【毕业学位论文】（Word原稿）3-氨基双取代氧化吲哚不对称合成方法的研究

兰州大学硕士研究生学位论文 31 第一章 3言 氧化吲哚是 一 种 广泛存在于 自然界中的杂环 结构 ， 很多具有生物活性 的 天然产物 都含有 这一 结构。 而且此类 化合物 通常具有 内源性和 一定的生理活性，因而被认为有 潜在的 药 用价值 。随着合成化学和医药研发领域的不断发展，以氧化吲哚类化合物的合成和应用为目的的研究逐渐受到重视， 合成化学家和药物化学家投入了很多努力并取得了一些有价值的成果 1 。 其中值得关注的就是 在药物筛选过程中 ， 依 据氧化吲哚类天然产物 开发 的分子得到了重要应用。多种含有氧化吲哚结构的药物相继被研发出来， 例如 由 司研制开发并于 2006 年上市的药品 1)和由 司开发的药物 2） 。 临床证实 而在上市后迅速抢占了市场的主要份额； 于可以有效缓解先天性 帕金森 症所带来的不适而长时间地在市场同类药中占居主导地位 （图 。 图 带吲哚结构的临床用药 3,3以作为 特殊的 杂环单元 来 构建具有生物活性的天然产物和一系列具有药理学活性的化合物 (2。如 图 示的几种 从夹竹桃科和茜草科植物中分离得到的 生物碱 （ 3，它们 都 含有 3 位为螺环的双取代 氧化吲哚结构 。 3 位 是非螺环季碳中心的 氧化吲哚结构同样存在于 很多药理学活性 的 化合物 中 ， 如抗癌试剂 8。 另外 ， 33羟基氧化吲哚 结构 单元 也广泛存在于 有广谱生物活性 的 生物碱 3（ 9，一些具有 药物活性 的 人工合成 化合物 中也有此种结构 ，如 12） 。 兰州大学硕士研究生学位论文 32 图 一些带有 3,33,3药理学活性 外，还可以通过不同的合成策略转化为结构更加复杂 的 化合物，因而在天然产物 及其类似物 的全合成上有重要的应用 4。 鉴于 3,3成 、 药物和相关的化合物 研发 方面 具有 重要性，化学家们在这类化合物的催化不对称合成方面做了很多工作 2a,2c,2e,5，兰州大学硕士研究生学位论文 33 目的就是为了合成足够多的有用的天然产物及其类似物 进而 进行生物活性评价和构效关系的研究，以期最终发展出新的医疗试剂或者重要的生物学工具。这些工作主要集中在对 3,3究 上 及其在相关天然产物的全合成 应用上。 0032b 年 和 0072a 年分别对螺 吡咯烷 模块的合成方法 进行 了综述 性 总结。 接着，b又对 一些 催化不对称合成含氧化吲哚和吲哚螺环生物碱类天然产物的文章 进行了总结 。 3取代 氧化吲哚 也 是 一类重要的 3,3样具有广泛的生物活性 和药理学活性 ，并且已 有 被开发成候选药物在医药领域发挥作用 的案例 。例如，可以作为 胃泌素受体拮抗剂 的 研究胃癌细胞的凋亡方面起到了积极的作用 6; 由法国 司研发的 加压素体拮抗剂 已经作为用于治疗焦虑症和抑郁症的潜在药物而进入了临床试验阶段 7; 在 报导的 于其在抗疟疾方面的优异表现 也 成为了临床候选药 8。因此 3取代 氧化吲哚的不对称合成逐渐受到广泛的关注。合成化学家和药物学家发展了多种策略实现这一目标，下面一节将对这些合成策略做简单的总结。 图 带有 33合成化学家和药物学家为了在 氧化吲哚骨架 3 位构建带有氨基的四取代碳手性中心，发展了多种 不对称 合成 方法。这些方法主要 有 ： 1) 32) 33) 手性诱导的或有机分子催化的不对称亲核加成； 4) 分子内的偶联 反应 。除此之外，利用 应、傅克反应、多组分反应以及不对称环化等方法合成 3面对每种策略的结果、适用范围等进行简单的总结和讨论 。 兰州大学硕士研究生学位论文 34 3以 3过 对不饱和的 N 原子 进行加成 而 实现的，已经报道的这类含不饱和 括 亚硝基化合物和重氮化合物两种。 亚硝基化合物的加成 亚硝基化合物 可以 发生胺氧化（对氧原子进行亲核进攻）或羟胺化（对氮原子进行亲核进攻） 两种反应过程 。使用不同的催化剂可以控制这一选择性。两种过程的反应机理很相似，先是 3 位发生去质子化形成烯醇式结构，同时亚硝基化合物被氧原子形成的氢键活化，接着，烯醇化物进攻亚硝基的 N 位 (或 O 位 )进而得到产物。 9 图 部）、 间）以及 部）报道的氧化吲哚的不对称羟胺化 题组最早报道了 3 部箭头） 10。他们使用金鸡纳碱 催化剂以 71产率和中等的 （ 59得到了 护的 化合物 18，主 要对映体的绝对构型为（ S）。从加成产物的类型看，该反应有专一的 而 2010 年 11曾兰州大学硕士研究生学位论文 35 报道过 在 使用一种二聚奎宁类催化剂时，同样的底物却给出了胺氧化产物。可见催化剂的 使用 对于控制 在 了提高反应的对映选择性 ，对各种金鸡纳碱催化剂进行了筛选，结果表明 为羟基且 没有空间位阻的催化剂能使反应得到较好的 。 题组 122012 年报道了使用双功能硫脲催化剂（ 对称合成 3 (图 中间的箭头 )，在最优反应条件 下 ， 3亚硝基化合物反应 均 能 得到产物 (R)率 51 5作者认为反应的区域选择性是由于硫脲催化剂和亚硝基氧原子之间的氢键作用造成的，同时催化剂 酸性对其 活性有促进作用。 几乎同时， 组 13(图 底部的箭头 )使用另外一种 硫脲 催化剂 ， 通过 使用 未保护的 3 应， 以 54产率和 23 得到了 18。产物从溶液中以单一对映体的形式析出， 可以达到 99%，溶液中剩余的为消旋产物。 使用构型相反的催化剂能以比较好的对映选择性得到 化合物 18 的 另一种 对映体。 除 上述有机催化剂催化的反应外 ，使用金属 为催化剂 完成的 不对称合成 3 18） 的工作也有报道。 题组在 2011年 14报道了使用钪（ ,N ，以较高的对映体选择性实现了 N 未保护 2 16） 的羟胺化，产率 98%， 98%（图 图 钪（ ,N重氮化合物的加成 2009 年， 题组 15和 题组 16分别独立 报道了 320， 反应。 题组 用 (图 催化剂在三氯乙烷中 以 54%率和 63 得到了产物 (S) ( 催 化剂则得到了 (R)相应产物的 对映体过量值（ 基本相当 。值得注意的是 当使用 36 哚或 3 位是非苄基取代基的氧化吲哚 时，相应反应的 转化率和对映选择性 都比较差 。 图 题组报道的 3氨基化 题组 16用二氯甲烷为溶剂尝试 了 这个反应，只得到较低的产率和对映选择性。 随后 ，他们使用 ( 为 催化剂在相 同的溶剂中 得到了（ S） 率 提高到了 90 也提高到了 82 3 位脂肪族取代的底物降低了反应的对映选择性。而且反应产物 21 在脱 除保护基 时很容易分解，使得该反应在适用范围上受到局限。 图 题组报道的 3氨基化 兰州大学硕士研究生学位论文 37 后来 17发现使用 氧化吲哚 为底物 ， 使用 为催化剂 ， 在乙醚溶剂中 底物范围 可以有效 被 扩大。 反应 的产率可以达到 87 达到 99%。而且氨基化试剂不 再仅仅 局限于 20a，偶氮二羧酸二乙酯 （ 20b， 和偶氮二羧酸二叔丁酯 （ 20c） 也同样适用。产物酰肼 21 的 在酸性条件下断裂，发生氢化作用后就能得到 3 图 题组报道的 3氨 基化 而当 3 位取代基是芳基时，由于芳基和氧化吲哚芳环在空间上大小相似，所以 3 位的两个对映异构面识别起来比较困难。为了解决这个问题 组发展了一种新 的 二聚奎宁丁 催化剂 (图 18。这种催化剂的设计是基于奎宁丁的 的改造完成的，由于 代基对 奎宁丁 结构有较大影响 , 而且 这种新催化剂会和底物 会形成 较强的 研究中，为了抵消由底物本身的反应性引发的背景反应，作者采取了降低温度的方 法，当温度降低到，背景反应基本消失。使用叠氮二羧酸二叔丁酯为底物，所得产物很容易进一步衍生，因而扩大了该反应在合成方面的应用性。该反应在最优条件下能 图 型二聚奎宁丁催化剂催化的 3氨基化 兰州大学硕士研究生学位论文 38 以 71产率和 73 得到（ R） 一步的研究表明 的构型决定了产物的绝对构型（图 题组 19报道了一例使用手性 ,N合物 （ 为催化剂的 3 16） 的氨基化 反应 。在最优条件下使用叠氮二羧酸二乙酯 （ 能以高达 98%的产率和 99%的 得到相应的 321， 图 )）。该反应对一系列的底物都有比较好的适用性，即使在催化剂用量仅为 0.5 条件下也能以 92到相应产物（I)）。当使用叠氮二羧酸二苄酯时，产物经过催化氢化可以得到相应的 3323， 图 图 性 ,N化的 3氨基化 图 氨基化产物 21 的衍生 兰州大学硕士研究生学位论文 39 几乎同时， 题组 19报道了使用 合物 （ 催化的高对映选择的不对称合成 3 21） 的 方法 。作者使用双 化剂 催化实现了 3 16） 和叠氮二羧酸二酯 （ 20a 或 20c）的不对称氨基化。反应使用了 1-2 催化剂在 50的条件下得到了 R 构型产物，产率 89 87图 )）。单金属希夫碱和双金属希夫碱 催化反应的产物立体构型相反 ， 反应 能以 80 给出 S 构型的产物（I)）。 图 i 复合物催化 催化的 3氨基化 3通常条件下不易保存，但是将 3稳定性可以得到很大提高。所以从 3报道的方法来看，主要有手性诱导和 3 兰州大学硕士研究生学位论文 310 性诱导途径 早在 1997 年， 20就发明了一种不对称合成 3明人使用 324)和有光学活性的卤代乙酸酯 (25)在有机碱和锂盐的作用以较高的产率和立体选择性得到了 326， 图 图 发明的 通过手性诱导途径不对称合成 3随后在 2006 年， 组 21 将这种方法应用到胃泌激素 /体拮抗剂 全合成中。作者从比较简单的天然产物氧化吲哚出发经过 N 端保护， 3 位氨基化 后再 酰胺化后得到了 34。这种化合物锂盐在的条件下 与 带有手性辅基的溴乙酸薄荷醇酯 反应后， 以较高的立体选择性（ 94:6）得到 了化合物 （ R） （ S） )）。化合物 （ R）过两步的衍生最后得到了 I)）。 图 合成 3异硫氰基不仅可以稳定裸露的氨基，同时自身也可以作为亲电试剂发生加成反应。 3有 3 位碳和异硫氰基碳两个活性 较 高的反应位点，这就为其在合成 3了基础。 2011 年 组兰州大学硕士研究生学位论文 311 22首次合成了 39 并将其应用在对反应活性相对低的酮的直接不对称 应上，高立体选择性地得到了带有两个毗连四取代立体中心的螺环氧化吲哚 31。该反应对一系列的底物都有适用性，而且产物可以通过多种途径转化为结构多样的螺环氧化吲哚化合物（图 图 3环化反应 图 3类化合物的多米诺 环反应 图 环反应 兰州大学硕士研究生学位论文 312 在上面所述工作的基础上， 组 23又实现了该种底物对 34 32） 的多米诺 环反应。作者用简单易得的奎宁作为催化剂在温和的条件下得到了相应产物。催化剂用量可以降低到 1 非对映体比例可以达到 99:1，对映体过量值可以达到 98%（图 组 24也使用 成 /成环的方法以双功能硫脲为催化剂从 3 29） 得到了 3特点在于用这种方法可以得到双螺环氧化吲哚（图 ）。同时该反应有很高的产率（ 99%）和立体选择性（ 20:1 98%图 组 25将同样的方法应用到对吡唑啉酮 38 的加成中，使用的催化剂是三级胺硫脲 99%， 大于 20:1，产率最高到 96%（图 2012 年， 组 26同样使用该种底物报道了一例高对映选择性地合成螺 咪唑烷酮 化合物以及经过两步反应衍生的螺 咪唑啉 化合物的方法。作者使用 夫碱 为催化剂，通过径得到相应产物，非对映体比率达到 98:2，对映体过量值达到 99%（图 图 3环反应 图 环反应 3亲核试剂对亚胺的加成是 合成氨基化合物的 最为直接和简单的方法。该方法在合成 3得到了应用，这一不对称加成过程是 使兰州大学硕士研究生学位论文 313 用不同的亲核试剂，通过手性诱导或者有机催化等化学途径，对由氧化吲哚衍生的 3完成的 。 性诱导途径 2009 年 组 27通过格氏试剂 对带手性辅基靛红亚胺 加成 实现 了 不对称 合成 3作者根据文献报道的方法制备了 亚胺 43和 45 以及胺化合物 44。这些底物的特点是亚胺 N 端都含有手性辅基。在手性辅基的诱导作用下三种底物都能以 中等 产率和非对映体比率得到相应产物。根据加成产物 47 的单晶衍射分析可以确定产物的构型。产物经过选择性地脱保护可以进一步转化为 3取代 氧化吲哚 48（图 图 氏试剂对带有手性辅基的亚胺的不对称亲核加成 2011 年， 8报道了带有手性辅基的氧化吲哚亚胺 49 和为氰源的不对称 应。该反应在路易斯酸催化和手性辅基的诱导下以较高的产率和中等的 得到了 氰基进行 衍生 可以得到一种新的基于氧化吲哚的拟肽 51 以及一种具有药理学活性的螺乙内酰脲类化合物（ 52， （图 。 同年， 题组 29报道了金属 化的芳基硼酸对 用的亚胺底物有三种，分别是羰基氧杂环丁烷 亚胺 53a、 杂环丁酮 亚胺 53b 和氧化吲哚 亚胺 55。这三种底物都能得到很高的产率（ 84%或 82%）和较好的官能团兼容性。并且，在以氧化吲哚衍生的酮亚胺为底物时能得到高非对映选择性（ 94:6 96:4 图 兰州大学硕士研究生学位论文 314 组 30报道了以 39 为亲核试剂，以 7 为亲电试剂的不对称诱导成环反应。该反应仅在 1 三乙胺催化作用下就能完成。但是 反应的 非对映选择性不高（图 图 基于手性辅基诱导的不对称 应以及加成产物在合成方面的应用 图 基于手性辅基诱导的芳基硼酸对氧化吲哚亚胺的不对称加成 兰州大学硕士研究生学位论文 315 图 基于手性辅基诱导的 3氧化吲哚亚胺的不对称加成 /成环反应 机催化途径 2010 年，周健小组 31报道了一个简单的通过 应合成 33际上该反应在甲醇中没有催化剂存在的情况就能发生。而一种新的基于双功能金鸡纳碱的磷酰胺催化剂 加快这个反应 ， 同时使 4%。 （图 图 有机催化的不对称 应合成 332011 年， 组 32报道了通过 应对映选择性地和溶剂控制的非对映选择性地合成 3取代 氧化吲哚的工作。该反应使用羟基丙酮对 图 对映选择性地和溶剂控制的非对映选择性地合成 33兰州大学硕士研究生学位论文 316 3化吲哚亚胺 61 进行加成，在手性伯氨基酸催化作用下，以高产率及好的非对 映选择性和对映选择性得到了 成产物。该反应以甲苯为溶剂时得到的主要是 乙醚为溶剂则主要是 者认为主要原因是 胺底物在不同溶剂中以不同构型的形式存在，即 种差别在底物与催化剂相互作用时更加明显以致生成不同构型的产物（ 2012 年， 题组 33报道了使用 N 杂环卡宾（ 为催化剂的反应。作者通过实验证明 3成产物可以继续在酸性条件下发生水解作用，生成螺环 4。而对于反应的适用范围及应用目前正在研究中（ 图 化的一锅法合成螺环 2012 年，我们小组首次合成了 3化吲哚亚胺并将其应用到 3展出了 1,334和应 35两种方法，本文将用两章的内容对其分别进行论述。 过分子内的偶联反应不对称合成 3能够实现这一目的的化合物分子一般是含活泼氢的 物在金属 的催化作用下，酰胺位与芳基的邻位发生偶联反应，最后得到氧化吲哚环状结构。当位有氨基和烷基或者是其他含氮基团和烷基时，产物为 3 2008 年 组 36使用 2酰胺 65为底物，在 5 及 27 和 量叔丁醇钠的条件下，以 90%的 得到了 336（图 兰州大学硕士研究生学位论文 317 图 化的分子内偶联反应合成 32012 年， 组 37以 2基）乙酰胺为底物，在 5 10 R） 化剂和 量的三乙胺作用下同样得到了3映体过量值可以达到 96%。 图 性膦催化的分子内偶联反应合成 3图 吲哚或吡咯对 3化吲哚亚胺的 N 杂傅克反应 兰州大学硕士研究生学位论文 318 他方法 除以上所述合 成方法以外，利用傅克反应、 应、多组分反应以及不对称环化等策略合成 3 2012 年，我们小组 38首次合成出 3化吲哚亚胺 91 后，又利用这种底物和吲哚及吡咯之间的 N 杂傅克反应得到了 33反应使用手性 生的磷酸为催化剂，在 2 化剂用量以及 0 的温度下以极 快的速度生成相应产物，产率达到 98%， 达到 99%。 组 39在 今 年报道了使用 3化吲哚亚胺和甲基乙烯酮（ 间的氮杂 应合成 3手性胺为催化剂时反应产率可以达到 98%， 可以达到 94%（图 )）；同时手性磷酸也可以催化该反应，且有较高的产率（ 97%）和非常好的对映选择性（ 99%图 I)）。 图 手性胺或手性膦催化的 3化吲哚亚胺的 应 题组 40报道了一例三组分反应合成 3者 以3胺和乙醛酸乙酯 为原料， 在金属 性布朗斯特酸协同催化下， 得到了 相应产物。作者认为反应过程先是 3图 布朗斯特酸 /同催化的三组分反应不对称合成 3兰州大学硕士研究生学位论文 319 酸铑催化下形成胺叶立德，进而作为一种亲核试剂在手性磷酸的催化作用下与乙醛酸乙酯发生不对称 应。该方法不仅提供了一种 直接有效的合成 3时为研究 性磷酸双元催化剂在其他胺叶立德或氧叶立德对重氮羰基化合物的不对称 应搭建了一个平台（图 此外， 组 41报道了腈亚胺偶极子和 33+2环加成反应，产物是 3异构体比率 20:1（ 图 腈亚胺偶极子和 33+2环加成反应 组 41和 组 42分别且同时报道了氧化吲哚和色胺的对映选择性 应，两个小组都以很高的产率和较好的 得到了 3图 。 图 组 (I）和 组 (道的 应 结 事实上，从合成化学角度来讲， 通过对亚胺化合物的亲核加成来获得目标氨基化合物的策略 是 最为简单和直接的 。但是以 3 320 成 33哚的 研究 却比较少，到目前为止仅 10 篇左右。 分析 其 原因 ， 主要有以下 两 点： 第一 ，受底物反应性的 限制： 氧化吲哚 3 位亚胺属于酮亚胺， 其反应活性比醛亚胺低，且 3 位 N 端一般以 为保护基，这 更 降低 了 底物 的反应活性 ； 第二，受 亚胺 N 端 保护基 的限制： 3 端连有两个基团，相较于仅连一个基团的醛亚胺，分子空间差异小，不利于催化剂的立体识别。所以亚胺基 N 端保护基在反应的 的立体 控制上就更为重要。而且该保护基团对底物的反应活性有一定的影响，它的脱保护过程容易与否也直接影响到 反应的应用性。尽管亚胺 N 端保护基的选择很重要，但是目前报道的类型仍比较单一且存在较多的问题，如芳基和有手性或无手性的烷基，反应产物的脱保护十分困难等 使 反应的应用 受到了限制 。 综上所述开发一种合成简单 ， 对环境不敏感 ， 反应活性高 且 反应 适用 范围广泛的 3 位靛红亚胺 并将其应用到不对称加成反应中以得到光学纯的 3论 对理论研究还是药物 研 发都具有重要的意义。 兰州大学硕士研究生学位论文 321 考文献 1 a)M., S. N., K. N. J. P. 004,54,49; b)A. A., R., M. R. N. 003,11,407; c)R., A., P. A., M., J., E. R., T. S., S. X., M. S., C., H., B. A. J. P. 006,16,2158; d)T., K. L., K., H., K., J., B., T., K., D. e, Y. 006,16,2109; e)D., P. K. 006,61,274; f)S. N., S., M. S. K. 005,55,27. 2 a)C. V. K. A. 007,46,8748; b)C. . 003,2003,2209; c)H. S. J. 003,42,36; d)B. S. 2002,8,353; e)J. F. M. d., S. J. A. C. J. 2001,12,273. 3 S. T. 001,18,66. 4 a)G., M., R. J., F. d. A., A. C., B., Q. B., S. J. a. C. 006,62,12017; b)A. V., M. A., M., O., D. A., K. ocP. 007,9,5473; c)N., S., N. T. A 009,15,6790; d)B. P. 008,47,4632; e)T., H. Y. 009,11,3854. 5 a)F., J. 010,352,1381; b)B. M. M. K. 009,3003. 6 M., K., H. Y. 2001,283,1118. 7 a)G., A. G. 008,371,162; b)T., M. S. 006,543,63; c)K., S. J. 005,144,1037. 8 M., C., B. K., M. C., B., B., P., D. M., N. V., J., S. B., K. R., G. E., S. B., A., R., T., E. K., H. P., R., F., L., V., T. H., D. A., E. A. T. T. 010,329,1175. 9 R., G. G. 012,41,7247. 10 T., L., L., D. 010,21,2800. 11 T., N. R. C. F., 3of 010,132,5574. 12 L. N., J., L., L. L., J. F., F., G. Y., X. Y. L. X. 012,10,236. 13 X., G., O., T., M., A. R. 012,10,431. 14 K., X., G., L. X. 州大学硕士研究生学位论文 322 2011,50,4684. 15 L., L., D. Y. J. 009,11,3874. 16 Z. Q., F., T. P., B. L., M., X. L. J. 009,6753. 17 T., M. C. F., 3009,74,8935. 18 T., G., C. C. F., 3010,12,5696. 19 Z., Z., S., K., D., X., L. X. A 010,20 0732. 21 T., T., K. M. 006,71,8559. 22 J., 011,13,2472. 23 013,15,1246. 24 R. A 013,19,118