替格瑞洛分子及其早期研发

1、会计学1替格瑞洛分子及其早期研发替格瑞洛分子及其早期研发nRESPONDnDISPERSE I和DISPERSE II替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 ：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II斑块破裂导致血小板斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内粘附在暴露的血管内皮下组织皮下组织粘附的血小板被激活粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部激活的血小板

2、不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物小板膜构成的块状物213Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. ACS：急性冠脉综合征Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.流动的流动的圆盘状血小板圆盘状血小板滚动的滚动的球状血小板球状血小板半球状血小板半球状血小板血凝块形成血凝块形成伸展的血小板伸展的血小板血小板激活，

3、血小板激活，释放释放ADPADP：二磷酸腺苷Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411414直接作用直接作用前体药物前体药物西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收肠道吸收肠道吸收血小板激活血小板激活启动血小板聚集启动血小板聚集稳定血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢酯酶酯酶颗粒分泌颗粒分泌Ca2+活化活化Ca2+ 流出

4、流出形状改变形状改变无活性代无活性代谢产物谢产物活性代谢活性代谢产物产物细胞外细胞内Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密致密小体小体血栓形成血栓形成形状改变形状改变IIb3IIb3纤维蛋白原纤维蛋白原IIb3聚集聚集Alpha小体小体凝血因子凝血因子炎症介质炎症介质TPa凝血凝血GPVI胶原胶原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷活性活性代谢产物代谢产物x替格瑞洛替格瑞洛坎格雷洛坎格

5、雷洛依利格雷依利格雷GP IIb/IIIa 抑制剂抑制剂xE5555xx肝素肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠比伐卢定比伐卢定利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班达比加群达比加群凝血酶凝血酶xGP，糖蛋白，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素血栓素A2 / 前列腺素前列腺素H2氯吡格雷氯吡格雷a2小时的平均血小板聚集抑制小时的平均血小板聚集抑制(IPA)38%Gurbel 2009:D2小时的小时的IPA程度程度16% 的患者2小时时的IPA 70% Gurbel 2009:E最大的平均最大的平均IPA 58%Gurbel 2009:F血小板功能恢复血小板功能恢复710 天Pl

6、avix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:AGurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010. aIPA 数据来自数

7、据来自ONSET/OFFSET 研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行研究，该研究在稳定性冠心病人群中进行SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP诱导的血小板功能的抑制情况Hochholzer W. Circulation. 2005;111:2560-45mol/L ADP诱导的最大血小板聚集（%）20 mol/L ADP诱导的P选择素表达抑制（%）从负荷剂量至行导管介入治疗的时间（h）Adapted from Kauzi M, et al. Drug

8、 Metab Dispos. 2010;38:9299.Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.P-糖蛋白糖蛋白(ABCB1 基因多态性基因多态性)?肠道肠道吸收吸收酯酶酯酶85%两步转换两步转换肝脏肝脏 细胞色素细胞色素P45015%2C19, 1A2, 2B62C19, 2C9, 3A4, 2B6生成具有变异性的活性代谢产物生成具有变异性的活性代谢产物遗传多态性，以及药物间相互作用遗传多态性，以及药物间相互作用广泛的药效学应答、无应答广泛的药效学应答、无应答更差的临床预后更差的临床预后?吸烟吸烟他汀他汀, CCBPPIR-华法林华法林*2,

9、*17*2,*17PPIS-华法林华法林01020304050607080901001IPA (%)Clopidogrel - tmax = 4-6 hours提高提高IPA的水平的水平?减少变异性减少变异性?加快起效时间加快起效时间?图例说明，无真实数据图例说明，无真实数据氯吡格雷-tIPAmax=7.8小时11.Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 ：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床

10、试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE IIVan Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204.半衰期短半衰期短CPTP坎格雷洛（坎格雷洛（IV）ATP类似物类似物CPTP（环戊基三唑嘧啶）（环戊基三唑嘧啶）AZD6140即替格瑞洛替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNFnn与氯吡格雷相比，抗血小板作用更强、更为一致van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADPP2Y12 受体受体ADP

11、 与受体结合并激活受体与受体结合并激活受体构象变化，信号传导构象变化，信号传导替格瑞洛的结合替格瑞洛的结合远离远离ADP位点位点ADP 可以与受体可逆结合，可以与受体可逆结合，但不引起构象改变或信号传导但不引起构象改变或信号传导解离后受体结构完整解离后受体结构完整Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.替格瑞洛替格瑞洛: 无需无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷氯吡格雷:前体药物; 需要代谢激活以形成活性药物CYP-依赖依赖氧化氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖依赖氧化氧化CYP2C19 CYP3A4/5

12、 CYP2B6活性物质活性物质中间代谢产物中间代谢产物前体药物前体药物替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷结合结合P2Y12血小板血小板吸收吸收 吸收迅速，中位 Tmax 约为1.5小时；平均绝对生物利用度约为36%（范围为25.4%至64.0%）分布分布 替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合（99%）代谢代谢 主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢 主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的3040%排泄排泄 主要通过肝脏代谢消除 替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1% 平均t1/2约为7小时，

13、活性代谢产物为9小时药代动力学药代动力学 替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-C124910XX） 的暴露量与用药剂量大致成比例替格瑞洛中文说明书 2012Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010. 替格瑞洛替格瑞洛

14、氯吡格雷氯吡格雷化学类别化学类别CPTP噻吩并吡啶噻吩并吡啶 可逆地抑制可逆地抑制P2Y12 受体受体是是否否药效学的变异性与药效学的变异性与CYP2C19 基因型相关基因型相关否否是是给药方法给药方法每日两次每日两次(bid)每日一次每日一次(qd)30 分钟的平均血小板聚集抑制分钟的平均血小板聚集抑制(IPA) 41%8%2小时的平均小时的平均IPA89%38%替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 ：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPON

15、D DISPERSE I和DISPERSE IIPLATO (n = 18,624)4项项2期研究期研究 (n=1380) DISPERSE DISPERSE 2 ONSET/OFFSET RESPOND41 项临床药理学研究项临床药理学研究205 项非临床研究项非临床研究PEGASUS 21,000 例患者例患者 (正在进行中正在进行中)n*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者起效起效1009080706050403020100血小板聚集抑制%替格瑞洛替格瑞洛(n=54)氯吡格雷氯吡格雷 (n=50)00.51248246 周周0248244872120 168 2

16、40维持维持失效失效时间时间(小时小时) 负荷剂量负荷剂量180 mg600 mg末剂维持剂量末剂维持剂量90 mg bid75 mg qdP0.0001 P0.005 P0.05时间（小时）时间（小时）180 mg600 mg* * * *90 mg bid75 mg qd*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 替格瑞洛替格瑞洛 (n=54)氯吡格雷氯吡格雷 (n=50)安慰剂安慰剂 (n=12)时间时间 (小时小时)血小板聚集抑制（血

17、小板聚集抑制（%）*P0.0001 替格瑞洛替格瑞洛 vs 氯吡格雷氯吡格雷负荷剂量负荷剂量在在稳稳定性冠心病定性冠心病*患者中，患者中，替格瑞洛替格瑞洛负负荷荷剂剂量量180-mg 氯氯吡格雷吡格雷负负荷荷剂剂量量 600-mg*Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. *维持剂量维持剂量 (时间时间)*替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 替格瑞洛替格

18、瑞洛180-mg 负荷剂量负荷剂量 (n=54)氯吡格雷氯吡格雷600-mg 负荷剂量负荷剂量 (n=50)血小板聚集抑制血小板聚集抑制(%)41% IPA 30 分钟时分钟时8% IPA 30分钟时分钟时P10%部分交叉交叉AZD6140 180/90 mg bd氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg odAZD6140 180/90 mg bd氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg odAZD6140 180/90 mg bd氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od氯吡格雷氯吡格雷 75 mg odAZD6140 90 mg bdAZD6140 180/90 mg bd氯吡格雷氯吡格雷 60

19、0/75 mg od所有所有 受试者受试者 (n=57)为为 氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者所有所有 受试者受试者 (n=41) 为为氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者应答者应答者无应答者无应答者 筛选筛选V1* 1428 天天Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:1188-1199. *替格瑞洛在中国没有稳定性冠心病的适应症，仅被批准用于ACS患者，且IPA的临床意义尚不明确100751375130100806040200患者患者 (%)10%30%50%在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强 (p0

20、.05)ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光率集合度测定.Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷LTA法测量的血小板聚集较基线的绝对下降法测量的血小板聚集较基线的绝对下降 (20 M ADP)(n=21)(n=20)RESPOND: 无应答者的治疗反应无应答者的治疗反应*p0.0001, p0.001, p0.05.Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.IPA (20 M ADP诱导的最大聚集诱导的最大聚集) (%)在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血

21、小板作用更强在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强无应答者转换成替格瑞洛后无应答者转换成替格瑞洛后，IPA平均升高约平均升高约40%氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷第1天第14天第15天第28天第1阶段第2阶段交叉RESPOND: 无应答者的治疗反应无应答者的治疗反应* 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷0 .5 1 2 4 8 小时小时 0 2 4 8 小时小时 0 .5 1 2 4 8 小时小时 0 2 4 8小时小时 第第1 天天 第第14天天 第第15天天 第第 28天天 第第1阶段阶段 交叉交叉 第第2阶段阶段 080IPA (20 M AD

22、P诱导的最大聚集诱导的最大聚集)%9010010203040506070*P0.0001, P0.001, P59% ，20 mol/LADP诱导的最大血小板聚集235 PRU ，基于Verify Now P2Y12 分析50% PRI ，基于VASP-P分析100806040200克服克服HPR 的患者的患者(%)LTA (20 M ADP)VerifyNowVASP-P所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性氯吡格雷氯吡格雷应答者应答者氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无

23、应答者氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者1001001009476616653氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者p 值值0.010.0020.050.00020.002235的患者比例（的患者比例（%） 给药前给药前 0.5 小时小时 1小时小时 2小时小时 8小时小时 24小时小时 2 周周020406080100给药后各组给药后各组 P30 s的的VT00.30.3至少至少1 次次NSVT222622至少至少1 次三联律次三联律292731室性停搏室性停搏至少一次至少一次2.5 s的停搏的停搏5.59.9*4.33 次出现次出现2

24、.5 s的停搏的停搏2.04.90.3至少一次超过至少一次超过5 s的停搏的停搏关于连续关于连续ECG监测的事后分析显示，监测的事后分析显示， AZD61402.5 s的室性停搏发生率高于氯吡咯雷组，大多为无症状性的室性停搏发生率高于氯吡咯雷组，大多为无症状性的的室性停搏室性停搏 (*p30秒），非持续性室性心动过速（NSVT）（4个心跳，时间2.5秒。Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.适应症适应症 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗

25、和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷

26、阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的

27、患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。 禁忌禁忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过

28、敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者； 有颅内出血病史者 ；中-重度肝脏损害患者 ；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。 注意事项注意事项 有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。 在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患

29、者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。 其它注意事项请详见说明书其它注意事项请详见说明书 仅供医药专业人士参考详细资料备索仅供医药专业人士参考详细资料备索 阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址 : 上海市浦东新区亮景路199号 邮编 : 201203 电话 :（86-21）60302288 传真 : (86-21)5838

30、5137ADD:No.199 Liangjing Road Shanghai 201203 ,China TEL : （86-21）60302288 FAX : (86-21)58385137http:/替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研发 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 ：原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD 从早期研发到3期临床试验的讨论 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE IIAngiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;

31、4:411414直接作用直接作用前体药物前体药物西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收肠道吸收肠道吸收血小板激活血小板激活启动血小板聚集启动血小板聚集稳定血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢酯酶酯酶颗粒分泌颗粒分泌Ca2+活化活化Ca2+ 流出流出形状改变形状改变无活性代无活性代谢产物谢产物活性代谢活性代谢产物产物细胞外细胞内Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost.

32、2005;31:195204.半衰期短半衰期短CPTP坎格雷洛（坎格雷洛（IV）ATP类似物类似物CPTP（环戊基三唑嘧啶）（环戊基三唑嘧啶）AZD6140即替格瑞洛100751375130100806040200患者患者 (%)10%30%50%在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强在无应答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更强 (p0.05)ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光率集合度测定.Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199.替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷LTA法测量的血小板聚集较基线的绝对下降法测量的血小板聚集较基线的绝对下降 (20 M ADP)(n=21)(n=20)RESPOND: 无应答者的治疗反应无应答者的治疗反应100806040200克服克服HPR 的患者的患者(%)LTA (20 M ADP)VerifyNowVASP-P所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者所有检测证实，无论是氯吡格雷应答者还是无应答者替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反应性氯吡格雷氯吡格雷应答者应答者氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者氯吡格雷氯吡格雷 无应答者无应答者1001001009476616653氯吡格雷氯吡格雷 应答者应答者