肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物 贾占峰 药理教研室,学习目标,掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反应、应用注意事项及禁忌症掌握糖皮质激素的抗炎机制了解糖皮质激素的生理作用；了解盐皮质激素及皮质激素抑制药,肾上腺及其激素的分泌（回顾）糖皮质激素类药物盐皮质激素类药及皮质激素抑制药,肾上腺及其激素的分泌（回顾）,内分泌腺,球状带,网状带,束状带,髓质,皮质,肾上腺及其激素的分泌（回顾）,球状带 盐皮质激素 （醛固酮） 皮质 束状带 糖皮质激素（可的松）肾上腺 网状带 性激素 髓质 肾上腺素 去甲肾上腺素肾上腺皮质激素是由肾上腺皮质分泌的所有激素的总称，属于甾体类化合物。肾上腺皮质激素的分泌受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节。,肾上腺皮质激素广泛参与调节体内重要的物质代谢、调节多种器官的发育和功能，并参与机体的应激反应等，对维持机体的稳态极为重要。 肾上腺皮质激素类药物是指具有肾上腺皮质激素相似或相同生物活性的药物。临床常用的主要是糖皮质激素类药物，用途广泛。有时甚至是挽救濒危患者生命的重要手段，但也有许多不良反应，使用时应谨慎。,肾上腺皮质激素分泌的调节（负反馈过程）,-,长反馈,短反馈,肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性,0,10,8,12,4,16,20,24,t(h),CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,第一节 糖皮质激素类药物,Glucocorticoids，GC生理情况下，糖皮质激素主要影响正常物质的代谢过程。正常人每天分泌1530mg。应激时，大量分泌，可达正常分泌量的10倍。药理剂量时，糖皮质激素除影响物质代谢外，还有抗炎、抗休克及免疫抑制等药理活性。,口服、注射均可吸收，快而完全；80%与皮质激素运载蛋白（CBG）特异结合，10%与白蛋白结合。 影响CBG合成的因素：雌激素促进CBG在肝中合成，游离氢化可的松减少；肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多。肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经尿排泄。 注意：可的松和泼尼松需在肝内代谢转化为氢化可的松和泼尼松龙才起作用，对于严重肝功能不良者应给予氢化可的松和泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等合用时须加大皮质激素的用量。,【糖皮质激素的体内过程 】,常用糖皮质激素类药物的比较,生理情况下，GC主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳态的重要物质1. 糖代谢 2. 蛋白质代谢 3. 脂肪代谢 4. 对水盐代谢的影响 5. 对血细胞生成与破坏的影响 6. 对血管反应的影响 7. 在应激反应中的作用,【糖皮质激素的生理作用】,1. 糖代谢（carbohydrate metabolism） 糖皮质激素通过促进糖原异生；减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用；使肝糖原、肌糖原合成增加并升高血糖。,2. 蛋白质代谢（ protein metabolism ） GC促进胸腺、淋巴、肌肉、皮肤和骨等组织的蛋白质分解。大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡。久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,3. 脂肪代谢（fat metabolism） 加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。 脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。,4. 水和电解质代谢(water and salt metabolism) 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素作用，能保钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。长期应用可致骨质脱钙，造成骨质疏松。,5. 对血细胞生成与破坏的影响： 增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6. 对血管反应的影响： 提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛 细血管的通透性。7. 在应激反应中的作用： 环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、创 伤、寒冷、恐惧等因素作用于机体，引起一系列生理 功能变化，以适应上述有害刺激，被称为应激反应。 在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。,GRa GC-GR complex effectsGRb,【糖皮质激素的作用机制】糖皮质激素受体（GR）：800 个氨基酸，2个亚单位,X,X,COOH,H2N,Zn2,调节区，活化基因转录,DNA结合区与控制活化基因转录，形成二聚体有关。,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，与进入核内， 形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图 GC-GR复合物进入核内影响经济因转录,【糖皮质激素的药理作用】,1. 抗炎作用2. 免疫抑制与抗过敏作用3. 抗毒作用4. 抗休克作用5. 对血液和造血系统的影响6. 中枢作用7. 其它作用,1、抗炎作用 糖皮质激素对各种原因引起的炎症具有强大的抑制作用。炎症早期：缓解症状。炎症后期：减轻后遗症。抗炎作用的二重性 抗炎作用机制：影响了参与炎症反应的细胞因子、活性物质的基因转录和调控过程。,1、抗炎作用,超生理剂量（大剂量）,（最主要、最重要）,作用特点：,作用强大 抑制各种原因炎症 抑制炎症不同阶段,表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应。,1、抗炎作用 糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能对抗各种原因所致的炎症，如物理、化学、生物、免疫等因素引起的炎症。 对炎症病理发展过程的不同阶段都有抑制作用，在炎症早期抑制毛细血管扩张、降低毛细血管的通透性，可减轻渗出、水肿、白细胞侵润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛症状。,1、抗炎作用 在炎症后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。 必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要功能，因此，糖皮质激素在抑制炎症，减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，可致感染扩散，创口愈合延缓。,1、抗炎作用 基本机制：是基因效应。糖皮质激素与靶细胞（肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌、骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等）胞浆内的糖皮质激素受体相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,GR未活化时与热休克蛋白90 (Hsp90) 及抑制性蛋白等结合。 S与GR结合Hsp90被解离S-GR复合物活化进入核内与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应元件（GRE）结合相应转录增加或减少通过mRNA介导，影响蛋白质合成，进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。,mRNA,mRNA,GRE,+GRE,细胞因子炎症因子合成减少,炎症,炎症抑制蛋白-脂皮素-1合成增加,抑制PLA2,GC,GR,Hsp90 Hsp70,细胞膜,抗炎机制,AP-1,Hsp90 Hsp70,GC抗炎作用机制的总结,诱导炎症抑制蛋白脂皮素-1的生成增加抑制诱生型一氧化氮合酶和环氧化酶2的表达通过激活Caspase通路和特异性核酸内切酶，诱导炎症细胞凋亡抑制多种炎性细胞因子的产生，如TNFa、IL-1、IL-2、IL-6及IL-8等。,2、免疫抑制与抗过敏作用,免疫反应是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化反应。 分为感应期、增殖分化期及效应期。 糖皮质激素对免疫过程的多个环节均有抑制作用。,能缓解许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害。能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效。,（1）抑制免疫系统,干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖，减少淋巴细胞数量。阻断致敏T细胞诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集。,（2）抗过敏作用,GC减少肥大细胞过敏性介质的产生和释放：5-HT、组胺、缓激肽等。GC抑制过敏性介质所致的炎症反应，减轻过敏性症状。,糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。 退热机制：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放。 不能中和、破坏内毒素，对外毒素无效。,3、抗毒作用,大剂量的皮质激素类药物广泛应用于各种严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。其作用为抗炎、抑制免疫反应和抗内毒素的综合结果。 可能的机制：扩张挛缩血管、兴奋心脏、加强心肌收缩力。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的释放。抑制某些炎性因子的产生。,4、抗休克作用,休克发生时的血流动力学过程,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,溶酶体,提高机体对细菌内毒素耐受力,1,2,3,4,2,扩张挛缩血管、兴奋心脏、加强心肌收缩力。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的释放。抑制某些炎性因子的产生。提高机体对细菌内毒素的耐受力.,GC抗休克的机制,GC能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量使血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。 GC促进骨髓释放中性白细胞入血，但降低其游走、吞噬、消化、糖酵解等能力，减弱对炎症区区域的浸润与吞噬活动。 GC使淋巴组织萎缩，淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性粒细胞计数明显减少。,5、对血液和造血系统的影响,糖皮质激素能影响情绪和行为，因使g-氨基丁酸浓度降低而提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。 降低大脑电兴奋阈值，促癫痫发作。大剂量可导致儿童惊厥。 精神病患者、癫痫患者慎用。,6、中枢作用,(1)对消化系统：GC增加胃酸和胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化，但降低胃粘液素的分泌，使之对胃粘膜的保护作用减弱，降低上皮细胞更换率，胃黏膜自我保护与修复能力削弱。所以长期使用GC可诱发或加重胃肠溃疡，或引起溃疡出血或穿孔。,7、其他,骨质疏松是应用GC必须停药的重要指征之一。,(2)对骨骼的影响 - 骨质疏松 GC抑制成骨细胞的活力，减少骨胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着。促进尿Ca2+排出，骨盐减少加剧。所以长期大量应用可导致骨质疏松症。 GC抑制儿童骨生长，影响生长发育。,（3）允许作用,GC对某些组织细胞无直接作用，但可为其他激素发挥作用创造条件，称为允许作用（permissive action）。 例如：GC可增强儿茶酚胺的缩血管作用、增强胰高血糖素的升高血糖作用。,1、替代疗法2、严重感染3、自身免疫性疾病和过敏性疾病4、抗休克治疗5、血液病6、局部应用,【临床应用】,用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后，小剂量给药，维持生理需要。,1、替代疗法,用于严重急性感染并伴有明显毒血症者，如中毒性菌痢，爆发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、严重伤寒、急性肺结核、猩红热及败血症等。用于严重病毒感染如严重非典型性肺炎等，GC迅速控制症状，防止或减轻并发症和后遗症。一般病毒性感染一般不用激素。应用GC的目的在于消除对机体有害的炎症和过敏反应，迅速缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。一般以短期足量应用（35 day），达到目的后迅速撤药。,2、严重感染或炎症,用于重要器官的炎症，可防止后遗症发生。如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等，早期应用皮质激素以减轻炎症损害，避免组织修复所产生粘连、阻塞、瘢痕等造成的功能障碍。GC对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎等眼前部局部抗炎强于全身应用，以及结膜急性过敏反应、急性巩膜炎及白内障术后等。应用后可迅速消炎止痛、防止角膜浑浊和瘢痕粘连发生。角膜溃疡者禁用。,2、严重感染或炎症,在抗菌治疗中，因糖皮质激素没有抗菌作用，只其迅速缓解症状作用，且抑制免疫系统，容易造成病灶扩散、感染加重，所以使用GC时必须加用足量有效的抗生素。,2、严重感染或炎症,自身免疫性疾病：如严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血性贫血等，可缓解症状的作用，停药后易复发，不能根治。 多发性皮肌炎，首选GC。 综合治疗，不宜单用，以避免不良反应。,3、自身免疫性疾病和过敏性疾病,过敏性疾病：如血清病、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、剥脱性皮炎顽固性重症支气管哮喘、顽固性荨麻疹、湿疹、严重输血反应、血管神经性水肿、过敏性血小板减少性紫癜等，辅助治疗。GC可抑制遗体器官移植所致的免疫排斥反应，术前12天用药，及时调整。增加手术成功率及术后存活率。,3、自身免疫性疾病和过敏性疾病,由于GC的抗毒作用，对心血管作用，及对抗应激功能等都有助于抗休克，因而GC可用于各种休克。感染中毒性休克，足量有效抗菌药物治疗为前提，及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素，见效后即停药； 过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用。,4、抗休克治疗,心源性休克，须结合病因治疗；加用激素后可增加心肌收缩力，改善微循环，有助于休克缓解。必须注意，抗休克为综合性治疗措施，激素类只起辅助作用，可以帮助病人渡过危险期。,4、抗休克治疗,GC与抗肿瘤药合用治疗急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急淋白血病，有较好的疗效。 对粒细胞减少症，再生障碍性贫血，急性溶血性贫血都有一定疗效，但疗效不一致且短暂，停药易复发。,5、血液病,6、局部应用,局部应用治疗皮肤病如牛皮癣，湿疹、接触性皮炎、肛门瘙痒等，可选用氢化可的松和肤轻松软膏，对剥脱性皮炎等重症皮肤病需全身用药。 局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效。 对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药。,【不良反应】,二大方面： 长期、大剂量引起 停药引起,长期应用糖皮质激素影响了三大物质代谢和水盐代谢而引起的。一般停药后可自行消退，必要时采取对症治疗（降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等）。,1、医源性肾上腺皮质功能亢进症 表现为如浮肿、低血钾、高血压、糖尿、皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状。,【不良反应】 一、长期大量应用,2、诱发或加重感染3、消化系统 并发症,GC抑制机体的防御功能，长期应用可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，伤口愈合迟缓。由于用GC时患者往往自我感觉良好，掩盖感染发展的症状，应用过程中必须提高警惕，必要时需与有效的抗菌药合用，特别注意对潜在结核病灶的防治。,增加胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。长期使用时可使胃或十二指肠溃疡加重。在合用其他有胃刺激作用的药物（如阿司匹林、吲哚美辛）时更易发生此副作用。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。,4、心血管系统并发症5、骨骼和肌肉系统,长期应用可引起钠、水潴留和血脂升高，导致高血压和动脉粥样硬化，诱发冠心病。,骨质疏松、骨质形成障碍、肌肉萎缩、股骨头坏死。骨质疏松及椎骨压迫性骨折是各种年龄患者应用GC治疗中严重的合并症。肋骨与及脊椎骨具有高度的梁柱结构，通常受影响最严重。发生骨质疏松症则必须停药。为防治骨质疏松宜补充维生素D，钙盐和蛋白同化激素等。,6、其他,神经精神异常 GC可引起多种形式的行为异常。如欣快现象常可掩盖某些疾病的症状而贻误诊断。又如神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神病症状。某些患者还有自杀倾向。此外，也可能诱发癫痫发作。 GC能诱发白内障，全身或局部给药均可发生，儿童更易发生。 GC还能使眼内压升高，诱发青光眼或使青光眼恶化，全身或局部给药均可发生。 GC还可引起畸胎，或胎儿肾上腺皮质功能不全。,1.医源性肾上腺皮质功能减退症,【不良反应】 二、停药反应,2反跳现象,1.医源性肾上腺皮质功能减退症 长期应用尤其是连续给药的病人，减量过快或突然停药，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全，内源性GC分泌不足，严重会发生肾上腺危象（尤其在应激情况下），表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等。,【不良反应】 二、停药反应,预防医源性肾上腺皮质萎缩或功能不全的方法：,长期用药者应逐渐减少每日维持量，即每隔3-5天减少前次剂量的20，逐渐减到最低时再停药 。停药后应连续注射7天ACTH，以促进肾上腺皮质机能的恢复。停药后病人垂体肾上腺系统功能恢复需69个月，甚至1-2年才可恢复。此期间内病人如遇应激情况，应及时给予足量的糖皮质激素类。,二者都发生在停用糖皮质激素以后，概念不