液体制剂-hmr 984h(精简)ppt课件

第五章液体制剂 中国药科大学药剂教研室霍美蓉博士 讲师 E mail huomeirong156 Tel 025 83271272 2 药剂学内容 一 基础理论篇二 经典剂型篇三 新剂型与新技术篇 第五章液体制剂 中国药科大学药剂教研室霍美蓉博士 讲师 E mail huomeirong156 Tel 025 83271272 4 5 学习要求 掌握液体制剂的定义 分类及应用特点 掌握增加药物溶解度的方法 熟悉混悬剂与乳剂的处方 制法与稳定性 了解高分子溶液与溶胶型液体制剂的性质 结构和稳定性 了解非均相分散体系稳定理论 6 本章内容 7 第一节概述 一 定义1 液体制剂指药物分散在适宜的分散介质中制成的液态制剂 可供内服和外用 8 二 分类 一 按分散系统分类 1 均匀分散的液体制剂2 非均匀分散的液体制剂 热力学 动力学稳定体系 热力学或动力学不稳定体系 低分子溶液剂高分子溶液剂 药物以分子或离子状态分散在介质中 溶胶剂混悬剂乳剂 药物以分子聚集态 微粒或液滴 的形式分散在液体分散介质中 1nm 1 100nm 500nm 100nm 9 二 按给药途径和应用方法分类1 内服液体药剂2 外用液体药剂 皮肤用五官科用直肠 阴道 尿道 如 合剂 混悬剂 芳香水剂 糖浆剂 溶液剂 滴剂 醑剂 如 洗剂 搽剂 如 洗耳剂 滴耳剂 洗鼻剂 滴鼻剂 含濑剂 滴牙剂 如 灌肠剂 灌洗剂 10 三 特点1 优点 药物的分散度大 吸收快 能迅速发挥药效 引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜 给药途径广泛 可用于内服 也可用于皮肤和粘膜 便于分取剂量 服用方便 尤其老人小孩 某些药物制成液体有利于提高药物生物利用度 11 2 缺点 药物分散度大 易受分散介质影响引起药物降解 体积大 携带 运输 贮存不方便 水性液体制剂易霉变 需加防腐剂 非水溶剂常有药理作用 非均匀性液体制剂 分散粒子物理学不稳定包装材料要求高 易产生配伍变化等 12 四 质量要求 均匀相液体制剂应是澄明溶液 非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀 液体制剂浓度应准确 口服的液体制剂应外观良好 口感适宜 外用的液体制剂应无刺激性 一定的防腐能力 保存和使用过程不应发生霉变 包装容器应适宜 方便患者携带和使用 13 一 溶剂1 极性溶剂1 水 water 与乙醇 甘油 丙二醇等任意比例混溶蒸馏水 纯水 注射用水 灭菌注射用水易霉变 药物易不稳定2 乙醇 alcohol 溶解力强 防腐 20 杀菌剂 75 第二节常用溶剂和附加剂 14 3 甘油 Glycerin 粘稠 味甜 毒性小 能与水 乙醇 丙二醇任意混合 挥发油 脂肪油不溶外用 多用保湿剂 30 防腐 90 对皮肤有脱水作用和刺激性 内服 含量在12 g ml以上时 有甜味 能防鞣质析出 15 4 丙二醇 Propyleneglycol 性质和甘油相近口服10 15 注射液10 60 外用制剂5 8 5 聚乙二醇 Polyethyleneglycol PEG 能与水 乙醇 丙二醇 甘油等混溶 PEG200 600液体6 二甲基亚砜 dimethylsulfoxide DMSO 能与水 乙醇 丙二醇 甘油等混溶 万能溶剂 16 2 非极性溶剂1 脂肪油 Fattyoils 2 液体石蜡 Liquidparaffin 3 肉豆蔻异丙酯 isopropylmyristate 品种 花生油 豆油 麻油 棉子油 能溶解激素 生物碱 挥发油 及许多芳香族化合物 外用 如洗剂 搽剂 滴鼻剂等 轻质液体石蜡 外用液体制剂 亦可用于口服制剂 重质液体石蜡 后者多用于膏剂 糊剂 17 二 附加剂 增溶剂助溶剂潜溶剂 对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸 苯扎溴铵 醋酸洗必泰等 防腐剂抗氧剂pH调节剂矫味剂着色剂金属离子螯合剂 18 1增溶剂 solubilizer 1 增溶 solubilization 表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度后 一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加并形成透明胶体溶液 这种现象称为增溶 增溶剂 solubilizingagent 即加入的表面活性剂 19 2 影响增溶的因素 增溶剂的性质 种类不同 其增溶量不一样 同系列的增溶剂 其碳链 增溶量 表活剂HLB值 15 18 增溶效果 药物的性质 在同系列药物中 其分子量越大 增溶量越小 20 加入顺序 药物 增溶剂 混合 再加水稀释 如 Tween80增溶维生素A棕榈酸酯 若先将Tween80溶解 再加维生素A棕榈酸酯则几乎不溶 增溶剂的量 增溶体系 水 表活剂 增溶质三元体系增溶相图 增溶剂最小用量 增溶最大浓度 可稀释程度若配比不当则得不到澄清溶液 或稀释时变混浊 21 增溶剂的不良反应表活剂本身性质 阳离子 阴离子 非离子给药途径来选择 静脉 口服 外用 22 2助溶剂 hydrotropyagent 1 助溶在药物溶解 配制 时 加入第三种物质 使其形成络合物复盐以增加其在溶媒中的溶解度的过程 助溶剂在上述过程中加入的第三种物质 I2 KI KI3 络合物 0 03 5 23 3潜溶剂 cosolvent 潜溶 cosolvency 在混合溶剂中 各溶剂在某一比例时 药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现最大值 这种现象称为潜溶 这种溶剂称为潜溶剂 如 氯霉素 水 0 25 氯霉素 20 水 25 乙醇 55 甘油 12 5 24 第三节低分子溶液剂 一 概述1 含义小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中 供内服或外用的均相液体药剂 2 特点 吸收速度 显效速度快 均匀 澄明 属动力稳定体系 25 三 分类 溶液剂糖浆剂芳香水剂醑剂甘油剂涂剂 26 一 溶液剂 Solutions 1 概念与特点 1 概念一般指化学药物内服或外用均相 澄明溶液剂 2 特点 通常为不挥发性化学药物 溶剂多为水 但也有例外 如氨溶液 乙醇溶液或油溶液 口服 矫味剂 着色剂 顺应性 稳定剂 防腐剂 稳定性 外用 水性溶液 含乙醇的酊剂 27 2 制备1 溶解法适用于化学性质稳定的固体药物 一般药厂 药房都可配制 2 稀释法适用于高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液等如 H2O2溶液含H2O2为30 g m 2 5 g ml 3 化学反应法适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况 28 3 举例复方碘溶液 compoundiodicsolution 处方 I250gKI100g水aq共制成1000ml制备 取碘化钾加蒸馏水100ml溶解后 加碘搅拌使溶 再加水至全量成1000ml即可得 主药助溶剂溶媒 29 二 糖浆剂 syrups 1 定义含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液 2 质量要求含糖量符合要求 澄清 在贮存期内不得有酸败 异臭 产生气体或其它变质现象 65 80 本身防腐 65 需加防腐剂 替代品 右旋糖酐 山梨醇 甘油等 30 3 分类1 单糖浆单纯蔗糖的近饱和水溶液 不含药物 浓度85 g ml 或64 7 g g 用作制备含药糖浆 矫味剂 助悬剂 片剂粘合剂等 2 矫味糖浆含芳香性物质或果汁的浓蔗糖水溶液 用于矫味及助悬 如 获至宝单糖浆 橙皮糖浆 姜糖浆等3 含药糖浆含药物或药材提取物的浓蔗糖水溶液 具有相应的治疗作用如 枸橼酸哌嗪糖浆 磷酸可待因糖浆等 31 4 制备1 热溶法蔗糖溶于沸蒸馏水中 降温加入药物 搅拌溶解 过滤 通过过滤器加水至全量 分装即得 2 冷溶法蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中 糖浆剂 3 混合法药物与糖浆均匀混合 糖浆剂 适合于热稳定性药物和有色糖浆制备 适合于热不稳定或挥发性药物 费时 在生产过程中易污染微生物 含糖量低 注意防腐 32 第四节高分子溶液剂 一 概述高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀的液体分散体系 高分子溶液剂属于热力学稳定体系 以水为溶剂 亲水性高分子溶液剂 或胶浆剂 以非水为溶剂 非水性高分子溶液剂 33 二 高分子溶液的性质1 在溶液中带有电荷 带正电 带负电 蛋白质类 具有电泳现象 如 琼脂 血红蛋白 明胶 壳聚糖 碱性染料 亚甲蓝 甲基紫 等 如 淀粉 阿拉伯胶 西黄蓍胶 鞣质 树脂 磷脂 酸性染料 伊红 靛红 海藻酸钠等 PH 等电点 负电PH 等电点 正电PH 等电点 不荷电 34 2 较高渗透压渗透压大小与高分子溶液的浓度有关 3 粘稠性与分子量有关4 胶凝性粘稠性流动液体 不流动的半固体 凝胶 温度高 温度低 35 5 高分子溶液的聚结特性稳定性 高分子化合物水化作用和荷电两方面决定亲水基 水 水化膜 稳定性高分子溶液的主要原因 加电解质 盐析 saltingout 向溶液中加入大量电解质 由于电解质的强烈水化作用 破坏高分子的水化膜 是高分子凝结而沉淀 这一过程称为 盐析 加脱水剂如 乙醇 丙酮等 加相反电荷的高分子溶液 凝结 盐 pH值 絮凝剂 射线等 絮凝 枸橼酸根 酒石酸根 SO42 AC CL NO3 Br I 36 三 高分子溶液的制备溶胀过程 有限溶胀 无限溶胀 有限溶胀 无限溶胀 一般需搅拌或加热 静置 37 第五节溶胶剂 一 概述1 定义固体药物细微粒子 多分子聚集体 分散在液体分散介质中所形成的非均匀状态液体分散体系 亦称疏水性胶体溶液 2 特点 细微粒子 1 100nm 强烈布朗运动 动力学稳定界面能巨大 易聚集 析出沉淀 不能恢复 热力学不稳定渗透压低 乳光强 丁铎尔效应 电泳现象药效学变化 38 二 溶胶的结构和性质 一 溶胶双电层结构吸附层 由吸附的带电离子和反离子构成 扩散层 由少数扩散到溶液中的反离子构成 双电层 electricdoublelayer 亦称扩散双电层 即带相反电荷的吸附层和扩散层 电位 zeta potential 即双电层之间的电位差 电位 排斥力 稳定性 吸附层反离子 溶液中反离子 电位 39 二 溶胶剂的稳定性1 电解质的聚沉作用电解质 电势 胶粒静电斥力 胶粒易合并而聚集反离子的聚沉作用 三价 二价 一价2 溶胶的相互聚沉溶胶混合 电荷中和 聚沉 等电点聚沉最完全 3 亲水性高分子溶液的保护和絮凝保护 亲水性高分子 吸附在粒子表面 稳定性 絮凝 高分子量过少 架桥 粒子聚集 疏松絮状沉淀 40 三 溶胶剂的制备1 分散法 大块物质 分散为胶体粒子 机械分散法利用胶体磨等设备将大块固体物料粉碎成胶体大小的微粒 超声分散法用20000Hz以上超声波所产生的能量分散固体 胶溶法在细小的沉淀中加入电解质 使沉淀的粒子吸附电荷逐渐分散 适用于脆而易碎的药物对于柔韧性的药物必须使其硬化后才能研磨 41 2 凝聚法分子或离子 凝聚成胶体大小的粒子 物理凝集法改变分散介质的性质使溶解的药物凝集成溶胶 如 乳化高压均质法 化学凝集法借助于氧化 还原 水解 复分解等化学反应制备溶胶 42 第六节混悬剂 suspension 一 概述1 定义难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂 粒径大 沉降 动力学不稳定体系表面自由能大 聚集 增长 热力学不稳定体系给药途径 口服 外用 注射 滴眼 气雾剂 长效制剂 粒径0 1 10 m 最大可达50 m 水 油类 43 2 制成混悬剂的条件难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时 药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固态药物时 为使药物产生缓释作用毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用 3 理想混悬剂缓慢下沉 不结块 轻微振摇能重新均匀分散适宜粘度 易倾倒 机体无不适长期放置 粒径不变 44 二 混悬剂的物理稳定性 一 混悬微粒的沉淀Stockes定律 式中 v为沉降速度d为微粒直径 1和 2分别为微粒和分散介质的密度g为重力加速度 为分散介质粘度 增加动力学稳定性的方法 v d 1 2 45 二 结晶长大与晶型转变1 结晶长大小粒子不断溶解 大粒子不断长大 沉降速度加快 稳定性 原因 药物处于微粒状态时 粒径 溶解度 2 晶形转变亚稳定型 溶解度大 不断溶解 稳定型 46 三 微粒的荷电与水化双电层结构 本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电 改变表面电荷或破坏水化膜皆可影响混悬剂的稳定性 47 Zeta电势 25mV 斥力 引力 微粒分散 反絮凝状态Zeta电势20 25mV 斥力稍 引力 疏松易分散的絮状聚集体 絮凝状态 更有利于混悬剂的保存 电解质 改变Zeta电位 Zeta电位 微粒絮凝 絮凝剂Zeta电位 防止絮凝 反絮凝剂 枸橼酸盐 枸橼酸氢盐 洒石酸盐 洒石酸氢盐 磷酸盐及氯化物等 四 絮凝与反絮凝 48 五 分散相的浓度和温度分散相浓度 微粒碰撞几率 混悬剂稳定性 温度的变化 药物的溶解度和分解速度改变 分散介质粘度改变 晶形长大或转化冷冻 可破坏混悬剂的网状结构 混悬剂稳定性 49 六 混悬剂的流变性1 塑性流体或假塑性流体特点 静置 粘度大 粒子沉降缓慢 稳定 倾倒 粘度 液体易流动 服用方便措施 塑性物质 如羧乙烯聚合物 假塑性物质 如西黄芪胶 2 触变性流体特点 静置 网状凝胶 稳定 振摇 溶液 液体易流动 服用方便 作为助悬剂 50 三 混悬剂的稳定剂 助悬剂润湿剂絮凝剂与反絮凝剂 51 一 助悬剂 suspendingagents 1 概念 药物微粒沉降速度 吸附在微粒表面 增加表面亲水性 阻碍微粒合并使混悬剂具有触变性 维持微粒均匀分散这种被加入混悬液中的物质叫助悬剂 52 2 种类1 低分子助悬剂例如 甘油 山梨醇 糖浆 助悬 矫味 2 高分子助悬剂 天然高分子例如 5 15 阿拉伯胶 0 5 1 西黄芪胶 2 淀粉浆 0 35 0 5 琼脂 50 70 海藻酸钠等 合成或半合成高分子例如 MC 与鞣酸 浓盐有配伍禁忌 CMC Na HEC HPC PVP PVA 卡波普 葡聚糖等 硅藻土 触变胶 易霉变或分解 需防腐剂 53 二 润湿剂1 概念能增加疏水性药物微粒被水润湿的附加剂 2 种类1 表面张力小但能与水相混溶的液体如 乙醇 甘油2 表面活性剂 HLB值7 11 如 聚山梨酯 聚氧乙烯脂肪醇醚类 聚氧乙烯蓖麻油类 磷脂 泊洛沙姆等 外用制剂 多用肥皂及月桂醇硫酸钠内服制剂 常用吐温类 54 三 絮凝剂与反絮凝剂1 概念絮凝剂一定量的电解质 絮凝剂 电位稍加 混悬剂中的微粒呈疏松聚集体 经振摇仍可恢复成混悬剂 反絮凝剂一定量的电解质 反絮凝剂 电位 阻碍微粒发生絮凝2 种类枸橼酸盐 酒石酸盐 磷酸盐等 55 四 制备方法1 分散法固体药物粉碎成微粒 再混悬于分散介质中的方法 步骤 固体 粉碎 分散 2 凝聚法分子或离子态药物凝聚成不溶性的药物微粒 混悬剂1 物理凝集法 微粒结晶法 药物 适当溶剂 热饱和溶液 另一种冷溶剂 析晶沉降物 80 90 10 m 混悬于分散介质中 即得2 化学凝集法 急速搅拌反应 56 五 混悬剂的质量评价 1 微粒大小测定2 沉降容积比测定3 絮凝度测定4 重新分散实验 离心 5 Zeta电位测定6 流变学测定7 热贮实验和冷贮实验 H0 H H H 加有反絮凝剂 57 第七节乳剂 emulsions 一 概述1 定义 互不相溶的两种液体混合 其中一相液体以液滴状态分散在另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系 形成液滴的液体 分散相 内相或非连续相 另一液体 分散介质 外相或连续相 58 2 组成与结构 乳剂 水相 W 油相 O 乳化剂 油滴分散在水中的乳滴 O W 水滴分散在油中的乳滴 W O O W W O W O W O W O 59 3 乳剂类型的鉴别 O W型 W O型 60 4 分类1 按结构分类单乳 油包水型乳剂 W O 水包油型乳剂 O W 复乳 multipleemulsion W O WO W O 2 按分散相液滴的大小分类 普通乳剂1 100 m 乳白色不透明亚微乳0 1 0 5 m 可静脉注射剂微乳或胶团乳0 01 0 1 m 透明或半透明状 5 给药途径口服 外用 滴眼 注射等 61 二 乳剂形成的理论和必要条件 一 乳剂的形成和稳定理论 界面表面张力学说吸附膜层学说分子定向排列 62 1 降低界面张力乳化剂 表面活性 界面张力降低为原来的1 20 1 25 液滴表面自由能 不易聚合 稳定性 表面能 自发 63 乳化剂分子富集在两相界面 牢固的界面膜 2 形成界面膜液滴强吸附性乳化剂两亲性 防止液滴接触融合 稳定性 界面膜分类 单分子膜 表面活性剂类乳化剂多分子膜 亲水性高分子化合物类乳化剂 防止合并固体微粒膜 如硅皂土 氢氧化镁等 防止合并 表张力 防止合并 64 3 形成电屏障1 O W型乳剂亲水性表面活性剂 亲水基向外 亲水基解离或吸附而带电 电屏障 防止乳滴合并2 W O型乳剂亲油性表面活性剂 疏水基团向外 无电屏障 O W型乳剂稳定性 W O型乳剂 65 二 决定乳剂类型的类型乳剂的类型 O W W O W O W O W O1 乳化剂的类型乳化剂的HLB2 相体积相体积较大的一相易成为外相 分散相的浓度10 50 66 三 乳化剂乳化剂的作用 降低界面张力在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜形成电屏障 67 一 乳化剂的种类1 天然乳化剂亲水性高分子 在水中粘度大 对乳化液有较强的稳定作用 O W型乳化剂 易需变而失去乳化作用 宜新鲜配制使用 如 阿拉伯胶 西黄蓍胶 白芨胶 卵黄 羊毛脂 明胶 琼胶 蜂蜡 桃胶 海藻酸钠等 68 2 表面活性剂类乳化剂O W型乳剂 Tween 硬脂酸钠 钾 泊洛沙姆等W O型乳剂 Span 硬脂酸钙 铝 等3 固体微粒乳化剂O W型乳剂 Mg OH 2 AL OH 3 SiO2 皂土等接触角 90 易被油润湿 69 4 辅助乳化剂 auxilialyemulsifyingagents 本身乳化能力很弱或无乳化能力 但使乳剂粘度 乳剂稳定性 1 增加水相粘度的辅助乳化剂 MC CMCNa HPC 海藻酸钠 琼脂 西黄蓍胶 阿拉伯胶 黄原胶 瓜耳胶 果胶 骨胶原 collagagen 皂土等 2 增加油相粘度的辅助乳化剂 鲸蜡 蜂蜡 单硬脂酸甘油酯 硬脂酸 硬脂醇 70 二 乳化剂的选择1 乳化剂的HLB值及其应用HLB3 6 W O型乳剂HLB8 18 O W型乳剂所选择的乳化剂的HLB值 乳化油所需的HLB值 稳定的乳剂 混合乳化剂的使用 71 2 不同用途乳剂对乳化剂的要求 口服乳剂 可选用无毒 无刺激性的乳剂 O W型多选用高分子化合物 如多糖类蛋白质类 外用乳剂 无刺激 如肥皂类 注射用乳剂 肌肉注射 非离子型表面活性剂 如 Tween 80静注乳剂 磷脂 poloxamer 72 四 乳剂的稳定性 转相分层 可再分散 合并与破裂絮凝败坏 73 1 转相O W型 W O型或W O型 O W型例 硬脂酸钠稳定的O W乳剂 硬脂钙乳剂2 分层或乳析由于分散相与连续相存在密度差 使流体系分散相会逐渐集中在顶部或底部的现象 摇后应很快均匀分散 减小乳滴的直径 增加连续相的粘度 降低分散相与连续相之间的密度差 增加相容积分数 措施 74 3 合并与破裂乳剂的乳化膜破坏导致乳滴变大 称为合并 合并进一步发展使乳剂分为油 水两相称为破裂 4 絮凝乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集现象称为絮凝 粒子表面的 电位 絮凝乳滴和乳化膜仍保持完整 尚未出现合并现象 但预示乳剂稳定性下降 75 5 酸败受光 热 空气 微生物等影响 使乳剂的组成发生变性 引起乳剂发霉 酸败等变质现象 措施 抗氧剂 防腐剂等 适宜的包装及贮存方法 如 油相的酸败 水相霉败 乳化剂及某些药物的水解 氧化等 76 五 乳剂的制备 一 制备方法1 水中乳化