喜格迈作用机制课件

1、心脏钾通道分为三大类：心脏钾通道分为三大类： 电压门控钾通道（电压门控钾通道（Kv）：Ito= 一过性外向钾一过性外向钾 电流电流, IKur= 超快延迟整流超快延迟整流, IKr = 快速延迟整流快速延迟整流, IKs =缓慢延迟整流缓慢延迟整流 内向整流性钾通道：内向整流性钾通道：IK1 = 经典内向整流经典内向整流K+电电 流，流，IK， ，ACh = 乙酰胆碱激活 乙酰胆碱激活K+电流，电流，IK， ，ATP = ATP 敏感敏感K+电流电流 背景钾电流通道：背景钾电流通道：TASK-1, TWIK-1/2 心脏钾离子通道心脏钾离子通道 ATP敏感性钾通道 其特征是通道活性随胞内其特征

2、是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制浓度升高而被显著抑制, 因此因此 将其命名为将其命名为ATP敏感性钾通道敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP ）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平 滑肌等滑肌等 细胞膜上的细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ) SUR SUR Kir Kir SUR SUR Kir Kir Kir=inwardly recti

3、fying potassium channel （内向整流钾通道) KATP通道的结构 KATP通道：由磺酰脲通道：由磺酰脲 受体（受体（SUR）亚基和）亚基和 通道蛋白（通道蛋白（Kir）亚基）亚基 组成的异源八聚体组成的异源八聚体 磺酰脲受体及通道蛋白的类型：磺酰脲受体及通道蛋白的类型： SUR 1 + Kir 6.2 SUR 2A + Kir 6.2 SUR 2B + Kir 6.1 胰胰细胞细胞 心肌细胞心肌细胞 平滑肌平滑肌 不同类型不同类型K KATP ATP 通道对其开放剂和阻滞剂的敏感性 通道对其开放剂和阻滞剂的敏感性 对于每一器官的通道结构，已鉴定药物与这些通道的亲和度对于每

4、一器官的通道结构，已鉴定药物与这些通道的亲和度 尼可地尔的敏感性为：尼可地尔的敏感性为：VSMC线粒体线粒体心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺 类型EC50 二氮嗪吡那地尔尼可地尔格列本脲 胰腺60M高高1mM10M500M1.2M 平滑肌58M2M10M1M 线粒体0.8M?100M56nM SUR SUR SUR SUR K 4 磺脲类受体SUR特性 存在部位存在部位 KATP基础状态基础状态 刺激状态刺激状态 作用作用 胰岛胰岛细胞细胞 开放开放 血糖血糖 时关闭时关闭 胰岛素分泌胰岛素分泌 心肌细胞心肌细胞 关闭关闭 缺血时开放缺血时开放 缺血预适应缺血预适应 血管平滑肌血管平滑肌 关闭

5、关闭 缺血时开放缺血时开放 血管扩张血管扩张 格列本脲（优降糖）等忌用于冠心病 KATP阻滞剂：格列本脲、阻滞剂：格列本脲、5-羟基葵酸盐（羟基葵酸盐（HD）、高胆固醇血症）、高胆固醇血症 血管平滑肌细胞膜血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，通道开放，K+外流外流，使膜电位低于，使膜电位低于 90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态，静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，细胞外Ca2+ 内内 流减少流减少, 同时又通过同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内交换机制促进细胞内Ca2+ 外流外流, 使细胞膜内侧面储池

6、中膜结合的使细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加增加 最终使细胞内最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛浓度降低，致使血管平滑肌松弛 细胞膜上的细胞膜上的 K KATP ATP Controlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5 线粒体的功能 产生产生ATP，细胞生细胞生 命活动所需能量的命活动所需能量的 80%由线粒体提供由线粒体提供 储存储存Ca 2+ 调节细胞凋亡调节细胞凋亡 心肌缺血对于线粒体功能的影响心肌缺血对于线粒体功能的影响 开放线粒体开放线粒体 KATP对于缺血心肌的保护作用对于缺血心肌的保护作用 线粒体线粒体KAT

7、P开放剂尼可地尔预处理后开放剂尼可地尔预处理后 线粒体线粒体ATPATP敏感性敏感性K K通道通道 具有心肌缺血预处理样的的保护作用具有心肌缺血预处理样的的保护作用 减轻缺血减轻缺血/再灌注心肌钙超载再灌注心肌钙超载 减轻缺血减轻缺血/再灌注后的氧自由基损伤再灌注后的氧自由基损伤 抗心室重构尤其是抗心肌肥厚抗心室重构尤其是抗心肌肥厚 抑制心肌细胞凋亡抑制心肌细胞凋亡 mitoKmitoKATP ATP与心肌短期保护作用 与心肌短期保护作用 减少线粒体减少线粒体Ca2+超载超载 mitoKATP 通道开放使通道开放使K+内流进入线粒体，内流进入线粒体， 降低了跨膜电位差降低了跨膜电位差, 膜除极

8、后减小膜除极后减小Ca2+ 内流内流 动力动力, 抑制了抑制了Ca2+ 内流内流, 从而有效防止线粒从而有效防止线粒 体内的钙超载，线粒体内体内的钙超载，线粒体内Ca2+减少减少, 引起胞引起胞 浆内浆内Ca2+浓度增加浓度增加, 激活蛋白激酶激活蛋白激酶C(PKC)从从 而对心肌产生预处理保护而对心肌产生预处理保护 线粒体基质肿胀和能量代谢线粒体基质肿胀和能量代谢 mitoKATP 通道开放后通道开放后, 伴随伴随K+内流线粒体内渗透压内流线粒体内渗透压 升高，胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。升高，胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。线粒线粒 体是能量代谢的场所体是能量代谢的场所, 线粒体基

9、质容积的变化直接线粒体基质容积的变化直接 影响能量代谢影响能量代谢, 而线粒体而线粒体K+循环直接影响线粒体基循环直接影响线粒体基 质容积的改变质容积的改变 研究表明研究表明线粒体体积适当增加线粒体体积适当增加(10% 以内以内)能激活脂能激活脂 肪酸氧化和电子转移肪酸氧化和电子转移, 促进促进ATP 的生成的生成 mitoKmitoKATP ATP与心肌保护作用 与心肌保护作用 喜格迈的抗心绞痛作用喜格迈的抗心绞痛作用 喜格迈作用机制课件 17 Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24 喜格迈具有独特双重作用机制 Nitrates-like effects 类硝酸酯作用类硝

10、酸酯作用 -扩张大冠脉和容量血管扩张大冠脉和容量血管 -降低前负荷降低前负荷 KATP channel opening ATP敏感的钾离子通道开放作用敏感的钾离子通道开放作用 -扩张微小冠脉，增加缺血区氧供扩张微小冠脉，增加缺血区氧供 -模拟缺血预适应，保护心肌模拟缺血预适应，保护心肌 尼可地尔尼可地尔 血管平滑肌血管平滑肌 类硝酸酯作用类硝酸酯作用 Ca2+ Ca2+敏感性敏感性 KATP通道开放作用通道开放作用 K+ 超极化超极化 cGMP 产生产生 Ca2+ Ca2+i降低降低 血管舒张血管舒张 尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制 18 激活Ca2+泵，钙离子外

11、流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性 Ca2+通道关闭， Ca2+内流 19 松弛曲线右移松弛曲线右移 尼可地尔具有独特的双重作用机制尼可地尔具有独特的双重作用机制 同时具有类硝酸酯和同时具有类硝酸酯和KATP通道开放的双重作用通道开放的双重作用 亚甲蓝, c-GMP形成抑制剂 GBC格列本脲, KATP 阻滞剂 空白对照 尼可地尔对冠状血管作用部位尼可地尔对冠状血管作用部位 20 后后给药后给药后给药前给药前前前 NTGNTG （20g/kg20g/kg） NTGNTG （20g/kg20g/kg） 尼可地尔尼可地尔 （200g/kg200g/kg） 尼可地尔尼可地尔 （200g/kg200g

12、/kg） * * * * * * * * * * 100100IDID200 200 （mm）200200ID ID （mm） 与基线相比与基线相比 *p0.05 与基线相比与基线相比 *p0.01 关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811 微小冠脉微小冠脉大冠脉大冠脉 尼可地尔对冠脉直径和血流的作用尼可地尔对冠脉直径和血流的作用 Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137 * * * * * * * * * * * * P0.01 P0.01 CoD （冠脉直径） CBF （冠脉血流） 3.50mm 3.64mm 20.7mL

13、/min 63.6mL/min 尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地尔格列本脲 (n=5) 尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地尔 + 格列本脲 (n=5) * p0.05 *p0.01 0 2.0 4.0 6.0 8.0 (%) 0 2.0 4.0 6.0 8.0 (%) 0 100 200 300 01251020 (min) (%) 0 100 200 300 01251020 (min) (%) 21 类硝酸酯作用类硝酸酯作用 （扩张大冠脉）（扩张大冠脉） K ATP通道作用通道作用 （扩张微小血管）（扩张微小血管） 尼可地尔对冠脉的作用尼可地尔对冠脉的作用 喜

14、格迈的心脏保护作用喜格迈的心脏保护作用 喜格迈作用机制课件 对照组对照组 (n=5) -40040 min4 days 闭塞再灌注 对照组 0 5 10 15 20 25 30 35 预适应处理 梗死面积 (占风险面积的比例）% p0.001 Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136 预适应处理预适应处理 (n=7) 缺血预适应减少缺血对心肌的损伤缺血预适应减少缺血对心肌的损伤 缺血预适应通路缺血预适应通路：线粒体线粒体KATP开放起关键作用开放起关键作用 腺腺 苷苷 腺腺 苷苷 线粒体线粒体 K KATP ATP 通道开放 通道开放 细细胞膜胞膜

15、KATP 通道通道 钙离子通道 K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ 线粒体线粒体 KATP KATP 通道开放通道开放 线粒体线粒体 KATP KATP 通道开放通道开放 K+ 26 试验方法试验方法 使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察 长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况 对照组：直接对照组：直接60分钟和分钟和120分钟的缺血处理分钟的缺血处理 尼可地尔组：尼可地尔（尼可地尔组：尼可地尔（100umol/L）预处理）预处理15分钟分钟 尼可地尔尼可地尔+5-HD：尼可地尔（：尼可地尔（

16、100umol/L）+5-HD 预处理预处理15分钟分钟 尼可地尔尼可地尔+HMR1098：尼可地尔（：尼可地尔（100umol/L）+HMR1098 预处理预处理 15分钟分钟 Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514 尼可地尔的心脏保护作用尼可地尔的心脏保护作用 5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂 尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡 5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻

17、滞剂 Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518 对照组 尼可地尔组 尼可地尔+5-HD 组 尼可地尔+HMR1098组 *：p0.05 vs 对照组对照组 尼可地尔的药物预适应作用尼可地尔的药物预适应作用 Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345 Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345 尼可地尔模拟缺血预适应，保护心脏尼可地尔模拟缺血预适应，保护心脏 尼可地尔对尼可地尔对PTCAPTCA术中缺血程度的影响术中缺血程度的影响 试验对象试验对象 对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞痛 患者30例 试验方法试验方法 在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和安 慰剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid) 治疗，口服给 药1