糖尿病口服药物治疗清

1、 20 100102030 Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota. 糖尿病病程糖尿病病程 相对相对 细胞功能细胞功能 血浆葡萄糖血浆葡萄糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 126 mg/dL 空腹 餐后 9 8 7 6正常范围正常范围 ADA控制目标控制目标 ADA 建议行动目标建议行动目标 0 0369 随机化后的年限随机化后的年限 1218 常规治疗常规治疗 强化治疗强化治疗 7.4% 6.6% 8.4% 7.5% 8.7% 8.1% Median HbA1c (%) 糖尿病并发糖尿病并发

2、症症/每每1000患患 者者-年年 平均平均HbA1c 0 20 40 60 80 100 120 140 567891011 35.9 48.7 65.5 74.5 103.2 124.9 UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12 抵抗抵抗 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 敏感敏感 Getting Back on the Curve 糖尿病 正常曲线 1998 PPS 胰胰 岛岛 素素 水水 平平 胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物 a糖苷酶抑制剂 磺脲类磺脲类 非磺脲类非磺脲类 双胍类双胍类 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 磺脲类药的化学结构式 制剂名R1 共同结构(磺脲核) R2

3、 SO2NHCN- O TolbutamideH3C- Chlorpropamide Cl- -C4H9 -C3H7 Glibenclamide Cl -CONH(CH2)2- OCH3 Glipizide H3C-CONH(CH2)2 N N Gliclazide H3C- N Gliquidone H3CO O -CH2-CH2 CH3CH3 NH Glimepiride O H3C H3C-H2C N-C O NH-CH2-CH2- -C O H NH CH3 H 降 低 肝 糖 生 成 肝肝 脏脏 血血 糖糖 控控 制制 增 加 葡 萄 糖 摄 取 肌肌 肉肉 胰胰 腺腺 ADA. M

4、edical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994 剂量剂量 半衰期半衰期 作用持续作用持续 最大剂量最大剂量 代谢产物代谢产物 (mg) (小时小时) 时间时间(小时小时) (mg) 第一代第一代 甲磺丁脲甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性弱活性 氯磺丙脲氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性强活性 第二代第二代 格列吡嗪格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性无活

5、性 格列本脲格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性中度活性 格列齐特格列齐特 80 10-12 24 320 无活性无活性 格列喹酮格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性无活性 l格列本脲（优降糖）：降糖作用强；格列本脲（优降糖）：降糖作用强； 半衰期长（半衰期长（10小时）小时） 易发生低血糖反应易发生低血糖反应 l格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）小时） 老年人使用安全；老年人使用安全； 降餐后血糖效果好降餐后血糖效果好 格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列吡嗪控释片（瑞易宁） l格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症格列齐特（达

6、美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症 l格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用；合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用。肝胆疾患慎用。 l作用机制与磺脲类降糖药相同作用机制与磺脲类降糖药相同 l与磺脲类受体与磺脲类受体65KDa65KDa亚单位结合亚单位结合 l与受体结合分离速度快，亲和力低，作与受体结合分离速度快，亲和力低，作 用时间短用时间短 l降糖作用持久，每日给药一次能良好控降糖作用持久，每日给药一次能良好控 制制24小时血糖小时血糖 l适应症适应症：单纯饮食不能控制的：单纯饮食不能控制的2型型糖尿病病人糖尿病病人 l 禁忌症禁忌症： 1型及胰岛功能

7、不全者禁用型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用磺胺类药物过敏者慎用 l服用方法服用方法 ：餐前：餐前30分钟服用，每日分钟服用，每日13次次 l低血糖：最常见、严重低血糖：最常见、严重 l消化道不适：消化道不适：1-3 l皮肤及血液学反应：皮肤及血液学反应： 1.4mg/dl l严重心功能衰竭严重心功能衰竭 l肝功能损害或酗酒者肝功能损害或酗酒者 l缺氧性疾病缺氧性疾病 l静脉使用造影剂当天静脉使用造影剂当天 l空腹血糖下降 59-78mg/dl l餐后血糖下降 83mg/dl lHbA1C下降 1.5-2% Adapted from Defronzo

8、 l作用机制作用机制 1. 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 （PPAR-PPAR- ）脂肪组织）脂肪组织 胰腺胰腺 2. 降血脂，改善胰岛素抵抗降血脂，改善胰岛素抵抗 l药物药物 罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮 l单独应用单独应用 l与磺脲类降糖药合用与磺脲类降糖药合用 l与双胍类降糖药合用与双胍类降糖药合用 l与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联） l大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量 l起始剂量：起始剂量：Avandia （文迪雅）（文迪雅）4mg/天，天，Actins （艾汀）（艾汀）

9、30mg/天天 l4周显效，周显效，8-12周达到最大疗效周达到最大疗效 l8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）周后增加剂量（肝功能检查正常） l最大剂量：最大剂量：Avandia 8mg/天，天，Actins 45mg/天天 l定期检查肝功能定期检查肝功能 l监测血红蛋白、体重和水肿监测血红蛋白、体重和水肿 l空腹血糖下降40-50mg/dl lHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能达到最大疗效） 拜唐苹结构 拜唐苹化学名阿卡波糖（acabose)，是由放线菌培养基中 提取的假四糖，主要结构为环多醇，分子式C25H43NO18， 分子量645.6，化学结构式如下： CH2OH

10、HO HO HOHN 1 4 CH3 O HO HO O 1 4 a CH2OH o HO HO o 1 4a CH2OH HO HO OH l作用机制作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 l药物药物 阿卡波糖（拜糖平）：不溶性阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性来格列醇（倍欣）：水溶性 a糖苷酶抑制剂的作用机理 正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式 十二指肠十二指肠 空肠空肠 回肠回肠 大肠大肠 十二指肠十二指肠 空肠空肠 回肠回肠 大肠大肠 快速的消化吸收快速的消化吸收缓

11、慢的消化吸收缓慢的消化吸收 糖糖糖糖 饭后血糖不升得过高饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收且不残留糖质而完全吸收 血血 糖糖 血血 糖糖 饭后急骤饭后急骤 的血糖升高的血糖升高 时间时间时间时间 糖糖 a糖苷酶抑制剂的作用机理 糖吸收障碍的模式 十二指肠十二指肠 空肠空肠 回肠回肠 大肠大肠 未未吸收吸收的糖的糖 糖糖 由于肠内细菌的分解由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳产生二氧化碳(CO2)气体气体 产生氧气产生氧气(02) 产生有机酸产生有机酸PH降低降低 渗透压增高渗透压增高水份贮留水份贮留 排气、腹部鼓胀、腹泻排气、腹部鼓胀、腹泻 时间时间 l适应症适应症 2型糖尿病，可与其它降

12、糖药合用型糖尿病，可与其它降糖药合用 l使用方法使用方法：50-100mg 50-100mg t.i.d , ,餐时服用餐时服用 l副作用副作用： 胃肠道反应：腹胀、排气胃肠道反应：腹胀、排气 偶见转氨酶升高偶见转氨酶升高 l空腹血糖下降20-35mg/dl lHbA1C下降0.6-1.0% -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 HbA1c (%) 二甲双胍二甲双胍 诺和龙诺和龙 格列吡嗪格列吡嗪 糖苷酶糖苷酶 抑制剂抑制剂 噻唑噻唑 烷二酮烷二酮 各种药物对各种药物对HbAHbA1c 1c的影响 的影响 ( (与与 安安 慰慰 剂剂 的的 差差 别别 ) ) Prescribing

13、Information data from American Food and Drug Administration (FDA) 磺脲类磺脲类 二甲双胍二甲双胍 餐时血糖调节剂剂餐时血糖调节剂剂 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 a a糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖 伏格列波糖伏格列波糖 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮 格列吡嗪格列吡嗪 格列奇特格列奇特 格列美脲格列美脲 格列苯脲格列苯脲 瑞格列奈瑞格列奈 纳格列奈纳格列奈 肌肉及脂肪组织肌肉及脂肪组织 a a- -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 + + (-)(-) (+)(+) (-)(-) (+)(+) (+)(+) 碳水化和碳

14、水化和 物的吸收物的吸收 肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌 葡萄糖葡萄糖 摄取摄取 胰岛素分泌胰岛素分泌 血糖血糖 胃肠道胃肠道 胰腺胰腺 肝脏肝脏 双胍类降糖药双胍类降糖药 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 磺脲类降糖药磺脲类降糖药 苯甲酸类衍生物苯甲酸类衍生物 低血糖低血糖 胃肠道反应胃肠道反应 体重增加体重增加 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 阿卡波糖阿卡波糖 二甲双胍二甲双胍 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 Campbell. Br J Cardiol 2000;7:625-31 胰岛素胰岛素 抵抗抵抗 -细胞细胞 缺陷缺陷 二甲双胍二甲双胍 + 胰岛素促分泌药物胰岛素促分

15、泌药物1 二甲双胍二甲双胍 + 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 二甲双胍二甲双胍 + 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 磺脲类磺脲类 + 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 磺脲类磺脲类 + 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 + 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 1 Sulphonylurea or meglitinide 15%接受联合治疗的患者因 胃肠道副反应而终止治疗 2 2型糖尿病代谢控制目标（西太地区型糖尿病代谢控制目标（西太地区 20022002年标准）年标准） 血浆葡萄糖血浆葡萄糖 HbAlc* 血压血压 体块指数体块指数 (BMI) 总胆固醇总胆固醇 HDL-C 甘油三酯甘油三酯 LDL-C mmol/

16、l % mmHg kg/m2 mmol/l mmol/l mmol/l 公式计算公式计算 空腹空腹: : 非空腹非空腹: : 理理 想想 4.4-6.1 4.4-8.0 6.5 130/80 M25 F24 1.1 1.5 130/80 140/90 M27 F26 4.5 1.1-0.9 7.0 10.0 7.5 140/90 M27 F26 6.0 4.0 20 100102030 Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota. 糖尿病病程糖尿病病程 相对相对 细胞功能细胞功能 血浆葡萄糖血

17、浆葡萄糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 126 mg/dL 空腹 餐后 胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物 a糖苷酶抑制剂 磺脲类磺脲类 非磺脲类非磺脲类 双胍类双胍类 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 降 低 肝 糖 生 成 肝肝 脏脏 血血 糖糖 控控 制制 增 加 葡 萄 糖 摄 取 肌肌 肉肉 胰胰 腺腺 ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994 l作用机制与磺脲类降糖药相同作用机制与磺脲

18、类降糖药相同 l与磺脲类受体与磺脲类受体65KDa65KDa亚单位结合亚单位结合 l与受体结合分离速度快，亲和力低，作与受体结合分离速度快，亲和力低，作 用时间短用时间短 l降糖作用持久，每日给药一次能良好控降糖作用持久，每日给药一次能良好控 制制24小时血糖小时血糖 磺脲类磺脲类 二甲双胍二甲双胍 餐时血糖调节剂剂餐时血糖调节剂剂 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 a a糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖 伏格列波糖伏格列波糖 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮 格列吡嗪格列吡嗪 格列奇特格列奇特 格列美脲格列美脲 格列苯脲格列苯脲 瑞格列奈瑞格列奈 纳格列奈纳格列奈 胰岛素胰岛素 抵抗抵抗 -细胞细胞 缺陷缺陷 二甲双胍二甲双胍 + 胰岛素促分泌药物胰岛素促分泌药物1 二甲双胍二甲双胍 + 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 二甲双胍二甲双胍 + 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 磺脲类磺脲类 + 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 磺脲类磺脲类 + 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮噻唑烷二酮 + 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 1 Sulphonylurea or meglitinide 2 2型糖尿病代谢控制目