《药物纯度检查》

1、1 第三章第三章 药物的纯度检查药物的纯度检查 2 第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查 3 1 1原理原理 Cl-+Ag+ H+ AgCl 标准氯化钠溶液浓度： Cl10g/ml 一一 氯化物检查法氯化物检查法 4 2 2操作方法（比浊法）操作方法（比浊法） 、水、水至10mlHNO dil25 3 ml 样 品 对 照 比较浑浊程度 暗处放置 min5 40 3TS AgNO ml 比较浑浊程度 暗处放置 min5 40 3TS AgNO ml 50 ml 水水 1 ml 5 观察观察 6 3 3注意事项及讨论注意事项及讨论 平行试

2、验平行试验 一一 氯化物检查法氯化物检查法 7 加稀硝酸的目加稀硝酸的目 的的 a a. .加速氯化银浑浊的生成加速氯化银浑浊的生成 b b. .避免杂离子干扰避免杂离子干扰. . c c. .稀硝酸的量稀硝酸的量. . 一一 氯化物检查法氯化物检查法 8 氯化物的最适检测浓度范围氯化物的最适检测浓度范围 检测灵敏度为检测灵敏度为1 1 g /ml Cl.g /ml Cl. 50ml50ml供试液中含供试液中含Cl Cl 0.050.050.08mg0.08mg （标准氯化钠溶液（标准氯化钠溶液5.05.08.0ml8.0ml）时）时, , 所显浑浊梯度明显所显浑浊梯度明显. . 一一 氯化物

3、检查法氯化物检查法 9 稀释到稀释到40ml40ml后加硝酸银试液的后加硝酸银试液的 目的目的 产生的产生的AgClAgCl浑浊均匀浑浊均匀. . 加得过早加得过早, , 可能由于氯化物浓度可能由于氯化物浓度 过大而产生过大而产生AgClAgCl沉淀而影响比浊沉淀而影响比浊. . 一一 氯化物检查法氯化物检查法 10 供试品溶液不澄清处理方法供试品溶液不澄清处理方法 供试品溶解后溶液不澄清供试品溶解后溶液不澄清, ,应过应过 滤滤, ,过滤时的滤纸要先用过滤时的滤纸要先用含硝酸含硝酸 的水溶液的水溶液(1100)(1100)洗涤洗涤, , 除去滤除去滤 纸中含有的氯化物纸中含有的氯化物. .

4、一一 氯化物检查法氯化物检查法 11 供试品溶液有色时的处理方供试品溶液有色时的处理方 法法 内消色法内消色法 一一 氯化物检查法氯化物检查法 12 （四）干扰及排除（四）干扰及排除 内消色法内消色法 取供试品溶液两份取供试品溶液两份 对照液：对照液：加硝酸银试液加硝酸银试液1.0ml1.0ml，摇匀，摇匀， 放置放置10min10min，如显浑浊，反复滤过，至，如显浑浊，反复滤过，至 滤液完全澄清，再加入规定量的标准滤液完全澄清，再加入规定量的标准 氯化钠溶液与水适量使成氯化钠溶液与水适量使成50ml50ml，摇匀，摇匀， 在暗处放置在暗处放置5min5min 供试液：供试液：加硝酸银试液加

5、硝酸银试液1.0ml与水适量与水适量 使成使成50ml 对照液对照液 供供 试试 液液 供供 试试 液液 供供 试试 液液 AgNO3 沉淀沉淀 对照液对照液 对照液对照液 供供 试试 液液 13 检验结果观察检验结果观察 一一 氯化物检查法氯化物检查法 14 观察观察 15 二二 硫酸盐检查法硫酸盐检查法 1.1.原理：原理： SO 42-+Ba 2+ BaSO 4 （白色） HCl SO 42-+Ba2+BaSO 4 （白色） HCl 16 2 2操作方法（比浊法）操作方法（比浊法） 水 样 品 对 照 比较浑浊程度放置 ， 水 10min, 50ml 5%25 40 2 mlTSBaCl

6、 ml 17 观察观察 18 3 3注意事项及讨论注意事项及讨论 平行试验平行试验 二二 硫酸盐检查法硫酸盐检查法 最适检出浓度 -0.1mg/ml SO42-， 标准硫酸钾溶液 -最适检出浓度： 0.1 0.5mg SO42- /50ml 19 加稀盐酸的目的加稀盐酸的目的 50ml50ml供试液含供试液含2ml2ml为宜为宜. .过过 多会增大硫酸钡的溶解度多会增大硫酸钡的溶解度, ,使使 浊度降低浊度降低. .供试品溶液有色时的供试品溶液有色时的 处理方法处理方法 二二 硫酸盐检查法硫酸盐检查法 20 供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法. . 药物在水中不溶解时的处药物

7、在水中不溶解时的处 理方法理方法. 二二 硫酸盐检查法硫酸盐检查法 21 三三 铁盐检查法铁盐检查法 第一法第一法 硫氰酸盐法硫氰酸盐法 (Ch.P,USP) (Ch.P,USP) 1.1.原理：原理： Fe3+ 6SCN- HCl Fe(SCN)63- （硫氰酸铁络离子） 红色红色 第二法第二法 巯基醋酸法巯基醋酸法(BP)(BP) 22 第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法） 第一法（硫代乙酰胺法）第一法（硫代乙酰胺法） 四四 重金属检查法重金属检查法 第三法（第三法（硫化钠法）硫化钠法） 23 第一法硫代乙酰胺法第一法硫代乙酰胺法 适用范围适用范围 原理原理 四四 重

8、金属检查法重金属检查法 24 SHCONHCH 5 . 3pH OHCSNHCH 223223 H2PbS H SHPb 2 2 四四 重金属检查法重金属检查法 25 2 2 操作方法操作方法 比色 放置 硫代乙酰胺水 22ml TS 25ml 甲管 四四 重金属检查法重金属检查法 乙管丙管 醋酸盐缓冲液（pH3.0-3.5） 26 观察观察 27 3 3讨讨 论论 标准铅溶液标准铅溶液 贮备液贮备液, , 临用前稀释临用前稀释. 最适检测范围最适检测范围10-20 gPb2+/27ml 四四 重金属检查法重金属检查法 28 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 H H2 2S S试液试液：恶臭和毒性

9、：恶臭和毒性; ;不稳定不稳定; ;易被易被 空气氧化而析出硫空气氧化而析出硫; ;浓度难以控制浓度难以控制. . 改用硫代乙酰胺为显色剂（改用硫代乙酰胺为显色剂（9595版起）版起） 硫代乙酰胺在实验条件下水解产生硫代乙酰胺在实验条件下水解产生 H H2 2S,S,与重金属离子反应与重金属离子反应. . 四四 重金属检查法重金属检查法 29 溶液的溶液的pHpH pHpH在在3.03.03.53.5时时, ,呈色较完全呈色较完全. . 酸度增大酸度增大, ,呈色变浅甚至不呈色呈色变浅甚至不呈色. . 用用pH3.5pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液的醋酸盐缓冲液控制溶液 的的pH.pH. 若供

10、试品用强酸溶解，在加入硫若供试品用强酸溶解，在加入硫 代乙酰胺前，加氨水至中性代乙酰胺前，加氨水至中性. . 四四 重金属检查法重金属检查法 30 供试品溶液有颜色时的处理方法供试品溶液有颜色时的处理方法 重金属检查时常用外消色法来消除重金属检查时常用外消色法来消除 供试品溶液颜色的影响供试品溶液颜色的影响. . 外消色法不能使供试品管颜色与对外消色法不能使供试品管颜色与对 照品管颜色相同时照品管颜色相同时, ,可使用内消色法可使用内消色法. . 四四 重金属检查法重金属检查法 31 a.a. 外消色法外消色法 .在加硫代乙酰胺试液之前用在加硫代乙酰胺试液之前用 稀焦糖溶液调节对照管颜色与样稀

11、焦糖溶液调节对照管颜色与样 品管颜色一致品管颜色一致. . 四四 重金属检查法重金属检查法 用对测定不干扰的指示剂调用对测定不干扰的指示剂调 节对照管颜色与样品管颜色一致节对照管颜色与样品管颜色一致. . 32 b 内消色法内消色法 （与氯化物检查时的处理方法类似）（与氯化物检查时的处理方法类似） 作样品管 硫代乙酰胺 第二份 作对照管 溶液标准 滤液 硫代乙酰胺 第一份 ，分成二等份 两倍量的供试品 除去 Pb pH3.5 PbS 过滤 四四 重金属检查法重金属检查法 33 干扰物的排除方法干扰物的排除方法 在弱酸性溶液中氧化在弱酸性溶液中氧化H H2 2S S析出析出S,S,影响影响 检查

12、检查. . 供试品中的微量供试品中的微量FeFe3+ 3+ 加入加入抗坏血酸或盐酸羟胺抗坏血酸或盐酸羟胺使使FeFe3+ 3+ 还原为还原为FeFe2+ 2+, ,消除 消除FeFe3+ 3+的影响 的影响. . 如：葡萄酸亚铁中重金属的检查如：葡萄酸亚铁中重金属的检查 四四 重金属检查法重金属检查法 34 第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法第二法（炽灼后的硫代乙酰胺法） 适用于在水、稀酸或碱、乙醇中适用于在水、稀酸或碱、乙醇中 难溶难溶，或与金属离子，或与金属离子形成配位化形成配位化 合物合物的有机药物，如具有芳环、的有机药物，如具有芳环、 杂环的有机药物中重金属的检查杂环的有机药物中重金属的检查

13、 按中国药典的按中国药典的第二法第二法检查检查. . 四四 重金属检查法重金属检查法 35 1.1.原理原理 重金属与药物的芳环、杂环形成较牢固重金属与药物的芳环、杂环形成较牢固 的共价键的共价键, , 不能直接被检出。不能直接被检出。 供试品要炽灼破坏后供试品要炽灼破坏后, , 加硝酸加热处理，加硝酸加热处理， 重金属游离后重金属游离后, ,再按第一法检查再按第一法检查. . 四四 重金属检查法重金属检查法 36 2 2讨讨 论论 1 1）炽灼温度）炽灼温度 2 2）HNOHNO3 3处理后，必须蒸干，除尽处理后，必须蒸干，除尽NONO 3 3）平行操作）平行操作 4 4）坩埚）坩埚 四四

14、重金属检查法重金属检查法 37 第三法第三法 硫化钠法硫化钠法 用于不溶于稀酸或在稀酸中难溶的药用于不溶于稀酸或在稀酸中难溶的药 物但能溶解于碱性溶液的重金属的检物但能溶解于碱性溶液的重金属的检 查查. . 如如: :磺胺、巴比妥的检查磺胺、巴比妥的检查 四四 重金属检查法重金属检查法 38 例例1 1重金属检查中，加入硫代乙酰重金属检查中，加入硫代乙酰 胺时溶液控制最佳的胺时溶液控制最佳的pHpH值是值是 A. 1.5 B. 3.5 A. 1.5 B. 3.5 C C7.5 D. 9.5 7.5 D. 9.5 E. 11.5E. 11.5 39 例例2. 2. 中国药典中国药典(2010(2

15、010年版年版) )重金属检查重金属检查 法中，所使用的显色剂法中，所使用的显色剂 硫化氢试液硫化氢试液 B. B. 硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液 C. C. 硫化钠试液硫化钠试液 D. D. 氰化钾试液氰化钾试液 E. E. 硫氰酸铵试液硫氰酸铵试液 40 例例3. 3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用重金属检查，应采用中国药典中国药典上上 收载的重金属检查的哪种方法收载的重金属检查的哪种方法 A. A. 一法一法 B. B. 二法二法 C. C. 三法三法 D. D. 四法四法 E. E. 以上都不对以上都不对 41 白田道夫法白田道夫法(JP

16、) 古蔡氏法古蔡氏法(Ch.P,JP,BP) Ag-DDC法法(Ch.P,JP,USP) 奇奇 列列 氏氏 法法(BP) 五五 砷盐检查法砷盐检查法 42 （一）（一）古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit） 1 1原理原理ChP,BP,JPChP,BP,JP 利用金属锌与酸作用产生新生态利用金属锌与酸作用产生新生态 的的氢氢, ,与药物中微量与药物中微量砷盐砷盐反应生成反应生成 具挥发性的具挥发性的砷化氢砷化氢, ,遇遇溴化汞溴化汞试纸试纸 产生黄色至棕色的砷斑产生黄色至棕色的砷斑, ,与同条件与同条件 下一定量标准砷溶液所生成的砷斑下一定量标准砷溶液所生成的砷斑 比较比较, ,判断砷盐的含量判

17、断砷盐的含量. . 五五 砷盐检查法砷盐检查法 43 反应式如下： OH3Zn3AsHH9Zn3AsO 2 2 3 3 3 黄色（量少） 223 )HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH 棕色（量大） 323 As(HgBr)3HBr3HgBrAsH 五五 砷盐检查法砷盐检查法 44 2.2.操作操作 1）装置：）装置： 检砷瓶：检砷瓶： 砷化氢发生瓶砷化氢发生瓶A 导气管导气管B 配套具孔塞配套具孔塞C A B C 五五 砷盐检查法砷盐检查法 45 2 2）方法）方法 供试品 标准液 KI T.S. 酸性SnCl2T.S. As3+ Zn HCl AsH3 过Pb(AC)2棉花 遇HgBr

18、2试纸 砷斑 比较 供试品 标准液 KI T.S. 酸性SnCl2T.S. As3+ Zn HCl AsH3 过Pb(AC)2棉花 遇HgBr2试纸 砷斑 比较 五五 砷盐检查法砷盐检查法 46 砷砷 斑斑 47 3 3讨讨 论论 1)试剂的作用 a. KI的作用的作用-还原剂 五价砷反应速度比三价砷反应速度 慢,加入KI使五价砷还原为三价砷,以 增大生成AsH3的速度. OHIAsOHIAsO 22 3 3 3 4 22 五五 砷盐检查法砷盐检查法 48 b.b.酸性SnCl2的作用 (1)(1)还原剂：还原剂： AsAs5+ 5+As As3+ 3+ OHSnAsOH2SnAsO 2 43

19、 3 23 4 五五 砷盐检查法砷盐检查法 49 50 (2) 形成形成Zn-Sn齐齐,起去极化作用起去极化作用,使使 氢均匀而连续地产生氢均匀而连续地产生 （气泡） 2 3 3 HH2 AsHAsH HHZn 五五 砷盐检查法砷盐检查法 51 C.PbAcC.PbAc2 2棉花的作用棉花的作用 排除硫化物的干扰排除硫化物的干扰. . （黑色，干扰） HgS HgBr SHH2S 2 2 2 果留在棉花上，不干扰结 2HAcPbSSHPbAc22 五五 砷盐检查法砷盐检查法 52 d.HgBrd.HgBr2 2试纸的作用试纸的作用 与与AsHAsH3 3作用较作用较HgClHgCl2 2灵敏，

20、但所成灵敏，但所成 砷斑不够稳定，反应中，应保持砷斑不够稳定，反应中，应保持 干燥和避光，并立即比较。干燥和避光，并立即比较。 五五 砷盐检查法砷盐检查法 53 2) 反应最佳条件反应最佳条件 Zn粒的大小及用量粒的大小及用量 大小：能通过大小：能通过1号筛（号筛（8502000 m） 用量：约用量：约2g 所用所用Zn粒应粒应不含砷不含砷. 五五 砷盐检查法砷盐检查法 54 （色斑，干扰试验） Hg,HgS HgBr SO,SH H OS,SO,S 2 22 2 32 2 3 2 （不干扰） 2 4 3 2 32 2 3 2 SO O HNO OS,SO,S 排除方法：加入浓硝酸处理排除方法

21、：加入浓硝酸处理 3) 古蔡氏法中干扰物的排除古蔡氏法中干扰物的排除 (1) 供试品是硫化物供试品是硫化物,亚硫酸盐亚硫酸盐,硫代硫硫代硫 酸盐酸盐 五五 砷盐检查法砷盐检查法 55 (2) 供试品是铁盐（供试品是铁盐（ Fe3+ ） 消耗还原剂（消耗还原剂（KI，SnCl2）,并能并能 氧化砷化氢。氧化砷化氢。 排除方法：先加酸性排除方法：先加酸性SnCl2试试 液使液使Fe3+ Fe2+ 五五 砷盐检查法砷盐检查法 56 (3) 共价键结合的砷化物共价键结合的砷化物 排除方法：要先进行有机破坏排除方法：要先进行有机破坏 酸破坏法和碱破坏法酸破坏法和碱破坏法 五五 砷盐检查法砷盐检查法 57

22、 (4)(4) 含锑药物不用古蔡氏法含锑药物不用古蔡氏法 灰色锑斑（干扰）锑盐 2 3 HgBr SbH H HBr(HgBr)SbHHgBrSbH 223 （锑斑） 改用白田道夫法改用白田道夫法. 五五 砷盐检查法砷盐检查法 58 4)优点、缺点优点、缺点 优点优点：灵敏度高，：灵敏度高，1 g As即即 被检出被检出. 缺点缺点：Sb干扰，干扰，SbH3灰白色灰白色 五五 砷盐检查法砷盐检查法 59 A g S S CN C 2 H 5 C 2 H 5 Ch.P, USPCh.P, USP收载收载, ,可用于限量检查和微可用于限量检查和微 量砷盐的含量测定量砷盐的含量测定. . 3. 二乙

23、基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法 （Ag-DDC法）法） 五五 砷盐检查法砷盐检查法 60 原理原理： 第一步：同古蔡氏法生成砷化氢 第二步：砷化氢还原Ag-DDCAg-DDC的吡啶 溶液,产生红色的胶态银,与同条件 下一定量标准砷溶液所呈颜色用目 视比色法或在510nm波长处测定吸 收度,进行比较判断。 五五 砷盐检查法砷盐检查法 61 62 2)优点、缺点优点、缺点 优点优点：a灵敏度高灵敏度高 0.5 gAs/30ml b重现性好，仪器测定重现性好，仪器测定 c Sb干扰小干扰小 缺点缺点： 吡啶恶臭，用三乙氨吡啶恶臭，用三乙氨-氯仿代氯仿代 替，但灵敏度降低替，但灵敏度降低

24、. 五五 砷盐检查法砷盐检查法 63 3.3.白田道夫法白田道夫法(Betterdorff)(Betterdorff) 1)1)原理原理 SnClSnCl2 2在在HClHCl中能将中能将AsAs盐还盐还 原为棕褐色的胶态砷原为棕褐色的胶态砷, ,与一定量的标与一定量的标 准砷溶液按同法处理后进行比较准砷溶液按同法处理后进行比较, ,判判 断供试品中砷盐的限量断供试品中砷盐的限量. . 2As 3+ + 3SnCl2 + 6HCl 2As + 3SnCl4 + 6H+ 深褐色深褐色 与标准溶液同法处理比较与标准溶液同法处理比较 五五 砷盐检查法砷盐检查法 64 4.4.奇列氏法（次磷酸法）奇列

25、氏法（次磷酸法） 1)1)原理原理 在盐酸酸性溶液中，在盐酸酸性溶液中， 次磷酸还原砷盐为棕色的游离次磷酸还原砷盐为棕色的游离 砷，与标准砷溶液同法处理后砷，与标准砷溶液同法处理后 比较颜色比较颜色 五五 砷盐检查法砷盐检查法 65 v掌握 氯化物、重金属、砷 盐检查的原理和操作要点。 基本要求基本要求 熟悉 硫酸盐、铁盐检查的 原理和操作要点； 66 例例1. 1. 在药物的杂质检查中，其限量在药物的杂质检查中，其限量 一般不超过百万分之十的是一般不超过百万分之十的是 A. A. 氯化物氯化物 B. B. 硫酸盐硫酸盐 C. C. 醋酸盐醋酸盐 D. D. 砷盐砷盐 E. E. 淀粉淀粉 6

26、7 例例2. 2. 在用古蔡法检查砷盐时，导气管在用古蔡法检查砷盐时，导气管 中塞入醋酸铅棉花的目的是中塞入醋酸铅棉花的目的是 A. A. 除去除去I I2 2 B. B. 除去除去AsHAsH3 3 C. C. 除去除去H H2 2S D. S D. 除去除去HBrHBr E. E. 除去除去SbHSbH3 3 68 例例3. 3. 古蔡氏法中，古蔡氏法中，SnC1SnC12 2的作用有的作用有 A. A. 使使AsAs5+ 5+As As3+ 3+ B. B. 除去除去H H2 2S S C. C. 除去除去I I2 2 D. D. 组成锌锡齐组成锌锡齐 E. E. 除去其它杂质除去其它杂

27、质 69 例例4. AgDDC4. AgDDC法检查砷盐的原理为：法检查砷盐的原理为： 砷化氢与砷化氢与AgDDCAgDDC吡啶作用，生成的吡啶作用，生成的 物质是物质是 A. A. 砷斑砷斑 B. B. 锑斑锑斑 C. C. 胶态砷胶态砷 D. D. 三氧化二砷三氧化二砷 E. E. 胶态银胶态银 70 例例5. 5. 中国药典（中国药典（20052005年版）收载的古蔡法检年版）收载的古蔡法检 查砷盐的基本原理是查砷盐的基本原理是 A.A.与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成H H2 2S S气体气体 B.B.与锌、酸作用生成与锌、酸作用生成AsHAsH3 3气体气体 C.C.产生的气体遇氯化

28、汞试纸产生砷斑产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D.D.比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E.E.比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 71 例例6.6.用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时， 排除干扰的方法：排除干扰的方法： A. A. 先用硝酸氧化先用硝酸氧化 B. B. 先加酸性氯化亚锡还原先加酸性氯化亚锡还原 C. C. 改用白田道夫法改用白田道夫法 D. D. 先加氰化钾掩先加氰化钾掩 E. E. 先加草酸生成沉淀先加草酸生成沉淀 1. 1. 硫化物硫化物 2. 2. 亚硫酸盐亚硫酸盐 3. 3. 硫代硫酸盐硫代硫酸盐 4. 4. 高铁盐高铁盐 5. 5. 锑盐锑盐 AA AB C 72 例例7. ChP7. ChP（20052005）检查葡萄糖酸锑钠）检查葡萄糖酸锑钠 中的砷盐时，应选用中的砷盐时，应选用 A. A. 古蔡氏法古蔡氏法 B. B. 白田道夫法白田道夫法 C. C. 碘量法碘量法 D. AgDDCD. AgDDC法法 E. E. 契列法契列法 73 例例8.