mrsa肺炎的诊治进展

1、1会计学mrsa肺炎的诊治进展肺炎的诊治进展1：Clin Microbiol Infect.2014 Apr;20 Suppl 4:3-18. 2：Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Suppl 4:19-36. 3：PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e89579.4:. BMC Infectious Diseases 2011, 11:3035: . PLoS ONE.2013; 8(11): e79716. 反复就诊于医疗体系（包括医院、长期护理、护士家庭、家庭护理、血透中心和医生办公室）气管插管之前使用抗菌药物治疗(DDD)VAP发生

2、前的机械通气时间手术侵入性操作（如透析、中心静脉导管 24h）注射用药物使用肠道喂养糖皮质激素治疗宿主因素宿主因素医疗保健相关因素医疗保健相关因素Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings. The British Journal of Radiology, 2012: 85; e168e175Meticillin-resistant Staphylococ

3、cus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings. The British Journal of Radiology, 2012: 85; e168e175肺气囊金黄色葡萄球菌肺炎金黄色葡萄球菌肺炎X线表现以毛玻璃征最常见。线表现以毛玻璃征最常见。其他依次为支气管壁增厚、小叶中心结节（树呀征其他依次为支气管壁增厚、小叶中心结节（树呀征或边界不清的小结节）、实变、网状斑块、支气管或边界不清的小结节）、实变、网状斑块、支气管扩张、

4、小叶间隔增厚、空洞、结节和胸积液。扩张、小叶间隔增厚、空洞、结节和胸积液。但最特征的影像学表现为肺气囊。但最特征的影像学表现为肺气囊。Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings. The British Journal of Radiology, 2012: 85; e168e1752012-9-25姓名：刘姓名：刘# 性别：男性别：男 年龄：年龄：28岁岁

5、 职业：无业职业：无业入院时间：入院时间：2012-9-25 病案号：病案号：697941主诉：反复发热伴腰痛、双下肢浮肿主诉：反复发热伴腰痛、双下肢浮肿10日，气促日，气促1天。天。静脉药隐；左右手对称部位血培养，支气管分泌物培静脉药隐；左右手对称部位血培养，支气管分泌物培养均为金黄色葡萄球菌养均为金黄色葡萄球菌2012-10-72012-9-25金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠毒素(超抗原)抗原呈递细胞 T 细胞细胞因子小管间质肾炎小管间质肾炎过敏性紫癜过敏性紫癜B 细胞抗体形成抗原抗体复合物肾小球肾炎肾小球肾炎ANCA血管炎细胞膜抗原肾小球基底膜赘生物脱落血流感染腹主动脉营养血管受累肾动脉

6、栓塞肾实质脓肿坏死性动脉炎肾功能受损肾功能受损假性主动脉瘤肾动脉受累IgA肾病肾病一个新研究Efficacy and Safety of Linezolid Compared with Vancomycin in a Randomized, Double-Blind Study of Febrile Neutropenic Patients with CancerClinical Infectious Diseases 2006; 42:597607 2006 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved.

7、1058-4838/2006/4205-0003$15.002000年年4月月18日：日：FDA批准利批准利奈唑胺上市奈唑胺上市ITT意向治疗Modified ITT修正意向治疗Clinically evaluable临床可评估MicrobiologicallyEvaluable微生物可评估ME微生物微生物可评估组可评估组MITT修正修正意向治疗组意向治疗组P=0.04P=0.01万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺单位：天Efficacy and Safety of Linezolid Compared with Vancomycin in a Randomized, Double-Blind

8、Study of Febrile Neutropenic Patients with CancerClinical Infectious Diseases 2006; 42:597607 Clinical Infectious Diseases 2006; 42:597607 2006 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. 1058-4838/2006/4205-0003$15.00Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(

9、4):1744-1748.时间：时间：2004年年1月月-2009年年4月；月；对象：对象：52例例MRSA所致脓毒症并使用所致脓毒症并使用LZD治疗的患者治疗的患者；发热发热定义：定义： 体温大于体温大于38；明显退热明显退热定义：定义：体温下降超过体温下降超过1。n 3天内退热天内退热l 3天内未退热天内未退热临床回顾性分析结果： 28例发热患者中64%在3天内退热，退热中位时间为3天； MRSA培养转阴中位时间为8天。日本：日本： 利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA脓毒症可早期退热脓毒症可早期退热利奈唑胺对利奈唑胺对MRSA的毒性抑制作用的毒性抑制作用 可能是其治疗可能是其治疗MRSA感染

10、早期退热的原因感染早期退热的原因Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第一步：比较利奈唑胺与万古霉素的抗菌作用第一步：比较利奈唑胺与万古霉素的抗菌作用鼻腔接种MRSA悬液（106107 CFU/小鼠)6周龄雌性BALB/c小鼠6周龄雌性BALB/c小鼠利奈唑胺（LZD）0.4 mg/小鼠即12 mg/kg 体重万古霉素VCM）1 mg/小鼠即40 mg

11、/kg 体重 * 治疗用药途径均为皮下注射； * 分别于MRSA感染后2小时、6小时获得小鼠肺组织，进行细菌数测定。实验结果实验结果u MRSA感染后2小时及6小时时肺内细菌数在LZD组和VCM组间无差异。动物实验动物实验Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第二步：证实利奈唑胺抑制第二步：证实利奈唑胺抑制MRSA肺炎细胞因子的产生肺炎细胞因子的产生鼻腔接种MRSA悬液（106107 CFU/小鼠)6周龄雌性BALB/c小鼠6周龄雌性BALB/c小鼠利奈唑胺（LZD）0.4 mg/小鼠即12

12、 mg/kg 体重万古霉素VCM）1 mg/小鼠即40 mg/kg 体重 * 治疗用药途径均为皮下注射；* 分别于MRSA感染后2小时、6小时获得小鼠肺组织，进行细胞因子检测。实验结果实验结果动物实验动物实验第三步：证实利奈唑胺抑制第三步：证实利奈唑胺抑制MRSA肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第三步：证实利奈唑胺抑制第三步：证实利奈唑胺抑制MRSA肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关实验结果：

13、不同组别实验结果：不同组别TNF- 、IL-6水平比较水平比较u 利奈唑胺显著抑制MRSA肺部感染后TNF-和 IL-6产生，且呈现剂量依赖性（* P 0.01， P 0.05）；u 不同治疗组间肺内细菌数无显著性差异。* *动物实验动物实验Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第三步：证实利奈唑胺抑制第三步：证实利奈唑胺抑制MRSA肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关动物实验动物实验Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Ch

14、emother, 2012; 56(4):1744-1748.第四步：证实第四步：证实Sub-MICs利奈唑胺抑制利奈唑胺抑制MRSA产生毒素产生毒素动物实验动物实验Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第四步：证实第四步：证实Sub-MICs利奈唑胺抑制利奈唑胺抑制MRSA产生毒素产生毒素实验设计实验设计* 利奈唑胺MIC：2mg/L；0.5MIC=1g/ml，0.25MIC=0.5g/ml，0.125MIC=0.25g/ml；* 进行细胞因子检测。MRSA悬液MRSA+1倍MIC LZD

15、（过夜孵化）MRSA+0.5倍MIC LZD（过夜孵化）MRSA+0.25倍MIC LZD（过夜孵化）MRSA+0.125倍MIC LZD（过夜孵化）MRSA悬液LZD s.c.感染前1h动物实验动物实验Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第四步：证实第四步：证实Sub-MICs利奈唑胺抑制利奈唑胺抑制MRSA产生毒素产生毒素实验结果实验结果u 亚抑菌浓度利奈唑胺能明显抑制MRSA产生的IL-6，而感染前予以利奈唑胺并不未抑制IL-6的产生（* P 0.05， P 0.01） ；u 0.5

16、g/ml（1/4MIC）组、0.25g/ml （1/8MIC）组与对照组在细菌数量上无统计学差异。*动物实验动物实验研究重要推论研究重要推论 The immunoregulatory activities of antimicrobial agents may, in addition to their antimicrobial effects, have a protective effect against the destructive local inflammatory response in areas of infection. The present data suggest

17、 potent virulence factor-suppressing activity of LZD, which results in a reduction of inflammatory cytokine production. Since these effects were observed at LZD concentrations that are achievable in human serum with the conventional dosing, they may explain at least in part early defervescence obser

18、ved in patients treated with LZD, despite the presence of positive cultures of MRSA from normally sterile sites.Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.利奈唑胺有抗感染和免疫调利奈唑胺有抗感染和免疫调节作用，对感染部位的局部节作用，对感染部位的局部破坏性炎症反应有保护作用。破坏性炎症反应有保护作用。利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA感染的感染的早期退热作用可能与其抑制早期退热作用可能与

19、其抑制MRSA毒性因子的产生有关毒性因子的产生有关利奈唑胺减轻利奈唑胺减轻MRSA肺炎中性粒细胞介导的炎症反应同时避免肺炎中性粒细胞介导的炎症反应同时避免相关肺损伤相关肺损伤n 背景：利奈唑胺除了直接抗细菌作用外，还具有抑制毒素产生及毒力因背景：利奈唑胺除了直接抗细菌作用外，还具有抑制毒素产生及毒力因子表达的额外效应。子表达的额外效应。n 目的：评价抗球菌药物对目的：评价抗球菌药物对MRSA感染的疗效以及免疫相关肺损伤情况。感染的疗效以及免疫相关肺损伤情况。Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.Jacqueline C, e

20、t al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验设计实验设计取材取材取材取材0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 (H) 6周龄周龄RjOrl瑞士小鼠瑞士小鼠气管注入气管注入MRSA悬液悬液给药给药 第一次第一次 第二次第二次 第三次第三次 第四次第四次未治疗组未治疗组利奈唑胺组利奈唑胺组80mg/kg q12h s.c.万古霉素组万古霉素组110mg/kg q12h s.c.* 取材后测定炎症因子TNF- 、IL-1、MIP-2及MPO活性，并进行组织学和免

21、疫组化分析。Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验结果实验结果Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验结果实验结果u 与对照组及万古霉素组相比，利奈唑胺组在MRSA感染8小时后TNF- 水平显著降低（ * P 0.05 ）。*Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验结果：实验结果：利奈唑胺有效减轻利奈唑胺有效减轻MRSA所致肺损伤所致肺损伤未感染未治疗未感染未治疗感染未治疗感染未

22、治疗利奈唑胺组利奈唑胺组万古霉素组万古霉素组不同组别MPO活性比较（sham 未感染未治疗；未感染未治疗；*P .001； *P .05 ）u 与对照组及万古霉素组相比，利奈唑胺组在MRSA感染8小时、48小时后MPO活性显著下降；u 相应的，MRSA感染8小时后利奈唑胺组小鼠肺组织病理显示中性粒细胞浸润减少，提示免疫相关肺损伤减轻。Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验结果：实验结果：利奈唑胺有效减轻利奈唑胺有效减轻MRSA所致肺损伤所致肺损伤Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 201

23、4;210(5):814-23.一个新研究The Journal of Infectious Diseases 2013;208:7582 The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America新西兰大耳白兔麻醉后菌液通过儿科气管内导管直接注射1.5mL含SF8300接种液入肺部（主支气管上部1cm）。感染的兔子被随机分为三组：未治疗对照组、万古霉素组、利奈唑胺组。在接种1.5、4、9小时后分别开始抗生素治疗。每3小时监测一次。存活

24、下来的兔子36小时后安乐死。肺取出后切成0.5-cm 的块。三块肺在生理盐水中混合均匀，通过分层的血琼脂平板确定菌量。*P0.01*P0.001Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia. Diep BA, et al.J Infect Dis. 2013 Jul;208(1):75-82. 9小时4小时1.5小时Voncolinezolid死亡率利奈唑胺组存活率和存活时间显著提升百分比感染1.5小时后, 早期阶段：在发生急性肺损伤和肺部炎症之前。 感染4 小时后，中间阶段：发生了显著的肺水肿和炎症反应。 感染9小时后，终末阶段：大量的细胞因子释放，中性粒细胞涌入， 肺部水肿，肺泡出血并且重度的肺坏死已经开始发生。*P0.01虽然与未治疗组相比利奈唑胺组的细菌计数显著降低，但与万古霉素治疗组相比却没有显著差异。提示利奈唑胺