharmacotherapy2007 27 1506 11 亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究 4例患者 FIC 部分抑菌浓度指数 a琼脂稀释法b舒巴坦为固定浓度8 g mL 舒巴坦 亚胺培南 亚胺培南 舒巴坦b 亚胺培南 舒巴坦 部分协同 部分协同 部分协同 部分协同 棋盘法设计 FIC 碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用 亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率 含碳青霉烯类 含氨苄西林 舒巴坦 碳青霉烯类 氨苄西林 舒巴坦 是 n 12 是 n 5 是 n 26 否 n 29 否 n 24 否 n 17 死亡率 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 246 MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识 无论何种方案 碳青霉烯类皆是必不可少的药物 碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用 JeanSSetal ExpertOpin Pharmacother 2011 12 14 2145 2148 热病 鲍曼不动杆菌感染 如果碳青霉烯类敏感 则首选碳青霉烯类 1 39版热病 桑福德抗微生物治疗指南2 40版热病 桑福德抗微生物治疗指南3 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南4 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 4 332 339 2012年中国CHINET铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率 80 除多粘菌素B和阿米卡星外 铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为60 75 敏感率 他唑巴坦舒巴坦 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用 亚胺培南与阿米卡星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 亚胺培南与异帕米星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌 对受试药物均耐药 的体外研究 评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 FICIs FICIs 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MICFICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 1 0部分协同作用 1 0 FICIs 4 0无关作用 4 0 FICIs拮抗作用MIC50 90 亚胺培南64 128mg L 阿米卡星64 512mg L 异帕米星32 1024mg L SongWetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2003 21 8 12 碳青霉烯类联合方案覆盖铜绿假单胞菌的协同作用 RevistadaSociedadeBrasileiradeMedicinaTropical 2013 46 3 299 303 铜绿假单胞菌 亚胺培南 磷霉素 亚胺培南与磷霉素联合 对铜绿假单胞菌的有效率 70 有效率 对30株铜绿假单胞菌 其中15株为MDR菌株 的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性 ETI 甲药3h血浆浓度 联合时甲药的MIC 乙药3h血浆浓度 联合时乙药的MICETI 0 5差 0 5 ETI 1一般 1 ETI 8好 ETI 8非常好 有效率为好和非常好的比例 OkazakiMetal JInfectChemother 2002 8 37 42 磷霉素 碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性 碳青霉烯类抗生素 如亚胺培南 美罗培南及厄他培南 与阿米卡星联合治疗KPC感染 杀菌活性较单药治疗强 C38菌株 Log菌落数CFU mL 时间 h C50菌株 Log菌落数CFU mL 时间 h GC 细菌生长对照组 AMK 阿米卡星 ETP 厄他培南 IPM 亚胺培南 MEM 美罗培南 采用时间 抑菌曲线方法评估阿米卡星 厄他培南 亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株 比较联合和单药的杀菌活性 LeJ etal JClinMedRes 2011May19 3 3 106 10 含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染显著降低死亡率 在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案 6 31 22 72 死亡率 DaikosGL etal AntimicrobAgentsChemother 2014Apr 58 4 2322 8 含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案 TzouvelekisLS etal ClinMicrobiolRev 2012 25 4 682 707 治疗失败率 3 36 18 63 5 21 10 36 34 72 32 59 A 2种有效药物 其中之一为碳青霉烯类B 氨基糖苷类单药C 碳青霉烯类单药D 2种有效药物 不含碳青霉烯类E 替加环素单药F 黏菌素单药G 治疗不当 A组优于D E F和G组 A组相对于D E F和G组的P值非别为0 0 2 0 03 0 0001和 0 0001 产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类 一项系统回顾 纳入34项研究的298例患者进行分析 主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效 5 14 双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长 体外恒化器条件下KPC354菌株在24h内细菌密度变化 多利培南MIC 4mg mL 对照组 厄他培南单药 多利培南单药 多利培南联合厄他培南 时间 h 给药方案 D2gq8h D2gq8h E1gq24h D2gq8h E2gq24h D 多利培南 E 厄他培南 24小时内LogCFU mL变化 多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较 P 0 008 P 0 006 BulikCC etal AntimicrobAgentsChemother 2011 55 6 3002 4 以碳青霉烯类为基础的经验性治疗可解决临床常见的耐药菌感染问题 碳青