动脉粥样硬化的发病机制

1、动脉粥样硬化得发病机制动脉粥样硬化就是一种慢性动脉疾病， 可引起冠心病与脑梗塞。 对动脉粥样硬化得病因与发 病机制得了解， 进展仍然较慢。 其主要原因就是动脉粥样硬化得病因复杂， 病变发展缓慢且 在早期无症状。 故研究中所能得到得人体数据多就是横断面得， 难以肯定其因果关系； 多种 动物模型得动脉粥样硬化病变又都就是 “速成”得。尽管近年来有了遗传性高脂血兔得模 型，但在动物模型中，仍难观察到类似人得多年来自然形成病变时那种细微而重要得变化。 近年来， 虽然很多实验室用了细胞培养等技术， 但也与在体得情况有一定差距。 临床与流行 病学多年来随访观察所用得指标为急性心肌梗塞或猝死发生率， 这类指

2、标得影响因素极为复 杂，不易确切地推测到动脉粥样硬化得程度。 目前尚缺乏无创地、 能比较准确地重复测量动 脉壁 （特别就是冠状动脉及脑动脉 ）粥样硬化病变程度得可靠方法， 因而对诸多危险因子得确 定也就是根据其并发病得症状或体征， 而不就是根据粥样硬化得程度。 在动脉粥样硬化得研 究中，过去多就是对危险因子 （特别就是高脂血症、 高血压 ） 、人体尸检材料或动物模型动脉 粥样硬化得形态以及生物化学等进行研究， 后来才逐渐转向对动脉壁得有关细胞成分 （ 内皮、 平滑肌及单核巨噬细胞 ） 与细胞因子、生长因子及其受体得细胞与分子生物学方面得研究。 近年来这方面得研究发展迅速。为便于理解， 下面简要

3、复习一下正常动脉壁得基本结构、 功能、动脉粥样硬化病变分类， 然后简述动脉粥样硬化得病因学说与病变形成得机制。一、正常动脉壁得主要结构与功能正常动脉 （ 肌型与弹力型 ） 壁从形态上可清楚地分为三层，即内膜、中膜及外膜。（一）内膜内膜位于动脉腔面， 包括一连续得单层内皮细胞 （EC） 与其下一层断续得弹力纤维称内弹 力膜。在内皮与内弹力膜之间， 有结缔组织 （胶原、弹性蛋白、细胞外基质 ） 与平滑肌细胞 （SMC， 小儿偶有）。随着年龄得增长，其基质与SMC渐增，内膜变厚。内膜并非仅为循环血液与动脉壁之间得屏障。EC得代谢十分活跃，它参与血液-血管壁得许多重要生理功能，包括凝血、 纤溶、 血小

4、板粘附与聚集、白细胞粘附与迁移，以及通过其合成与分泌得多肽、糖蛋白或直 接得细胞间信息交流， 调控动脉壁平滑肌细胞得功能 （如增殖， 舒张与收缩 ） 。现将其与动脉 粥样硬化密切有关者简述如下。1在动脉腔面形成“非血栓表面”。已知主要由于内膜上得硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）与前列环素（PGI 2 ）能抑制血小板得粘附与聚集。前者还能加速抗凝血酶川对凝血酶得灭活 作用以及EC表面得thrombospondin与凝血酶结合后，激活 C蛋白；后者再与 EC合成得S 蛋白， 形成复合物， 灭活血液中某些凝血因子，从而防止血小板、 单核细胞等在血管腔面粘 附与血栓得形成；2合成与分泌与凝血有关得因子

5、。如忸因子复合物，介导血小板粘附于内膜损伤处，参与 止血作用。3、合成与分泌纤溶酶激活剂如组织型纤溶酶激活剂（t-PA ）。可与纤溶酶特异地结合，产生纤溶酶激活剂得抑制剂 （PAI） 。4调节血液与组织间物质得运转或交换。5对某些血管活性物质得激活与灭活。6合成与分泌血管舒张因子如前列环素（PGI 2 ）、血管舒张因子（EDRF）以及收缩因子如内皮素（ET）、血管紧张素（Ang）等，以调节SMC得舒缩功能从而维持动脉得张力。7.合成细胞生长得刺激因子如血小板源生长因子（PDGF）样物质与抑制因子如 HSPG等。&有多种物质得受体可介导多种血管活性物质得作用。某些血管活性物质得作用， 有

6、赖于内皮得完整性。物理得、化学得以及激素刺激， 可使 EC活化而分泌血管活性物质。EC参与凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶、促生长-抑制生长以及血管收缩 -舒张得多种作用。在机体得生理情况下，这些介质得作用平衡，并偏向于抑制因子 占优势，EDRF与 PGI 2对血管有重要得保护作用，即抑制SMC得收缩与增殖、抑制血小板聚集以及血小板与单核细胞粘附于内膜表面， 从而防止血小板脱颗粒与释放强力得生长因子 如PDGF、中与有细胞毒性得自由基。在动脉粥样硬化好发部位得EC,其保护作用下降。大量研究指出，在人与其她动物早期动脉粥样硬化处，EC得EDRF释放功能低，并伴有内皮源性收缩因子（EDCF）以及生长因子

7、释放增加，从而引起血管痉挛、局部血栓及动脉粥样硬化。因此, 内膜既为靶器官, 又为某些激素、 血管活性物质、 止血物质以及氧自由基得来源。 故EC在动脉粥样硬化得发生、发展中有重要作用。（二）中膜中膜位于动脉壁中层。肌型动脉由SMC与结缔组织以及与外膜分界得断续弹力纤维形成得外弹力膜所组成；弹力型动脉则除SMC外，尚有大量弹性蛋白与胶原。中膜得形态随年 龄增长得变化较小。SMCI过其中收缩蛋白（主要为肌动蛋白与肌球蛋白）得舒缩以维持动脉 得张力。除神经体液得调节外，动脉得收缩性也受控于局部因素，包括PGI 2、心房肽（ANF）等舒张因子以及 ET Ang n等收缩因子，合成结缔组织以维持动脉壁

8、得完整性。动脉壁SMC有收缩与合成两种表型， 前者为成年人正常动脉壁 SMC得主要表型，含有较多肌丝与较少得 细胞器, 主要功能为控制血压； 后者则存在于胚胎得正在生长或受损后得动脉, 主要功能为 增殖与合成细胞外基质。SMC增殖时需先由收缩转变为合成表型，促细胞分裂因子仅能作用 于后者。这两种表型在众多因子（来自血液、粘附血小板及单核细胞以至 SMC本身）得作用下 可互相转变。巨噬细胞能促使培养得血管SMC由收缩表型转变为合成表型，可能由于巨噬细胞（m ?）分泌得内切糖苷酶降解 SMC基底膜中HSP飾促进这一转变。血小板与 T淋巴细胞 也能分泌这种酶。SM（在人得受损动脉可合成 PDGFF羊

9、因子及其受体，并通过自分泌作用而 刺激其自身得增殖而合成大量细胞外基质。 在冠状动脉移植术患者得主动脉曾分离出单纯疱 疹病毒得mRNA提示SMC得增殖可能与病毒感染有关。（三）外膜外膜为动脉壁得最外层。有成纤维细胞与SMC疏松地散存于胶原与基质中。（四）结缔组织动脉壁得结缔组织包括弹性蛋白、胶原及基质 （ 蛋白聚糖及其她糖蛋白 ） 。动脉壁 SMC 与 EC 都可合成其基底膜部分。蛋白聚糖 （PG） 与其她糖蛋白如纤粘连蛋白 （FN） ，层粘连蛋白 （LN）等均有重要得生物活性，如HSPG带有较多负电荷能控制离子得通透性，低密度脂蛋白（LDL）与动脉壁某些PG结合后，可影响其结构，从而促进 m

10、?及SMC摄取以至脂质沉积， 另外还可使LDL对过氧化得敏感性增高。过氧化 LDL易为m ?摄取。细胞外基质通过复杂 得相互作用能调控以及受控于血管修复过程中得一些重要细胞反应，如在增殖方面，HSPG得核心蛋白与LN中，均有上皮生长因子（EGF）样得重复片断、HSPG与碱性成纤维细胞生长 因子（bFGF）结合以储存bFGF另外，HSPG还可调控细胞粘附。动脉粥样硬化病变时，蛋白 聚糖得合成与正常不同，如病变中硫酸皮肤素蛋白聚糖（DSPG）含量增加。二、动脉粥样硬化病变简介动脉粥样硬化可发生于弹力型动脉与大、 中等肌型动脉如冠状与脑动脉。 患者多因并发 冠心病或脑卒中而发病或致死。动脉粥样硬化病

11、变特点主要为以下几项。1局灶性病变常发生于动脉分叉处。2病变始发于内皮细胞功能性得改变。3.病变得最重要细胞为 SMC SMC由中膜迁移到内膜并增殖及合成较多得细胞外结缔组织。4病灶随严重程度不同在细胞内外有不同脂质，其中主要为胆固醇。细胞内有大量脂质得 称泡沫细胞，后者主要来自 m ? ，可来自 SMC。动脉粥样硬化得经典分型为脂纹， 纤维斑块及复合病变 3 种。这种分型未包括脂纹前期 得病变， 因而有得作者又增加了弥漫性内膜增厚与局灶性内膜水肿 （胶样病变）两种。胎儿期 主动脉EC紧贴在内弹力膜上，几乎无内皮下间隙，出生前后，中膜得SMCCI过内弹力膜上得小孔或断裂口进入内膜并增生， 同时

12、合成并分泌结缔组织， 细胞内偶有脂质。 此种增生虽 呈弥漫性， 但邻近动脉分叉处增厚更明显， 该处为动脉粥样硬化好发部位， 故有作者认为内 膜增厚为动脉粥样硬化病变发生得早期过程之一， 也有人认为属年龄性改变， 即随年龄增长， 血压渐升等导致动脉内膜损伤所引起得。局灶性内膜水肿仅波及内膜表面或深至内弹力膜， 细胞外及SMC中可有脂滴。有作者认为此种病变为纤维斑块得前身。脂纹多见于内膜腔面， 内膜中有少量SMC或 m?，胞内外可有脂质。脂纹可消退、维持不变或发展为纤维斑块。 一般认为脂纹为纤维斑块得前身， 但也发现在主动脉二者得发生部位不同， 少年脂纹多在升 主动脉，随年龄增长可消失，而斑块则多

13、见于腹主动脉。纤维斑块已涉及动脉壁得三层，除内膜增厚外，紧挨斑块得中膜变薄，可能由于较硬斑块得“夹板作用”以及其中 SMC迁移到内膜有关。 在外膜有新生血管形成与淋巴细胞浸润，后者可能由于斑块中脂质过氧化物得免疫刺激作用。纤维斑块可发展为不同程度钙化得复合病变，如出血、栓塞、溃疡。中膜可 全部纤维化。上述病变中得脂质主要来自血浆， 为胆固醇及其酯 （以油酸酯为多 ） ，血浆脂质进入细胞 后，先水解然后再酯化而堆积此外，随着对EC在动脉粥样硬化发生中重要作用得认识，有作者将动脉粥样硬化分为 3型。I型为EC仅有功能性而无形态上得改变；n型有内膜剥脱与损伤但未损及内弹力 膜；川型则内膜剥脱，损伤波

14、及中膜。近来Stary又将动脉粥样硬化分为 5型，着重早期病变。三、动脉粥样硬化得病因与发病机制动脉粥样硬化为动脉壁得细胞、 细胞外基质、 血液成分 （ 特别就是单核细胞、 血小板及因而不可能有单一得病变所在动脉及其位LDL）、局部血液动力学、环境及遗传诸因素间一系列复杂作用得结果,病因。 主动脉、 冠状动脉及脑动脉动脉粥样硬化得严重程度并不平行， 置与临床发病密切相关。血栓形成、脂质浸润等假说曾在特定时间内成为动脉粥样硬化得“病因”，但它们都各自强调病因得某一侧面。 目前认为病因就是多种复杂因素相互作用得结果。 近年来得损伤 反应假说已为人们所公认， 亦即动脉粥样硬化病变始于内皮损伤。 但有

15、实验指出损伤如仅限 于内膜，即使面积较大，也不会引起SMC增殖及随后一系列变化。故有作者认为开始时EC为功能性 （如通透性及分泌功能等 ） 得改变，继而形态得改变 （以至脱失 ）以及血液中某些细胞 得粘附。单核细胞可粘附于形态上完整得EC表面或通过EC间隙进入内皮下，而血小板仅能粘附于 EC 受损内皮下组织裸露处。 单核细胞粘附后与血小板粘附及聚集后均可释放多种细 胞因子（如PDGF EDGF等）。m ?吞噬大量脂质而转变为泡沫细胞，中层SMC迁移至内膜并增殖，同时合成与分泌结缔组织中得多种成分，还有淋巴细胞浸润。最终结果为内膜增厚、 脂质沉积而形成动脉粥样硬化病变。以下将发病过程中得不同阶段

16、加以说明。（一）始动因素有作者将内膜损伤分为三级，一级仅有轻度功能损伤 （ 如由于长期高胆固醇血症、高血 压或病毒感染等）；二级有内皮脱失及 EC形态学得改变，但未损及内弹力膜（如球囊导管损伤、免疫介导得损伤等 ）；三级则损伤已波及内弹力膜及中膜 （如血管球囊成形术， 冠状动脉 旋切等，也可自然发生于复合动脉粥样硬化病变 ） 。在实验动物根据对伊文兰得摄取，可确 定其主动脉有自发性或膳食诱发动脉粥样硬化得好发部位 （ 为血流得低应力区伴有摆动应 力），该处EC得铺路石子样形态更明显，表面糖萼变薄（约为非好发处得1/3），较多血液单核细胞进入内皮下间隙， 膳食诱导得高脂血症可促进此种粘附增加。

17、好发部位至少有两种变 化，即内皮局限性得血浆蛋白（包括LDL）得穿胞作用（transcytosis）增加，导致LDL在变厚得富含蛋白聚糖得内皮下间隙中堆积。 在正常家兔动脉内膜慢性损伤处， 可见到类似人得 病变， 脂质沉积好发于再内皮化区， 因而脂质沉积可能继发于动脉壁得损伤及修复。 修复过 程中细胞外基质得改变可“捕获”脂质；血液单核细胞在貌似正常但功能异常得EC上粘附并进入内皮下间隙，会始动动脉粥样硬化发生过程。至于LDL如何进入内皮下间隙，可能就是通过EC得泡吞小泡（endocytic vesicle）得活 化，而穿过泡浆，LDL（B/ E）受体就是否起作用尚不清楚。对于单核细胞得进入，

18、可能由于 化学趋化物质（chemoattractants）得作用。轻度修饰（氧化）得LDL（Ox-LDL）除能刺激EC与SMC分泌单核细胞化学趋化因子 （SMC-CF或称单核细胞趋化因子。MCP-1,为一种带阳离子得 多肽）外，其本身也有化学趋化作用。m ?, EC及SMC均可产生氧自由基使 LDL氧化，首先LDL中得多双键不饱与脂肪酸被氧化。在动脉粥样硬化病变中发现有Ox-LDL。体外实验发现Ox-LDL有强得细胞毒性，可能会改变EC功能及导致内膜损伤。也有作者认为病毒感染 能诱导某些癌基因突变或激活， 可能就是动脉粥样硬化始动因素之一。 在膳食性动脉粥样硬 化兔主动脉得脂纹出现前。即有局部

19、LDL增加，高脂或胆固醇血症可加速上述两种变化。近来还有作者认为动脉营养血管 （vasa vasorum） 得血液供应与免疫 - 炎性反应也与动脉粥样硬 化病变形成有关。（二）泡沫细胞在动脉粥样硬化病变好发部位，血中单核细胞粘附于“活化”得EC后，可产生若干种细胞粘附因子如选择素 （selectins） ，整合素 （integrin） ，白细胞介素 -I（IL-1） 等，内皮下 间隙中最重要得化学趋化物质为对单核细胞特异得MCP-1,可导致单核细胞进入内皮下间隙后，即活化为 m ? 。 m ? 很少穿过内弹力膜进入中膜。 Ox-LDL 还有迁移抑制因子 （MIF） 得作用，即使 m ? 在内膜

20、中停留时间增加， m ? 得胞饮 （pinocytosis） 与饱吞作用 （endocytosis） 以及分泌酶得能力均增强， 能产生超氧阴离子及表达清道夫受体。 众多物质， 如细菌，免疫复合物，淋巴细胞因子 （如干扰素 ）及补体 （如 C 5 a） 等，均可使单核细胞活化 为m ?，因而这些物质可能参与泡沫细胞得形成。目前已克隆出牛肺得两种类型（I及n型）清道夫受体得cDNA,并在m ?（体内及体外）已能表达。据此推导出I、n型受体分别 为含453与349个氨基酸残基得跨膜蛋白，其胞外C末端富含半胱氨酸得区域，可能在与配基结合时起作用。清道夫受体与LDL（B/ E）受体不同，当摄取修饰 LD

21、L后细胞内胆固醇堆积时，无反馈性下调，因而造成胆固醇在 m? 中堆积，形成泡沫细胞。培养得动脉 m ? ， EC 与SMC上均有此种受体。m?得功能可能就是清除循环中一些有毒得阴性大分子如Ox-LDL。清道夫受体在泡沫细胞形成中有重要作用。泡沫细胞主要来源于m ? （ 早期动脉粥样硬化病变），也有来自SMC中、晚期动脉粥样硬化病变）。（三）脂纹脂纹中脂质主要在细胞内。由于内膜中得化学趋化物质使中膜得SMC迁移到内膜，由收缩表型转变为合成表型并增殖，合成胶原与弹力蛋白以及蛋白聚糖等，后者与LDL结合后易为m?所摄取。此外SMC可通过LDL受体摄取天然LDL与B -VLDL。脂纹中有时尚有少量 T

22、淋巴细胞。脂纹可瞧作内膜m?系统为保护动脉不受 Ox-LDL阴离子等毒性物质得一种生理反应。如血浆LDL（以及其她某些脂蛋白）增高，则泡沫细胞无下行调节地通过清道夫受体 摄取Ox-LDL,则脂质不断堆积而使脂纹发展。反之，如血脂下降则可消退。脂纹就是消退 抑或发展有赖于血浆与内膜中胆固醇（或LDL）得动态平衡；内膜中氧自由基得产生，单核细胞得粘附，HDL对胆固醇得逆转运等均有不同程度得影响。（四）纤维斑块脂纹可发展为过渡性病变。由于Ox-LDL得毒性作用会引起泡沫细胞坏死与（或）Ox-LDL量超过 m ? 摄取能力,则细胞外可出现富含胆固醇酯得脂质核心与胆固醇结晶,m ? 崩解可释放出多种溶酶体酶。细胞外脂质为代谢不活跃得、其清除靠m ? 得吞噬而转变为代谢活跃得非酯化胆固醇，由HDL逆向运走。因此m?在动脉粥样硬化病变形成与消退中均有 重要作用。此时LDL可继续进入内皮下， 单核细胞可继续粘附，SMC进一步增殖合成大量结 缔组织。其调节因素不清楚，但PDGF转化生长因子（TGF- B、TGF-a ）及肿瘤坏死因子（TNF） 等均有重要作用。斑块周围得胶原相当于伤口愈合时得纤维化，但内膜中胶原等主要