《线粒体病》

1、1 第二章第二章 线粒体遗传病线粒体遗传病 (genetic mitochondrial disease)(genetic mitochondrial disease) 2 l18941894年，年，AltmannAltmann发现动物细胞线粒。发现动物细胞线粒。 l19631963年，年，M.NassM.Nass和和S.NassS.Nass首次在鸡卵母细首次在鸡卵母细 胞中发现线粒体中存在有胞中发现线粒体中存在有DNADNA。 l19871987年，年，WallaceWallace等通过对线粒体等通过对线粒体DNADNA突变突变 和和LeberLeber病的关系的研究后，明确地提出线病的关系

2、的研究后，明确地提出线 粒体粒体DNADNA突变可引起人类的疾病。突变可引起人类的疾病。 3 人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状双人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状双 链链DNADNA，称为线粒体，称为线粒体DNADNA（mitochondrial DNA mitochondrial DNA ， mtDNAmtDNA）。是独立于细胞核基因组外的又一个基）。是独立于细胞核基因组外的又一个基 因组。因组。 线粒体线粒体DNADNA称为第称为第2525号染色体或染色体号染色体或染色体M M。M M。 4 到目前为止，已经发现到目前为止，已经发现100100多种多种mtDNAmtDNA重排重排

3、 和和5050多种多种mtDNAmtDNA点突变与人类疾病相关。点突变与人类疾病相关。 5 线粒体遗传病线粒体遗传病：遗传物质：遗传物质DNADNA异常导致异常导致 线粒体功能异常而引起的疾病。包括线粒体功能异常而引起的疾病。包括 mtDNAmtDNA、核、核DNA(nDNA)DNA(nDNA)异常以及异常以及mtDNAmtDNA异异 常和常和nDNAnDNA异常共同作用导致的疾病。异常共同作用导致的疾病。 6 第一节第一节 人类线粒体基因组人类线粒体基因组 （mtgenome） 7 一、线粒体基因组的结构特征一、线粒体基因组的结构特征 线粒体基因组是人类基因组的重要组成线粒体基因组是人类基因

4、组的重要组成 部分，它主要编码与线粒体功能相关的部分，它主要编码与线粒体功能相关的 tRNAtRNA，rRNArRNA及蛋白质。及蛋白质。 8 9 l总长度仅总长度仅1656916569个碱个碱 基对基对 l双链环状的双链环状的DNADNA分子分子: : 外环为重链（外环为重链（H H） 内环为轻链（内环为轻链（L L） lH H链富含链富含G G ，L L链多链多 含含C C。重链和轻链上的。重链和轻链上的 编码物各不相同。编码物各不相同。 10 2 2个个rRNArRNA基因基因，共编码，共编码2 2个个rRNArRNA分子，用于构分子，用于构 成线粒体的核糖体；成线粒体的核糖体； 222

5、2个个tRNAtRNA基因基因，编码，编码2222种种tRNAtRNA分子，用于线分子，用于线 粒体粒体mRNAmRNA的翻译；的翻译； 1313个蛋白质基因个蛋白质基因，编码，编码1313种蛋白质种蛋白质, ,都是呼都是呼 吸链酶复合体的亚单位。吸链酶复合体的亚单位。 线粒体线粒体DNADNA含有含有3737个基因个基因 11 l线粒体基因排列非常紧凑线粒体基因排列非常紧凑, ,不含内含子。不含内含子。 l唯一的非编码区是唯一的非编码区是D D环环, ,约约1000bp1000bp。该区包括。该区包括 mtDNAmtDNA重链复制的起始点和轻重链转录的启动重链复制的起始点和轻重链转录的启动

6、子以及四个高度保守的序列。子以及四个高度保守的序列。 l因此，因此，mtDNAmtDNA的任何突变都会累及到基因组的任何突变都会累及到基因组 中的一个重要功能区域。中的一个重要功能区域。 12 与核基因不同，与核基因不同，mtDNAmtDNA分子缺少组蛋白的分子缺少组蛋白的 保护，并且无保护，并且无DNADNA修复系统。这是修复系统。这是mtDNAmtDNA易易 于突变，而且突变难以修复并遗传到子代于突变，而且突变难以修复并遗传到子代 细胞的分子基础。细胞的分子基础。 13 二、线粒体基因组的遗传学特征二、线粒体基因组的遗传学特征 （一）线粒体基因组具半自主性（一）线粒体基因组具半自主性 v线

7、粒体是一种半自主细胞器，受线粒线粒体是一种半自主细胞器，受线粒 体基因组和核基因组两套遗传系统共同体基因组和核基因组两套遗传系统共同 控制。控制。 14 lmtDNAmtDNA仅编码仅编码1313种蛋白质，绝大部分蛋白质亚种蛋白质，绝大部分蛋白质亚 基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依 赖于赖于nDNAnDNA编码，在细胞质合成后，经特定转运编码，在细胞质合成后，经特定转运 方式进入线粒体。方式进入线粒体。 lmtDNAmtDNA基因的表达受基因的表达受nDNAnDNA的制约，线粒体氧化的制约，线粒体氧化 磷酸酶化系统的组装和维护需要磷酸酶化系统的组

8、装和维护需要nDNAnDNA和和mtDNAmtDNA的的 协调，二则共同作用参与机体代谢调节。协调，二则共同作用参与机体代谢调节。 15 16 （三）纯质性与杂质性（三）纯质性与杂质性 纯质性纯质性（homoplasmyhomoplasmy）：在一个细胞或组织）：在一个细胞或组织 中，所有的线粒体都具有相同的基因组，或中，所有的线粒体都具有相同的基因组，或 者全都是野生型序列，或者都是携带有同样者全都是野生型序列，或者都是携带有同样 一个基因突变的序列一个基因突变的序列 杂质性杂质性（heteroplasmyheteroplasmy）：一个细胞或组织）：一个细胞或组织 中同时具有突变型和野生型

9、线粒体中同时具有突变型和野生型线粒体DNADNA，也，也 称为异质。称为异质。 17 异质性一般表现为：异质性一般表现为： l同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一个体不同组织、同一组织不同细胞、 同一细胞甚至同一线粒体内有不同的线粒同一细胞甚至同一线粒体内有不同的线粒 体体DNADNA拷贝；拷贝； z同一个体在不同的发育时期产生不同的同一个体在不同的发育时期产生不同的 线粒体线粒体DNADNA分子。分子。 18 人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细 胞。母亲把线粒体胞。母亲把线粒体DNADNA传递给所有的子女，传递给所有的子女， 但是只有她的女儿们将

10、其线粒体但是只有她的女儿们将其线粒体DNADNA传给下传给下 一代。这种传递方式被称为母系遗传。一代。这种传递方式被称为母系遗传。 （四）线粒体（四）线粒体DNADNA为母系遗传为母系遗传 19 l精子、卵子中线粒体悬殊的数量对比精子、卵子中线粒体悬殊的数量对比 ( (卵子：精子卵子：精子100100，000000：100) 100) l有性生殖中的受精方式：精卵结合时精子有性生殖中的受精方式：精卵结合时精子 提供的只是核提供的只是核DNADNA，受精卵中的细胞质全部来，受精卵中的细胞质全部来 自卵子。自卵子。 20 21 22 案例案例 患者，英国桑德兰人，女，患者，英国桑德兰人，女，454

11、5岁。其从母亲身上继承岁。其从母亲身上继承 了一种疾病，她的母亲所生的孩子有了一种疾病，她的母亲所生的孩子有3 3个夭折。她有个夭折。她有6 6 个孩子在出生数小时后死亡；此外她还有个孩子在出生数小时后死亡；此外她还有3 3次流产，次流产， 而唯一活下来的孩子现年而唯一活下来的孩子现年2020岁的爱德华岁的爱德华4 4岁半时被确岁半时被确 诊患有与母亲同样的疾病，只能在轮椅上艰难度日。诊患有与母亲同样的疾病，只能在轮椅上艰难度日。 诊断：该女性家系中的疾病为线粒体遗传病诊断：该女性家系中的疾病为线粒体遗传病 23 24 不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同，不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应

12、不同， 引起细胞功能障碍所需的突变引起细胞功能障碍所需的突变mtDNAmtDNA数量也就数量也就 不同。不同。 疾病表型的出现与否以及严重程度，取决于两疾病表型的出现与否以及严重程度，取决于两 方面的因素：方面的因素： l突变型与野生型突变型与野生型mtDNA mtDNA 的相对比例；的相对比例； l组织细胞对能量的需求。组织细胞对能量的需求。 25 各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同，各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同， 脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的 依赖性依次降低。依赖性依次降低。 因此线粒体遗传病常以肌病和脑病为特征！因此线粒体遗传病常

13、以肌病和脑病为特征！ 26 （六）线粒体（六）线粒体DNADNA的突变率极高的突变率极高 u线粒体线粒体DNADNA的突变率极高，约比核的突变率极高，约比核DNADNA高高10-2010-20倍。倍。 线粒体线粒体DNADNA缺少组蛋白的保护；缺少组蛋白的保护； 线粒体中没有线粒体中没有DNADNA损伤的修复系统；损伤的修复系统； 细胞中的线粒体细胞中的线粒体DNADNA拷贝数多，且每个线粒体基因拷贝数多，且每个线粒体基因 组中的任何碱基都可能发生突变。组中的任何碱基都可能发生突变。 27 u线粒体线粒体DNADNA的高突变率造成群体中个体之的高突变率造成群体中个体之 间的线粒体间的线粒体DN

14、ADNA序列极大不同。任何两个人序列极大不同。任何两个人 的线粒体的线粒体DNADNA，平均每，平均每10001000个碱基对中就有个碱基对中就有 4 4个碱基不同。个碱基不同。 u尽管线粒体尽管线粒体DNADNA突变非常普遍，但线粒体突变非常普遍，但线粒体 遗传病目前还不是想象中的那麽常见。遗传病目前还不是想象中的那麽常见。 28 mtDNAmtDNA自主复制，不依赖核染自主复制，不依赖核染 色体而将复制后的色体而将复制后的DNADNA分配到子细胞中去。分配到子细胞中去。 29 （八）遗传密码不同于通用密码（八）遗传密码不同于通用密码 密码子密码子线粒体线粒体DNADNA编码编码核核DNAD

15、NA编码编码 UGAUGA色氨酸色氨酸终止终止 AUAAUA蛋氨酸蛋氨酸异亮氨酸异亮氨酸 AGGAGG终止终止精氨酸精氨酸 30 l遗传瓶颈（遗传瓶颈（genetic bottleneck genetic bottleneck ）：）： 线粒体在卵母细胞成熟时数目锐减的现象。线粒体在卵母细胞成熟时数目锐减的现象。 l通过遗传瓶颈而保留下来的线粒体完全通过遗传瓶颈而保留下来的线粒体完全 是随机的，因此不同的卵母细胞含有不同是随机的，因此不同的卵母细胞含有不同 比例的突变型线粒体比例的突变型线粒体DNADNA。 （九）遗传瓶颈（九）遗传瓶颈 31 l如果卵母细胞保留下来较高比例的突变型线粒体如果卵

16、母细胞保留下来较高比例的突变型线粒体 DNADNA，由这个卵母细胞受精发育而来的后代就更易，由这个卵母细胞受精发育而来的后代就更易 出现线粒体疾病。出现线粒体疾病。 l相反，如果卵母细胞经过减数分裂的复制分离后，相反，如果卵母细胞经过减数分裂的复制分离后， 卵母细胞不含有线粒体卵母细胞不含有线粒体DNADNA突变，或含有较低比例突变，或含有较低比例 线粒体线粒体DNADNA突变，那么这种卵母细胞受精发育而来突变，那么这种卵母细胞受精发育而来 的后代则可能不会发病，或症状较轻。的后代则可能不会发病，或症状较轻。 32 第二节第二节 线粒体基因突变线粒体基因突变 与疾病与疾病 33 一、线粒体基因

17、突变的类型一、线粒体基因突变的类型 （一）碱基替换（一）碱基替换 1.1. 主要与脑主要与脑 、脊髓及神经性疾病有关，常见有、脊髓及神经性疾病有关，常见有LeberLeber遗遗 传性视神经病传性视神经病(LHON)(LHON)和神经肌病。和神经肌病。 34 2. 2. 与线粒体肌病相关，主要有癫痫伴与线粒体肌病相关，主要有癫痫伴 碎红纤维病碎红纤维病(MERRF(MERRF综合征综合征) ) 35 3.3. ，它们是线粒体核糖体的重要组成部，它们是线粒体核糖体的重要组成部 分。分。 与线粒体肌病、脑病相关，主要有线粒体肌与线粒体肌病、脑病相关，主要有线粒体肌 病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合

18、征（病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（ MELASMELAS综合征）。综合征）。 36 l发生在蛋白质编码基因的突变影响特定的呼发生在蛋白质编码基因的突变影响特定的呼 吸链蛋白质。吸链蛋白质。 l发生在发生在tRNAtRNA和和rRNArRNA编码基因的突变，影响整编码基因的突变，影响整 个线粒体蛋白质的合成。个线粒体蛋白质的合成。 37 （二）缺失、插入突变（二）缺失、插入突变 缺失突变引起绝大多数眼肌病，这缺失突变引起绝大多数眼肌病，这 种缺失导致的疾病一般无家族史，且随种缺失导致的疾病一般无家族史，且随 年龄增长而病情严重，如慢性进行性眼年龄增长而病情严重，如慢性进行性眼 外肌麻痹（外

19、肌麻痹（KSSKSS）。）。 （三）线粒体（三）线粒体DNADNA拷贝数突变拷贝数突变 主见于致死性婴儿呼吸障碍等。主见于致死性婴儿呼吸障碍等。 38 二、常见线粒体遗传病二、常见线粒体遗传病（MIDMID） 目前发现的线粒体疾病集中在神经和目前发现的线粒体疾病集中在神经和 肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线 粒体的功能障碍有关。粒体的功能障碍有关。 39 40 1.1.临床症状临床症状 l 是典型的人类母系遗传病。是典型的人类母系遗传病。 l 本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导致本病起病为急性或亚急性球后视神经炎，导致 严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力

20、急剧严重双侧视神经萎缩，丧失中心视野，视力急剧 减退，但周围视力仍存在。减退，但周围视力仍存在。 l 任何年龄均可发病，但发病高峰年龄是任何年龄均可发病，但发病高峰年龄是20202525 岁。岁。 l 男性患者明显多于女性，约男性患者明显多于女性，约5 5：1 1，性别差异原，性别差异原 因不清。因不清。 41 视网膜神经元和视神视网膜神经元和视神 经的退化是它的主要经的退化是它的主要 病理特征。病理特征。 2.2.病理特征病理特征 42 LeberLeber遗传性视神经病是第一种被证实由线遗传性视神经病是第一种被证实由线 粒体粒体DNADNA突变导致的母系遗传疾病。突变导致的母系遗传疾病。

21、目前已经发现了至少有目前已经发现了至少有1818种错义突变可直接种错义突变可直接 或间接地导致这种疾病的出现。这些突变分别或间接地导致这种疾病的出现。这些突变分别 位于线粒体基因组编码位于线粒体基因组编码9 9种呼吸链蛋白质的基种呼吸链蛋白质的基 因中因中, ,涉及呼吸链复合体涉及呼吸链复合体、和和。 3.3.遗传学基础遗传学基础 43 MTND4 *LHON （G)11778A mt 突变突变 gene 疾病临 疾病临 床 字 母床 字 母 的 缩 略的 缩 略 词词 m t D N A 突变位点突变位点 突变后的 突变后的 核苷酸种类核苷酸种类 线粒体碱基置换疾病的名称线粒体碱基置换疾病的

22、名称 NADHNADH脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位 Leber遗传性视神经病遗传性视神经病 44 LeberLeber遗传性视神经病可分为两种类型：遗传性视神经病可分为两种类型： 第一种类型第一种类型：单个线粒体突变就足以导致出现临床：单个线粒体突变就足以导致出现临床 症状。在第一种类型的病例中，症状。在第一种类型的病例中，9696的患者由以下三的患者由以下三 种错义突变引起种错义突变引起( (原发型原发型） MTND1MTND1* *LHON3460A 13%LHON3460A 13% MTND4 MTND4* *LHON11778A 69%LHON11778A 69% MTND6 MTND6*

23、 *LHON14484C 14%LHON14484C 14% 第二种类型第二种类型：需要二次突变或其他变异才能出现临：需要二次突变或其他变异才能出现临 床症状。（床症状。（继发型继发型） 45 n该碱基替换使酶复合体该碱基替换使酶复合体ND4ND4亚单位中的第亚单位中的第340340 位高度保守的精氨酸变成了组氨酸，从而影响了位高度保守的精氨酸变成了组氨酸，从而影响了 线粒体能量的产生。线粒体能量的产生。 n该突变可以对大约该突变可以对大约5050的的LHONLHON家系用限制性酶家系用限制性酶 切片段分析技术进行基因诊断。切片段分析技术进行基因诊断。 MTND4*LHON11778A69%

24、46 11778G MTND4*LHON11778A SfaN Mae normalabnormalnormal abnormal 原理原理： normalabnormal PCR，酶切，酶切 SfaNMae 47 （二）伴有破碎红纤维的肌肉阵挛性癫痫（二）伴有破碎红纤维的肌肉阵挛性癫痫 （myoclonnusepilepsyandragged-redfibers,MERRF） 1.临床症状临床症状 u通常在儿童期发病，病程可持续很多年。通常在儿童期发病，病程可持续很多年。 u脑和肌肉组织受累，常常出现多系统紊乱症状脑和肌肉组织受累，常常出现多系统紊乱症状 ： 肌阵挛性癫痫的短暂发作肌阵挛性癫

25、痫的短暂发作 共济失调共济失调 痴呆痴呆 感觉神经性听力丧失感觉神经性听力丧失 呼吸异常呼吸异常 心肌病心肌病 u肌肉组织的组化检查可观察到特征性的破碎红纤维。肌肉组织的组化检查可观察到特征性的破碎红纤维。 48 2.遗传学基础遗传学基础 v绝大部分病例是一种绝大部分病例是一种tRNAtRNA基因发生点突变的结果：基因发生点突变的结果： MTTKMTTK* *MERRFMERRF（A A）8344G8344G MT MT表示线粒体基因突变，表示线粒体基因突变， T T代表转运代表转运RNARNA， K K表示赖氨酸，表示赖氨酸， A8344GA8344G表示该基因表示该基因83448344碱基

26、位置的鸟嘌呤变异碱基位置的鸟嘌呤变异 49 v发生在转运发生在转运RNARNA基因的这种突变影响了整个线粒基因的这种突变影响了整个线粒 体蛋白的合成，除了复合体体蛋白的合成，除了复合体，所有氧化磷酸化成，所有氧化磷酸化成 分的含量降低。分的含量降低。 vMERRFMERRF综合征家系中的线粒体综合征家系中的线粒体DNADNA通常为异质性，通常为异质性， 当突变的线粒体当突变的线粒体DNADNA达到或超过达到或超过9090时，个体将会时，个体将会 出现典型的临床症状出现典型的临床症状 50 （三）线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合（三）线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合 征（征（ME

27、LASMELAS） 1.1.临床症状临床症状 l4040岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失 调、肌阵挛、痴呆和耳聋。调、肌阵挛、痴呆和耳聋。 l少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头疼、糖尿少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头疼、糖尿 病。病。 l进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限， 眼外肌麻痹，眼脸下垂。肌无力，身材矮小等。眼外肌麻痹，眼脸下垂。肌无力，身材矮小等。 51 l在在MELASMELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢患者中，异常的线粒体不能够代谢 丙酮酸，导致大量的丙酮酸生成乳酸，而后丙酮酸，

28、导致大量的丙酮酸生成乳酸，而后 者在血液和其他体液中累积。者在血液和其他体液中累积。 lMELASMELAS患者的特征性病理变化是在脑和肌肉患者的特征性病理变化是在脑和肌肉 的小动脉和血管壁中有大量的形态异常的聚的小动脉和血管壁中有大量的形态异常的聚 集的线粒体。集的线粒体。 52 2.2.发病机理发病机理 MTTL1MTTL1* *MELAS3243G(AG ) ,MELAS3243G(AG ) ,使使tRNAtRNALeu(UUR) Leu(UUR) 基因发生突变基因发生突变（80%80%） tRNAtRNALeu Leu基因内的其它位点（ 基因内的其它位点（32523252，325632

29、56， 32713271，32913291）突变）突变 tRNAtRNAVal Val基因和 基因和COXCOX基因突变基因突变 53 （四）慢性进行性外眼肌麻痹（四）慢性进行性外眼肌麻痹 （Kearns-Sayresyndrome，KSS） 1.临床症状临床症状 患者可表现一系列的症状：患者可表现一系列的症状： u眼肌麻痹，上睑下垂，四肢眼肌麻痹，上睑下垂，四肢 肌病，视网膜色素变性，酸中肌病，视网膜色素变性，酸中 毒，感觉神经性听力丧失，运毒，感觉神经性听力丧失，运 动失调，心脏传导功能障碍，动失调，心脏传导功能障碍， 痴呆。痴呆。 u常在常在2020岁以前发病，多数病岁以前发病，多数病

30、人在确诊后几年内死亡。人在确诊后几年内死亡。 54 u大片段的线粒体大片段的线粒体DNADNA缺失：常见缺失：常见 uDNADNA的复制：常见的复制：常见 u点突变：偶尔点突变：偶尔 2.遗传学基础遗传学基础 （1 1）线粒体）线粒体DNADNA的结构改变的结构改变 55 * 大片段的大片段的mtDNAmtDNA缺失影响呼吸链缺失影响呼吸链4 4种复合物种复合物 （NADH-CoQNADH-CoQ氧化还原酶、琥珀酸氧化还原酶、琥珀酸-CoQ-CoQ氧化氧化 还原酶、还原酶、 CoQHCoQH2 2- -细胞色素细胞色素C C氧化还原酶及氧化还原酶及 细胞色素细胞色素C C氧化酶）氧化酶）的合成

31、。的合成。 56 大片段的线粒体大片段的线粒体DNADNA缺失缺失 u一般只有一处，但其大小和位置在个体间差异很一般只有一处，但其大小和位置在个体间差异很 大，现已发现有一百多种缺失。大，现已发现有一百多种缺失。 u这些缺失都在重链和轻链的复制起始区之间这些缺失都在重链和轻链的复制起始区之间, ,且缺且缺 失区的侧翼有重复序列。失区的侧翼有重复序列。 u大约大约1/31/3的病人可见的病人可见84688468碱基位置与碱基位置与1344613446碱基位碱基位 置之间有大约置之间有大约4979bp4979bp的缺失，其断裂点在的缺失，其断裂点在ATP8ATP8和和ND5ND5 基因内，缺失区两

32、端有基因内，缺失区两端有1313个碱基的重复序列（个碱基的重复序列（55 ACCTCCCTCACCAACCTCCCTCACCA），常伴有转运），常伴有转运RNARNA基因的缺失。基因的缺失。 57 （2 2）DNADNA的复制的复制：当含有复制的线粒体基因组当含有复制的线粒体基因组 增加时，某些基因的过度表达将会导致氧化磷增加时，某些基因的过度表达将会导致氧化磷 酸化亚基的失衡，从而影响呼吸链中蛋白复合酸化亚基的失衡，从而影响呼吸链中蛋白复合 物的组装。物的组装。 （3 3）点突变：）点突变：偶尔也有点突变导致的眼肌病的偶尔也有点突变导致的眼肌病的 病例，为赖氨酸转运病例，为赖氨酸转运RNAR

33、NA基因基因83348334碱基位置和亮碱基位置和亮 氨酸转运氨酸转运RNARNA基因基因32423242碱基位置的突变。碱基位置的突变。 58 （五）帕金森病（五）帕金森病（Parkinsondisease,PD） 1.1.临床症状临床症状 一种晚年发病的神经系统变性疾病，患者表一种晚年发病的神经系统变性疾病，患者表 现为：现为： 运动失调运动失调 震颤震颤 动作迟缓动作迟缓 少数病人有痴呆症状少数病人有痴呆症状 59 2.2.发病机理发病机理 患者脑组织患者脑组织( (尤其是黑质）中存在尤其是黑质）中存在4977bp4977bp长的长的 一段一段DNADNA缺失，缺失区域从缺失，缺失区域从

34、ATPase8ATPase8基因延伸基因延伸 到到ND5ND5基因，结果导致多种组织细胞内的线粒基因，结果导致多种组织细胞内的线粒 体复合体都存在功能缺陷，进而引起神经元体复合体都存在功能缺陷，进而引起神经元 中的能量代谢障碍。中的能量代谢障碍。 60 六、氨基糖苷类抗生素引起的耳聋六、氨基糖苷类抗生素引起的耳聋 l链霉素导致听力丧失具有家族倾向，与中等链霉素导致听力丧失具有家族倾向，与中等 剂量的抗生素相关，称为链霉素耳毒性耳聋剂量的抗生素相关，称为链霉素耳毒性耳聋 ，或氨基糖苷耳毒性耳聋。，或氨基糖苷耳毒性耳聋。 l除链霉素外，氨基糖苷还包括卡那霉素、庆除链霉素外，氨基糖苷还包括卡那霉素、

35、庆 大霉素、托普酶素和新霉素。大霉素、托普酶素和新霉素。 61 l因为氨基糖苷类抗生素的的因为氨基糖苷类抗生素的的“天然靶目标天然靶目标” 是进化上相关的细菌核糖体，而线粒体是进化上相关的细菌核糖体，而线粒体核糖体核糖体 与细菌核糖体结构相近。与细菌核糖体结构相近。 l12SrRNA12SrRNA结构改变可能导致耳蜗细胞的线粒体结构改变可能导致耳蜗细胞的线粒体 核糖体受到氨基糖苷类抗生素的攻击，从而导核糖体受到氨基糖苷类抗生素的攻击，从而导 致耳聋，致耳聋， 12SrRNA基因核苷酸基因核苷酸1555AG1555AG突变突变 是氨基糖苷耳聋发病的分子基础。是氨基糖苷耳聋发病的分子基础。 62

36、7.7.非胰岛素依赖性糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM） NIDDMNIDDM占所有糖尿病患者的占所有糖尿病患者的90%90%以上，因此是以上，因此是 研究的重点。研究的重点。 糖尿病属于多基因遗传，已经发现有糖尿病属于多基因遗传，已经发现有8 8个以上个以上 与糖尿病发病相关的候选基因，但是主基因尚与糖尿病发病相关的候选基因，但是主基因尚 未肯定。其中线粒体未肯定。其中线粒体DNADNA的的tRNAtRNA基因基因3243AG3243AG 点突变是糖尿病的主要致病因素。点突变是糖尿病的主要致病因素。 63 近几年近几年32433243的突变一直是研究热点，迄今的突变一直是研究热点，迄今

37、 已报道已报道4545个家系个家系199199位位NIDDMNIDDM患者带有此位患者带有此位 点突变，患病率为点突变，患病率为82%82%，说明该位点的突变，说明该位点的突变 和和NIDDMNIDDM相关。相关。 64 线粒体基因突变性糖尿病的治疗方法不线粒体基因突变性糖尿病的治疗方法不 同于同于1 1、2 2型糖尿病。型糖尿病。 应早期使用胰岛素；应早期使用胰岛素； 避免剧烈运动；避免剧烈运动； 慎用双胍降糖药；慎用双胍降糖药； 长期服用辅酶长期服用辅酶Q10Q10； 对其直系亲属进行检查。对其直系亲属进行检查。 65 伴神经性耳聋、伴神经性耳聋、 低体重、低体重、 中枢神经系统症状、中枢

38、神经系统症状、 骨骼肌症状、骨骼肌症状、 心肌病、心肌病、 视网膜色素变性、视网膜色素变性、 视神经萎缩的糖尿病患者都应早期做线粒视神经萎缩的糖尿病患者都应早期做线粒 体基因诊断，早期防治。体基因诊断，早期防治。 66 8.8.衰老衰老（aging） 是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综是机体在退化时期生理功能下降和紊乱的综 合表现，是不可逆的生命过程，受各种内外合表现，是不可逆的生命过程，受各种内外 因素的影响。因素的影响。 mtDNAmtDNA突变随年龄增加而增加。突变随年龄增加而增加。 人的衰老与人的衰老与mtDNAmtDNA突变的积累呈正相关性。突变的积累呈正相关性。 mtDNAmt

39、DNA突变的累积可以诱发多种老年性疾病。突变的累积可以诱发多种老年性疾病。 67 q核基因组编码的大量蛋白质参与构建与维持核基因组编码的大量蛋白质参与构建与维持 线粒体正常的结构和功能。这些由核基因组编线粒体正常的结构和功能。这些由核基因组编 码的蛋白质大约有码的蛋白质大约有850850种，行使众多的功能，包种，行使众多的功能，包 括在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、调括在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、调 节线粒体对铁的摄入、维持线粒体节线粒体对铁的摄入、维持线粒体DNADNA结构的完结构的完 整性、控制线粒体整性、控制线粒体DNADNA的复制等等。的复制等等。 核基因的突变也会引起线粒

40、体疾病。核基因的突变也会引起线粒体疾病。 第三节第三节 核核DNADNA异常引起的线粒体病异常引起的线粒体病 68 q参与呼吸链的一些酶成份是受双重遗传控制的，即参与呼吸链的一些酶成份是受双重遗传控制的，即 部份亚基为细胞核基因所编码，另一些亚基则是部份亚基为细胞核基因所编码，另一些亚基则是mtDNAmtDNA 编码的。编码的。 丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症 该基因定位于该基因定位于Xp22.1,Xp22.1,遗传方式为遗传方式为X X连锁隐性遗传，患者临连锁隐性遗传，患者临 床表现为乳酸性酸中毒、眼部异常和中枢神经系统退变。床表现为乳酸性酸中毒、眼部异常和中枢神经系统退变

41、。 影响线粒体的正常功能。影响线粒体的正常功能。 69 70 71 72 核基因突变引起电子传递链缺陷核基因突变引起电子传递链缺陷 u引起电子传递链 缺陷的核基因突变 主要发生在复合体 和复合体，通 常引起儿童期严重 的神经系统疾病。 如： NDUFS4基因突 变导致酶复合体的活 性缺陷，临床上可出现 严重呕吐，肌张力减退， 常死于心力衰竭和呼吸 衰竭。 73 1.1.临床症状临床症状 74 2.2.发病机理发病机理 mtDNA11778A（GA），使编码），使编码NADH 脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位4（ND4）中第）中第340位高度保守的位高度保守的 精氨酸精氨酸组氨酸，从而影响线粒体能量产生

42、。组氨酸，从而影响线粒体能量产生。 75 MTND4 *LHON 11778A mt 突变突变 gene MID的缩略词 的缩略词 m t D N A 突变位点突变位点 突变后的 突变后的 核苷酸种类核苷酸种类 3.线粒体基因组突变表达式及命名线粒体基因组突变表达式及命名 76 4.4.突变类型突变类型 （1）单一的）单一的mtDNA突变而致病突变而致病 MTND1*LHON3460A（GA） MTND4*LHON11778A（GA）（）（69%） MTND6*LHON14484C（TC） （2）二次突变或其它变异而致病）二次突变或其它变异而致病 77 （二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（二）肌阵

43、挛性癫痫伴碎红纤维病（MERRF） 1.1.临床症状临床症状 多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴 呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于 肌细胞中（可被特异性染料染成红色，肌细胞中（可被特异性染料染成红色，破碎红破碎红 纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。 78 2.2.发病机理发病机理 MTTK *MERRF 8344G （AG）* 导致呼吸链导致呼吸链COX和和ATPaseATPase复合物第复合物第8 8 亚基合成受损。亚基合成受损。 79 （三）线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样（三）线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样 发作综合征（发作综合征（MELAS） 临床症状临床症状 发病机理发病机理 MTTL1*MELAS3243G(AG),使使tRNALeu(UUR) 基因发生突变基因发生突变（80%） tRNALeu基因内的其它位点（基因内的其它位点（3252，3256，3271 ，3291）突变）突变 1.tRNAVal基因和基因和COX基因突变基因突变 80 （四）慢性进行性眼外肌麻痹（四）慢性进行性眼外肌麻痹（KSS） 1.1.临床症状临床症状* 2 2. .发病机理发病