32-洁净区双锥回转真空干燥机(利拉萘酯用)清洁验证方案讲述

文件题目洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）清洁验证方案执行日期编码VOP2015450230起草日期替代审核日期颁发部门质量管理部批准日期洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）清洁验证方案天方药业有限公司发放编码目录一、目的1二、适用范围1三、职责1四、内容11、概述12、风险评估结果13、参考资料24、验证小组成员25、验证前资料检查36、验证原理47、清洁方法及清洁产品48、接受标准限度49、取样部位的确定510、取样方法及回收率测定511、检验方法712、清洁验证结果713、清洁有效期的验证914、偏差分析与整改1015、结果分析及评价1016、再验证1017、相关文件1018、相关记录1019、文件发放范围1120、附件10洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）清洁验证方案一、目的建立洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）清洁验证方案，确认用于利拉萘酯产品离心甩滤时，按双锥回转真空干燥机2016200022清洁标准操作规程清洗后，设备上的的残留物不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，证明双锥回转真空干燥机2016200022清洁标准操作规程的有效性，保证药品质量。二、适用范围适用于双锥回转真空干燥机2016200022的清洁标准操作规程的验证。三、职责1、验证小组成员负责洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）清洁验证方案的起草与实施。2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。四、内容1、概述合成车间洁净区双锥回转真空干燥机2016200022是利拉萘酯烘干使用设备，可在一定的真空度和温度下将药品烘干。其规格型号为SZG200。本次验证对双锥回转真空干燥机2016200022清洁标准操作规程的可行性进行确认，评价在整个设备内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质量标准的原料药。2、风险评估结果清洁验证实施前，对影响清洁验证效果的风险因素进行评估，评估结果如下低风险点人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合理，原辅料因素中清洁剂残留量超标，环境因素中环境洁净度超标造成微生物污染、设备使用后清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。中风险点人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅料因素中产品活性成分残留量超标、难于清洁的辅料残留量超标，环境因素中在清洁后放置过程中设备被污染，方法因素中取样方法中取样标准不具有代表性，残留量检验标准错误，清洁规程制定不合理。本次风险评估无高风险因素，在清洁验证中，针对影响验证效果的低风险点进行确认，针对中风险点在清洁验证中应作为质量控制点及检查监控的重点，将在验证方案及报告中重点检查记录。对所有已知的风险均应采取针对性的措施硬件方面，做好IQ、OQ、PQ，通过加强维护保养来杜绝风险的发生；软件方面，通过参照相关指南来科学制订残留检验标准、取样部位、取样方法，系统制订相关SMP和SOP、加强人员培训和检查监控，以降低清洁验证中的风险。3、参考资料本设备的清洁验证方案参考了有关制药设备的验证指导原则，具体参考的指导原则如下（1）药品生产质量管理规范（2010版）（2）药品生产验证指南（2003年）（3）药品生产GMP指南原料药（2011年版）（4）APIC原料药厂清洁验证指南（2014年）4、验证小组成员姓名个人职务职责吕和平质量副总验证方案、验证报告的批准巩玉荣质量管理部经理验证方案、报告的审核吕兰亭制剂分厂副厂长验证方案、报告的审核刘建国经理助理验证方案、报告的审核张忠理车间主任方案初审、验证过程中的组织协调、最终验证结果评价李彩华技术员方案的起草，数据的收集、整理，验证结果的评价郭婷婷质监员负责数据的收集、整理，验证所需文件的检查祖正杰工段长负责验证过程的监督徐鹤工段长负责验证过程中设备的确认王莉化验员验证过程中清洁后的取样与化学残留检验李梦欣国军红统计员人员培训健康档案的检查关腾维修工负责验证所需设备设施等情况的检查周晨阳班长负责验证方案的实施靳建军班长负责验证方案的实施毛连杰操作工负责验证方案的实施李二春操作工负责验证方案的实施吴文骞QC负责微生物样品检验5、验证前资料检查设备清洁验证前，与验证有关的所有设备、仪器应运行正常，仪表、计量器具等应校验合格。51验证所需文件文件名称文件编码检查标准检查结果双锥回转真空干燥机（2016200022）清洁标准操作规程SOPFB4504601岛津LC15C高效液相色谱仪操作规程SOPBC0400900检品取样管理规程SMPBA0001711微生物限度检查法标准操作规程SOPBB0008205文件完整齐全，且为有效文本。检查人复核人日期结果评价评价人日期52验证所需人员的健康状况和培训状况验证人员的健康状况根据公司员工健康管理规程，检查人员的体检情况，确保个人卫生情况符合GMP对人员的卫生健康要求。验证人员的培训状况确认验证人员通过本验证方案及相关文件的培训，确保验证顺利实施。人员健康状况培训情况检查方法检查结果书面检查检查人复核人日期结果评价评价人评价日期6、验证原理按本设备的清洁标准操作规程清洁后，对设备清洁情况外观检验、擦拭法样品检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性及稳定性。7、清洁方法及清洁产品71清洁方法清洁验证前按照双锥回转真空干燥机（2016200022）清洁标准操作规程对设备进行清洁。72清洁产品利拉萘酯8、接受标准限度81目测检查内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。82棉签擦拭法取样检测化学残留的可接受限度821最大允许残留根据药品GMP指南原料药，化学残留物可接受限度由于原料药，特别是原料药中间产品，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此，一般情况下，也基于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之一（10PPM）或千分之一的固定值，作为其清洁的可接受标准。本次清洁验证的化学残留标准采用十万分之一（即（10PPM）的标准。设下批产品的生产批量B（KG），因残留物浓度最高为10106，即10MG/KG,则允许残留LB10106，验证时取最差条件，即取下批产品的最小批量B小（KG），则最大允许残留LB小1010610B小（MG）109999MG822棉签擦拭化学残留限度（R）棉签擦拭化学残留限度（R）CM2擦拭取样面积）设备内表面积（最大允许残留2CMGCM20121MG5C2041G92）（83微生物限度对棉签擦拭样品微生物限度标准50CFU/25CM29、取样部位的确定双锥回转真空干燥机清洁后，采用棉签擦拭取样法，选择最难清洗部位为取样点，设备取样位置具体示意图如下10、取样方法及回收率测定101取样方法（3次试验，按更换品种清洁方法清洁后采用棉签擦拭法取样）。1011微生物残留检测与化学残留检测取样部位应相邻但不能重复。取样时先取微生物残留样后取化学残留检测样。1012微生物残留取样方法准备装有1只棉签和20ML09的无菌氯化钠溶液的100ML锥形瓶一只，内径55CM空框的规格板，灭菌处理。将灭菌的规格板放在被检物体表面，用浸有09的无菌氯化钠溶液的棉签1支，在规格板框内横竖涂抹各5次（往返为一次），并随之转动棉签，以同样的方法在该物体上3个点进行连续采样。取样后，剪去棉签与手接触部分，将3只棉签放入锥形瓶中，并密封注明样品号，送化验室检验。1013化学残留量取样方法内壁部内壁出料口内壁中部准备无水乙醇溶液10ML，棉签、内径55CM空框的规格板。将规格板放在被检物体表面，用浸有无水乙醇溶液的棉签1支，在规格板框内横竖涂抹各5次（往返为一次，如下图），并随之转动棉签，以同样的方法在设备取样位置图上标明的3个点进行连续采样。棉签擦拭取样示意图擦拭完成后，剪去棉签与手接触部位。将棉签放入试管，并密封。试管上注明样品号，送化验室检验。102擦拭法回收率测定（3次重复试验）使用5CM5CM不锈钢板（材质与双锥回转真空干燥机设备材质相同），板上最大允许化学残留量L/设备内表面积25CM299MG/20410CM225CM20121MG。精密称取121MG利拉萘酯产品，溶解于10ML的乙醇中，混合均匀后取其中的1ML用乙醇稀释至10ML。使用喷壶将其均匀喷在玻璃板上，再用10ML的乙醇清洗喷壶后喷于板上，在常温下（与离心甩滤温度相同）自然晾干备用。取上述制好的不锈钢板，按照1013化学残留量取样方法进行取样，样品加入10ML甲醇，超声处理，使利拉萘酯溶解于甲醇中，保存备检。对照液的配制取利拉萘酯对照品121MG精密称量，置10ML量瓶中，先用适量甲醇溶解，再加甲醇至刻度，摇匀。精密量取1ML溶液置10ML的容量瓶中，用甲醇稀释至刻度,摇匀，滤过，作为对照溶液。用液相色谱法测样品液与对照液，记录峰面积。回收率标准回收率50，回收率的RSD20。样品回收率计算样品液峰面积/对照液峰面积100样品编号样品液峰面积对照液峰面积回收率FRSD20123平均回收率F检查人复核人日期结果评价评价人评价日期11、检验方法111目测检查内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。112化学残留检验化学残留的检测采用高效液相色谱法，检验方法的验证见利拉萘酯（有关物质、含量测定）检验方法确认方案（编码VOP2015200080）。113微生物残留检验微生物限度检查法。12、清洁验证结果121目视检查结果批号要求结果内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。检查人复核人日期结果评价评价人评价日期122化学残留检查结果对照溶液精称利拉萘酯标准品（121MG回收率F）置于10ML容量瓶中，精密称定,用适量甲醇溶解，再用甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取1ML溶液置10ML容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，作为对照品溶液。批号对照品称量（MG）稀释量（ML）检查人复核人日期结果评价评价人日期供试溶液擦拭棉签加入10ML甲醇，超声处理，定容，作为供试液。结果判断分别将对照溶液和供试溶液使用液相色谱法进行检测，记录色谱图。供试溶液的色谱图中主峰面积小于对照溶液色谱图中主峰面积，即认为清洁后化学残留低于化学残留限度标准，清洁合格。化学残留检查结果设备编号批号取样日期样品编号标准供试液峰面积对照液峰面积结果样11样12样13样21样22样23样31样32样33供试溶液的谱图中主峰面积小于对照溶液谱图中主峰面积检查人复核人日期结果评价评价人评价日期123微生物检查结果设备编号批号取样日期样品编号标准结果样11样12样13样21样2250CFU/25CM2样23样31样32样33检查人复核人日期结果评价评价人评价日期13、清洁有效期的验证选取双锥回转真空干燥机（利拉萘酯产品烘干用），在进行彻底清洁干燥，符合清洁标准后，在生产中不使用情况下密闭保存。清洁结束24小时、48小时、72小时后取样进行微生物限度检查。设备表面微生物限度检查结果汇总设备编号取样周期批号样品编号标准结果样11样12样13样21样22样23样31样3224小时样33样11样12样13样21样2250CFU/25CM2样23样31样3248小时样33样11样12样13样21样22样23样31样3272小时样33检查人复核人日期结果评价评价人评价日期14、偏差分析与整改15、结果分析及评价对清洁验证结果作出分析评价。16、再验证根据本次验证结果及GMP要求确定再验证周期。17、相关文件岛津LC15C高效液相色谱仪操作规程、微生物限度检查法标准操作规程。18、相关记录洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）清洁验证记录19、文件发放范围质量管理部（存档）、合成车间。20、附件洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）清洁验证记录附件洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）设备清洁验证记录NOJ20154502301、验证依据执行洁净区双锥回转真空干燥机（利拉萘酯用）设备清洁验证方案VOP2015450230。2、验证小组成员姓名个人职务职责吕和平质量副总验证方案、验证报告的批准巩玉荣质量管理部经理验证方案、报告的审核吕兰亭制剂分厂副厂长验证方案、报告的审核刘建国经理助理验证方案、报告的审核张忠理车间主任方案初审、验证过程中的组织协调、最终验证结果评价李彩华技术员方案的起草，数据的收集、整理，验证结果的评价郭婷婷质监员负责数据的收集、整理，验证所需文件的检查祖正杰工段长负责验证过程的监督徐鹤工段长负责验证过程中设备的确认王莉李梦欣化验员验证过程中清洁后的取样与化学残留检验国军红统计员人员培训健康档案的检查关腾维修工负责验证所需设备设施等情况的检查周晨阳班长负责验证方案的实施靳建军班长负责验证方案的实施毛连杰操作工负责验证方案的实施李二春操作工负责验证方案的实施吴文骞QC负责微生物样品检验3、验证前资料检查31验证所需文件文件名称文件编码检查标准检查结果双锥回转真空干燥机（2016200022）清洁标准操作规程SOPFB4504601岛津LC15C高效液相色谱仪操作规程SOPBC0400900检品取样管理规程SMPBA0001711微生物限度检查法标准操作规程SOPBB0008205文件完整齐全，且为有效文本。检查人复核人日期结果评价评价人评价日期32验证所需人员的健康状况和培训状况验证人员的健康状况根据公司员工健康管理规程，检查人员的体检情况。确保个人卫生情况符合GMP对人员的卫生健康要求。验证人员的培训状况确认验证人员通过本验证方案及相关文件的培训，确保验证顺利实施。人员健康状况培训情况检查方法检查结果按照公司年度健康体检计划进行了健康检查，并确认验证过程中接触物料人员的健康状况；产品验证前确认接触物料人员有无外伤和感冒症状。按照年度培训计划进行了SOP、GMP和异常情况应急处理等相关方面的培训，且培训成绩合格，并对验证方案及相关文件进行了培训书面检查检查人复核人日期结果评价评价人评价日期4、接受标准限度41目测检查内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。42棉签擦拭法取样检测化学残留的可接受限度421最大允许残留根据药品GMP指南原料药，化学残留物可接受限度由于原料药，特别是原料药中间产品，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此，一般情况下，也基于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之一（10PPM）或千分之一的固定值，作为其清洁的可接受标准。本次清洁验证的化学残留标准采用十万分之一（即（10PPM）的标准。设下批产品的生产批量B（KG），因残留物浓度最高为10106，即10MG/KG,则允许残留LB10106，验证时取最差条件，即取下批产品的最小批量B小（KG），则最大允许残留LB小1010610B小（MG）109999MG422棉签擦拭化学残留限度（R）棉签擦拭化学残留限度（R）CM2擦拭取样面积）设备内表面积（最大允许残留2CMGCM20121MG5204192）（43微生物限度对棉签擦拭样品微生物限度标准50CFU/25CM25、取样部位的确定双锥回转真空干燥机清洁后，采用棉签擦拭取样法，选择最难清洗部位为取样点，设备取样位置具体示意图如下6、取样方法及回收率测定61取样方法（3次试验，按更换品种清洁方法清洁后采用棉签擦拭法取样）。611微生物残留检测与化学残留检测取样部位应相邻但不能重复。取样时先取微生物残留样后取化学残留检测样。612微生物残留取样方法准备装有1只棉签和20ML09的无菌氯化钠溶液的100ML锥形瓶一只，内径55CM空框的规格板，灭菌处理。将灭菌的规格板放在被检物体表面，用浸有09的无菌氯化钠溶液的棉签1支，内壁底部内壁出料口内壁中部在规格板框内横竖涂抹各5次（往返为一次），并随之转动棉签，以同样的方法在该物体上3个点进行连续采样。取样后，剪去棉签与手接触部分，将3只棉签放入锥形瓶中，并密封注明样品号，送化验室检验。613化学残留量取样方法准备无水乙醇溶液10ML，棉签、内径55CM空框的规格板。将规格板放在被检物体表面，用浸有无水乙醇溶液的棉签1支，在规格板框内横竖涂抹各5次（往返为一次，如下图），并随之转动棉签，以同样的方法在设备取样位置图上标明的3个点进行连续采样。棉签擦拭取样示意图擦拭完成后，剪去棉签与手接触部位。将棉签放入试管，并密封。试管上注明样品号，送化验室检验。62擦拭法回收率测定（3次重复试验）使用5CM5CM不锈钢板（材质与双锥回转真空干燥机设备材质相同），板上最大允许化学残留量L/设备内表面积25CM299MG/20410CM225CM20121MG。精密称取121MG利拉萘酯产品，溶解于10ML的乙醇中，混合均匀后取其中的1ML用乙醇稀释至10ML。使用喷壶将其均匀喷在玻璃板上，再用10ML的乙醇清洗喷壶后喷于板上，在常温下（与离心甩滤温度相同）自然晾干备用。取上述制好的不锈钢板，按照613化学残留量取样方法进行取样，样品加入10ML甲醇，超声处理，使利拉萘酯溶解于甲醇中，保存备检。对照液的配制取利拉萘酯对照品121MG精密称量，置10ML量瓶中，先用适量甲醇溶解，再加甲醇至刻度，摇匀。精密量取1ML溶液置10ML的容量瓶中，用甲醇稀释至刻度,摇匀，滤过，作为对照溶液。用液相色谱法测样品液与对照液，记录峰面积。回收率标准回收率50，回收率的RSD20。样品回收率计算样品液峰面积/对照液峰面积100样品编号样品液峰面积对照液峰面积回收率FRSD20123平均回收率F检查人复核人日期结果评价评价人评价日期7、检验方法71目测检查内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。72化学残留检验化学残留的检测采用高效液相色谱法，检验方法的验证见利拉萘酯（有关物质、含量测定）检验方法确认方案（编码VOP2015200080）。73微生物残留检验微生物限度检查法。8、清洁验证结果81目视检查结果批号要求结果内壁干净目视无残留物，外壁光洁见本色。检查人复核人日期结果评价评价人日期82化学残留检查结果对照溶液精称利拉萘酯标准品（121MG回收率F）置于10ML容量瓶中，精密称定,用适量甲醇溶解，再用甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取1ML溶液置10ML容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，作为对照品溶液。批号对照品称量（MG）稀释量（ML）检查人复核人日期结果评价评价人日期供试溶液擦拭棉签加入10ML甲醇，超