ARB在心衰中的治疗地位和临床应用

1、1会计学ARB在心衰中的治疗地位和临床应用在心衰中的治疗地位和临床应用危险因素危险因素高血压，糖尿病高血压，糖尿病高脂血症，肥胖高脂血症，肥胖动脉粥样硬化动脉粥样硬化左心室肥厚左心室肥厚心肌梗死心肌梗死 重塑重塑心室扩大心室扩大充血性心力衰竭充血性心力衰竭终末期心终末期心脏病和死亡脏病和死亡死亡死亡Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.Lloyd-Jones DM et al. Circulation. 2002;106:3068-72.0510152025Attained age (years)Cum

2、ulativerisk (%) 男性男性40 女性女性Framingham研究50506070809005101520250Lifetime risk for HF for given index ageis cumulative through age 94 years405050607080902040600HTN人群归因危险人群归因危险 (%)MIAnginaVHDLVHDiabetes Hazard ratioM2.16.31.42.52.21.8W3.36.01.72.12.83.7MenWomenLevy D at al. JAMA. 1996;275:1557-62.VHD =

3、valvular heart diseaseFramingham 研究Function & QoLDisease Progression5-Yr Mortality = 50-70%+ Rate comparable to cancers and other severe chronic diseasesNYHA INYHA IINYHA IIINYHA IVClassification:% of CHFPatients:33%32%29%6%MortalityNote: *1-yr mortality / readmission in AHF patients 40% (Dickst

4、ein K et al., Eur Heart J. 2008; 29: 2388-442Source: PRAISE, COPERNICUS, US Carvedilol, MERIT-HF, Val-HeFT, SOLVD-T; *Muntwyler J, et al., Eur Heart J. 2002; 23:1861-1866; +Ahmed A et al., American Heart Journal, Volume 151, Issue 2, Pages 444-450; “Heart failure” Krum H., Abraham W.T., The lancet,

5、vol 373, March 14, 20096 Non-compliance Acute events Co-morbiditiesOver active RAAS (elevated PRA, Aldosterone, Angl, Angll)Over active sympathetic system (elevated vasopressin, NP)Heart ventricular remodeling20112011年年5 5月月1515日日, ,中国高血压防治指南中国高血压防治指南(2010(2010年修订版年修订版) )正式颁布正式颁布刘力生, 等. 中国高血压防治指南（20

6、10年修订版）指南推荐细化了高血压合并心衰患者治疗目标值细化了高血压合并心衰患者治疗目标值q高血压患者的主要治疗目标是最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的高血压患者的主要治疗目标是最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险。需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及总体危险。需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病。各种并存的临床疾病。20052005年年20102010年年一般高血压患者一般高血压患者140/90140/90140/90140/90高血压伴慢性肾病高血压伴慢性肾病130/80130/80130/80130/80高血压伴糖尿病高

7、血压伴糖尿病130/80130/80130/80130/80高血压冠心病高血压冠心病- -130/80130/80高血压合并心力衰竭高血压合并心力衰竭- -130/80130/80高血压伴脑卒中高血压伴脑卒中- -140/90140/90老年高血压老年高血压SBPSBP 150150SBP150SBP40%(N3023)坎地沙坦vs.安慰剂主要终点：心梗、心血管死亡、非心血管死亡3年HEAAL2009年有症状的慢性心衰EF40% ACEI不耐受（N=3846）氯沙坦50mgvs.氯沙坦150mg主要终点：心血管死亡或因心衰住院4.7年Clinical Theraputics 2007; 29:

8、1803-1824ARBs治疗心力衰竭患者的临床研究Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-75.Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2003;349:1893-906TrialPatientsStudy drugOutcomeCHARM OverallHFLVEF 40%LVEF 40%Candesartan 32 mg qd vs Placebo10% mortality13% CV death23% HF hospELITE IIHFLVEF 40% 60 yearsLosartan 50 mg qd vs Cap

9、topril 50 mg tidSimilar morbidity/mortalityOPTIMAALPost-MI + HFLosartan 50 mg qd vs Captopril 50 mg tidMortality trend favors captoprilNo difference in morbidityVal-HeFTHFValsartan 160 mg bid vs Placebo + conventional HF RxNo mortality 13.2% morbidity/mortality28% HF hospVALIANTAcute MI + HF/LV dysf

10、unctionValsartan 160 mg bid or Captopril 50 mg tid orValsartan 80 mg bid + captopril 50 mg tidSimilar mortality/morbidityNo added benefit with ACEI+ARBDickstein K et al. Lancet. 2002;360:752-60.Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-75.Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2003;349:1893-906.Pfeffer MA

11、 et al. Lancet. 2003;362:759-66Pitt B et al. Lancet. 2000;355:1582-7.CHARM AddedCHARM Added 患者患者LVEF 40% , LVEF 40% , 合并合并ACEIACEI治疗治疗CHARM Alternative CHARM Alternative 患者患者LVEF 40% , LVEF 40% with LVEF 40% with 和和或或ACEIACEI治疗治疗 Lancet 2003; 362:759766 Lancet 2003; 362:759766.全因死亡全因死亡HR 0.9195% CI

12、0.83-1.00p=0.055心血管死亡或者慢性心衰导致住院心血管死亡或者慢性心衰导致住院HR 0.84p0.0001Lancet 2003; 362:759766Lancet 2003; 362:759766.0123years01020304050安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦Number at risk坎地沙坦坎地沙坦127611761063948457安慰剂安慰剂1272113610139064223.5风险比值 0.85 (95% CI 0.75-0.96), P=0.011校正风险比值 0.85, p=0.010483 (37.9%)538 (42.3%)%坎地沙坦降低坎地沙坦降低

13、15%的心血管死的心血管死亡和亡和/或或CHF住院的风险住院的风险McMurray, J. J. V. et al. Lancet 2003, 362: 767-71 Number at risk坎地沙坦坎地沙坦 1013 929 831 434 122安慰剂安慰剂 1015 887 798 427 12600123年1020304050安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦%风险比值风险比值 0.77 0.77 (95% (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004CI 0.67-0.89), p=0.0004校正的风险比值校正的风险比值 0.70, 0.70, p0.0001p18 岁岁

14、; EF 40%; NYHA II-IV906 死亡 (事件做记录)缬沙坦缬沙坦40 mg bid 滴定到滴定到160mg bid安慰剂安慰剂随机化随机化已经接受通常治疗已经接受通常治疗, 包括包括ACEI,利尿剂利尿剂, 地高辛地高辛, 受受体阻滞剂体阻滞剂 (随机化分层随机化分层)N Engl J Med, 345, (23):1667-1675 Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.065707580859095036912 15 18 21 24 27100065707580859095036912 15 18 21 24 27100病死率和

15、病残率病死率和病残率因因 HF住院治疗住院治疗缬沙坦是首个被缬沙坦是首个被证实对心衰患者具有长期益处的证实对心衰患者具有长期益处的ARBMaggioni A. et al., J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1414联合发病率联合发病率/病死率病死率 降低降低44%病死率病死率 降低降低34% 1009080706050400612182430随访随访 (月月)改善生存率改善生存率 (%)10090807060500612182430随访随访(月月)无事件概率无事件概率 (%)RR = 0.669 (95% CI: 0.424-1.056)P = 0.017缬沙坦缬沙坦

16、 (n=185)安慰剂安慰剂(n=181)P 0.001RR = 0.560 (95% CI: 0.385-0.813)未使用未使用ACEI亚组亚组未使用未使用ACEI亚组亚组缬沙坦缬沙坦 安慰剂安慰剂 LVIDd/BSA变化变化(cm/m2) EF变化变化(%)2.03.04.05.00.120.080.040.004 Months12 Months18 Months24 MonthsP 0.0001P 0.001P 0.0001P = 0.031P 0.001P 0.0001P 0.0001P = 0.033Wong M et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:

17、970975.4,202 例患者通过随访例患者通过随访23个月个月 (Val-HeFT 研究研究, 亚组分析亚组分析)Mean follow up, #n=297 未接受ACEi治疗Anand et al. Circulation 2005;112:1428-14344-个月变化个月变化=0.3; 12-个月变化个月变化=0.4p=NSp=NS(n=147)(n=118)(n=103)安慰剂安慰剂(n=150)p=0.022p=0.042(n=128)(n=108)缬沙坦缬沙坦M患者患者CRP 的中位水平变化的中位水平变化(未接受未接受ACEi治疗者治疗者 )(mg/L) -0.5-0.4-0

18、.3-0.2-0.100.10.2基线基线4 个月个月12 个月个月*Data are presented as least-squares mean (LSM) with p values for between-treatment comparison of means; *target dose: 160 mg bid; BNP=brain natriuretic peptide, NE=norepinephrine Latini et al. Circulation 2002;106:24542458安慰剂组安慰剂组 基线水平基线水平=178 pg/mL缬沙坦组缬沙坦组 基线水平基线水

19、平=183 pg/mL血浆血浆BNP *与基线水平的变化与基线水平的变化 (pg/mL)4,284 例慢性心衰标准治疗患者 平均随访23-个月 (Val-HeFT 研究研究, 亚组分析亚组分析)-34-24-1621221-40-30-20-10010204 个月个月12个月个月24个月个月p0.0001p0.0001p0.00016,876 例初次诊断为慢性心衰患者例初次诊断为慢性心衰患者 出院后出院后 服用服用1种种ARB的回顾性研究的回顾性研究#From administrative database; p0.0001 for log rank test; Daily target do

20、ses: losartan 50 mg, DIOVAN 320 mg, candesartan 32 mg, irbesartan 150 mg, telmisartan 80 mg Hudson et al Pharmacotherapy 2007;27:526-534降低风险降低风险37%氯沙坦氯沙坦(n=4,192)厄倍沙坦厄倍沙坦 (n=931)坎地沙坦坎地沙坦 (n=692)代文代文 (n=927)替米沙坦替米沙坦 (n=134)Years012345620406080100累及生存率累及生存率 (%)HR=0.63; 95% CI 0.51-0.79 5,006 例缬沙坦-氨氯地平

21、配对研究事后分析# (VALUE 研究事后分析研究事后分析)#Mean SBP=139.9 mmHg at 6 months; *DIOVAN 80 mg or amlodipine 5 mg/day; up-titration to DIOVAN/HCTZ 160/25 mg or amlodipine/HCTZ 10/25 mg; additional therapy (except ARBs) allowed at month 4 to reach BP goal 40%(N3023)坎地沙坦vs.安慰剂主要终点：心梗、心血管死亡、非心血管死亡3年HEAAL2009年有症状的慢性心衰EF40% ACEI不耐受（N=3846）氯沙坦50mgvs.氯沙坦150mg主要终点：心血管死亡或因心衰住院4.7年Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824ARBs治疗心力衰竭患者的临床研究Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001