前列地尔注射液在肾内科的应用

1、前列地尔注射液在肾内科的应用曼新妥的特点曼新妥的药理作用曼新妥的临床应用曼新妥的特点曼新妥结构示意图所载药物：前列地尔所载药物：前列地尔载载 体：脂体：脂 微微 球球贝格斯特隆贝格斯特隆Sune K. BergstrSune K. Bergstrm m萨米埃尔松萨米埃尔松Bengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson万恩万恩John R. VaneJohn R. Vane 前列地尔是人体自身分泌的生理活性极强的物质。瑞典科学家前列地尔是人体自身分泌的生理活性极强的物质。瑞典科学家 Bergstrom Bergstrom 等对前列等对前列地尔进行了分离和结构确定。发

2、现其具有非常独特和广泛的药理作用。地尔进行了分离和结构确定。发现其具有非常独特和广泛的药理作用。19821982年三位科学家获得了诺贝尔医学奖年三位科学家获得了诺贝尔医学奖前列地尔的开发历史第三代第三代无菌粉针剂无菌粉针剂(PGE1)(PGE1)第二代第二代第一代第一代环糊精包合物环糊精包合物（PGE1 -CDPGE1 -CD）脂微球载体制剂脂微球载体制剂（Lipo-PGE1Lipo-PGE1）传统制剂前列地尔经历了三代剂型演变前列地尔经历了三代剂型演变前列地尔剂型演变脂 微 球0.369 微球中药物量微球中药物量药药 物物 包包 封封 率率= 100% 微球制剂中药物量微球制剂中药物量曼新妥

3、的包封率为曼新妥的包封率为94%药物的包封率128000脂微球与红细胞体积比脂微球与红细胞体积比:曼新妥剂型优势（一）靶 向 性（二）安 全 性（三）持 续 性（四）高 效 性剂型优势(一)靶向特性炎炎性性病病变变部部位位痉痉挛挛血血管管病病变变血血管管曼新妥的靶向部位曼新妥的靶向部位正常情况下，血管内壁光滑，血管内皮细胞排列致密，细胞间隙小，脂微球沿正常情况下，血管内壁光滑，血管内皮细胞排列致密，细胞间隙小，脂微球沿血管壁边缘流动，很难附着或沉积。血管壁边缘流动，很难附着或沉积。正常血管示意图正常血管示意图正常血管壁放大图正常血管壁放大图剂型优势(一)靶向特性正常血管示意图正常情况下，脂微球

4、正常情况下，脂微球沿血管壁边缘流动。沿血管壁边缘流动。血管炎性病变时，血管炎性病变时，内皮细胞间隙扩大内皮细胞间隙扩大血管壁硬化、受损血管壁硬化、受损时，内壁变粗糙时，内壁变粗糙血管痉挛，光滑血管痉挛，光滑的血管壁发生皱褶的血管壁发生皱褶血流由层流变为湍流血流由层流变为湍流流速由正常变为异常流速由正常变为异常曼新妥在病变曼新妥在病变部位沉积部位沉积Y.Mizushima, T.Hamano,et. Distribution of Lipid Microspheres Incorporating Prostaglandin E1 to Vascular Lesions. Prostaglandi

5、ns Leukotrienes and Essential Fatty Acids(1990)41:269-272.剂型优势（一）靶向特性靶向聚集的机理剂型优势（一）靶向特性动物实验荧光标记的脂微球前列地尔荧光标记的脂微球前列地尔病变血管壁病变血管壁1 1、前列地尔是人体自身分泌的一种生理活性物质。、前列地尔是人体自身分泌的一种生理活性物质。2 2、动物急性中毒实验：、动物急性中毒实验： 静注给予犬最大药物容量（静注给予犬最大药物容量（50ml/kg50ml/kg）未见急性中毒反应。）未见急性中毒反应。剂型优势（二）安全性剂型优势（二）安全性Meta分析 按照国际按照国际CochraneCoc

6、hrane协作网的系统评价方法，从协作网的系统评价方法，从CochraneCochrane图书馆临床对照试验库，图书馆临床对照试验库，MedlineMedline数据库，数据库，EmbaseEmbase数据库，中国生物医学文献数据库，中文科技期刊全文数据数据库，中国生物医学文献数据库，中文科技期刊全文数据库等，检索到库等，检索到3333个个随机或半随机试验，共纳入随机或半随机试验，共纳入25912591例例采用前列地尔治疗的患者资料进采用前列地尔治疗的患者资料进行系统评价。行系统评价。 在安全性方面，在安全性方面，未发现严重不良反应未发现严重不良反应；仅；仅少数患者少数患者出现注射局部发红、微

7、痛，出现注射局部发红、微痛，减减慢输液速度后消失慢输液速度后消失；有；有极少患者极少患者出现恶心、头晕，均在出现恶心、头晕，均在停药后缓解。停药后缓解。李亚,田浩明.前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统性评价.中华医学杂志.2006,86(增):170.（四川大学华西医院）剂型优势（三） 持续性脂微球载体制剂与传统制剂药效对比脂微球载体制剂与传统制剂药效对比01020304050601520253035404550556065血血栓栓形形成成抑抑制制率率%Lipo PGE1 PGE1-CD A.K.im et al:Arzneim Forsch.36(2)1026(1986)(min) 粉

8、针剂（粉针剂（40 40 g g ） 微球制剂（微球制剂（3 3 g g ） （右手第二指）（右手第二指） （右手第二指）（右手第二指）指尖容积脉波点滴前点滴后点滴后1小时点滴后2小时粉针剂粉针剂1/101/10以下剂量，疗效更显著。以下剂量，疗效更显著。剂型优势（四）高效性 曼新妥的药理作用1 1、靶向扩张病变血管、靶向扩张病变血管2 2、抑制血小板聚集、抑制血小板聚集3 3、改善红细胞变形、改善红细胞变形靶向改善微循环障碍有效保护细胞和脏器4 4、抑制氧自由基、抑制氧自由基5 5、膜稳定与保护、膜稳定与保护6 6、保护血管内皮细胞、保护血管内皮细胞药理作用概括曼新妥在肾病中的应用慢性肾小球

9、肾炎慢性肾小球肾炎糖尿病肾病糖尿病肾病曼新妥治疗慢性肾小球肾炎曼新妥治疗慢性肾小球肾炎作用机理5 5、抑制系膜细胞（、抑制系膜细胞（MCMC）和基质（）和基质（ECMECM）弥）弥漫性增生；漫性增生；1 1、拮抗、拮抗TXA2,TXA2,抑制抑制ETET释放，解除出球动脉释放，解除出球动脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过；痉挛，降低肾小球内压，改善滤过；改善肾小球微改善肾小球微循环循环, ,改善滤过改善滤过2 2、参与、参与RASRAS系统系统激肽系统激肽系统前列前列腺素系统腺素系统 平衡，调整血压；平衡，调整血压；3 3、抑制血小板聚集、改善红细胞变形能、抑制血小板聚集、改善红细胞变形能力，纠

10、正肾小球循环障碍；力，纠正肾小球循环障碍；4 4、抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保、抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护血管内皮细胞，干预肾小球硬化；护血管内皮细胞，干预肾小球硬化；保护作用保护作用减少肾小球荒废减少肾小球荒废降低尿蛋白降低尿蛋白改善肾功能改善肾功能增加尿量增加尿量6 6、抑制近曲小管对、抑制近曲小管对NaNa的重吸收的重吸收, ,减少尿减少尿素在集合管的回收素在集合管的回收, ,增加直血管血流量；增加直血管血流量；Lipo PGE1Lipo PGE1治疗慢性肾小球肾炎治疗慢性肾小球肾炎日本日本2727家医院家医院 东条静夫东条静夫 成田光阳成田光阳 日本肾和日本肾和日本日本27

11、27家医院家医院1 1年时间研究了年时间研究了6464例尿蛋白量例尿蛋白量15g/Ccr50ml/min15g/Ccr50ml/min的轻度或中度的慢性肾小球肾炎的患者。的轻度或中度的慢性肾小球肾炎的患者。日本文献尿蛋白的改变改善改善轻度轻度改善改善不变不变恶化恶化合计合计WilcoxonWilcoxon顺位和检顺位和检定定轻度改轻度改善以上善以上X X2 2检定检定10ug7（21.9）6（18.8）10（31.3） 9（28.1）32N.S.13(40.7)N.S.20ug8（25.0） 10（31.3） 8（25.0） 6（18.8）3218(56.3)合计合计 15（23.4）16（2

12、5.0）18（28.1）15（23.4）6431（48.4）n=64Lipo PGE1Lipo PGE1治疗慢性肾小球肾炎治疗慢性肾小球肾炎日本日本2727家医院家医院 东条静夫东条静夫 成田光阳成田光阳 日本肾和日本肾和肾功能检查改善改善轻度轻度改善改善不变不变恶化恶化计计正常正常不变不变无法无法判定判定WilcoxonWilcoxon顺位和检顺位和检定定轻度轻度改善改善以上以上2 2检定检定10ug1(4.8)2(9.5)12(57.1)6(28.6)2156N.S.(P0.1）3N.S.20ug3(12.5)3(12.5)16(66.7)2(8.3)24536合计合计4(8.9)5(11

13、.1)28(62.2)8(17.8)451099n=45Lipo PGE1Lipo PGE1治疗慢性肾小球肾炎治疗慢性肾小球肾炎日本日本2727家医院家医院 东条静夫东条静夫 成田光阳成田光阳 日本肾和日本肾和 前列地尔脂微球治疗慢性肾小球肾炎：疗效与用药的时间前列地尔脂微球治疗慢性肾小球肾炎：疗效与用药的时间呈正相关；而且前列地尔对于尿蛋白呈正相关；而且前列地尔对于尿蛋白1-5g/d,Ccr50ml/min1-5g/d,Ccr50ml/min以上以上轻或中度患者，特别是属于激素无效型病例改善率很高。轻或中度患者，特别是属于激素无效型病例改善率很高。结 论Lipo PGE1Lipo PGE1治

14、疗慢性肾小球肾炎治疗慢性肾小球肾炎日本日本2727家医院家医院 东条静夫东条静夫 成田光阳成田光阳 日本肾和日本肾和曼新妥治疗慢性间质性肾疾病前列地尔治疗慢性间质性肾炎患者血中Ang,6-K-PGF1/TXB2的变化及意义目目 的：研究慢性间质性肾炎患者应用前列地尔治疗前后血中血管紧张的：研究慢性间质性肾炎患者应用前列地尔治疗前后血中血管紧张 素素(Ang),6-K-PGF1/TXB2(Ang),6-K-PGF1/TXB2的变化及其临床意义。的变化及其临床意义。方方 法：选用慢性间质性肾炎患者法：选用慢性间质性肾炎患者3030例例, ,所有患者均常规用前列地尔所有患者均常规用前列地尔100 1

15、00 g g加入加入10%10%葡萄糖或等量生理盐水葡萄糖或等量生理盐水250ml250ml中缓慢静滴中缓慢静滴, ,约约30304040 滴滴/min,/min,在在3 34h4h滴完滴完, ,每天每天1 1次次,10,1014d14d为为1 1疗程。疗程。 用药前后用放射免疫法测定其血中用药前后用放射免疫法测定其血中AngAng、6-K-PGF1/TXB26-K-PGF1/TXB2 的水平。的水平。孙立孙立,冯江敏冯江敏,等等.前列腺素前列腺素E1治疗慢性间质性肾炎患者血中治疗慢性间质性肾炎患者血中Ang,6-K-PGF1/TXB2的变化及意义的变化及意义.中国医科大学学报中国医科大学学报

16、2003,10,32(5):464-465(中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院)前列地尔治疗前后各项指标的变化(xs)分组分组Ang(pg/ml)TXB2(pg/ml)6-K-PGF1(pg/ml)6-K-PGF1/TXB2用药前用药前121.567.7 307.4251.2 34.222.0 0.160.13 用药后用药后65.78.3202.9105.145.741.60.490.1 * *与用药前比较与用药前比较P0.05。孙立孙立,冯江敏冯江敏,等等.前列腺素前列腺素E1治疗慢性间质性肾炎患者血中治疗慢性间质性肾炎患者血中Ang,6-K-PGF1/TXB2的变化及意义的变

17、化及意义.中国医科大学学报中国医科大学学报2003,10,32(5):464-465(中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院)患者血中患者血中AngAng较治疗前明显降低较治疗前明显降低,6-K-PGF1,6-K-PGF1明显升高明显升高,TXB2,TXB2明显降低明显降低,6-K-PGF1/TXB2 ,6-K-PGF1/TXB2 比值明显改善比值明显改善, ,各组数据均有显著差异各组数据均有显著差异. .结 论 本实验结果表明本实验结果表明, ,前列地尔能够下调慢性间质性肾炎患者的前列地尔能够下调慢性间质性肾炎患者的血中血中AngAng值值, ,改善改善6-K-PGF1/TXB26

18、-K-PGF1/TXB2比值比值, ,进而改善肾脏血液供进而改善肾脏血液供应应, ,对于延缓肾功能恶化具有一定的临床意义。对于延缓肾功能恶化具有一定的临床意义。孙立孙立,冯江敏冯江敏,等等.前列腺素前列腺素E1治疗慢性间质性肾炎患者血中治疗慢性间质性肾炎患者血中Ang,6-K-PGF1/TXB2的变化及意义的变化及意义.中国医科大学学报中国医科大学学报2003,10,32(5):464-465(中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院)前列地尔慢性肾衰患者肾血流和肾内PGI2/TXA2的影响目的目的: : 探讨前列地尔对慢性肾衰竭患者肾血流和肾脏内前列环素探讨前列地尔对慢性肾衰竭患者肾

19、血流和肾脏内前列环素/ /血栓素血栓素A2A2的影响。的影响。方法：选用慢性肾衰竭患者方法：选用慢性肾衰竭患者7878例例, ,给予前列地尔脂微球给予前列地尔脂微球10g10g加入加入0.9%0.9%生理盐水生理盐水100ml100ml 中静脉滴注中静脉滴注, ,滴注速度滴注速度101020ng/kg/min20ng/kg/min。每日。每日1 1次次, ,滴注滴注14d14d为为1 1疗程。治疗期疗程。治疗期 间未用其它药物。间未用其它药物。评价方法：用彩色多普勒监测肾血流评价方法：用彩色多普勒监测肾血流, ,用放免法检测尿用放免法检测尿6-6-酮酮- -前列腺素前列腺素F1/F1/血栓素血

20、栓素B2B2 以评价肾脏内前列环素以评价肾脏内前列环素/ /血栓素血栓素A2A2水平。水平。林俐林俐,陈玲陈玲,等等.Lipo-PGE1对慢性肾衰患者肾血流和肾内对慢性肾衰患者肾血流和肾内PGI2/TXA2的影响的影响.中国中西医结合肾病杂志中国中西医结合肾病杂志.2002,6,3(6):329-330.(武汉大学人民医院肾内科武汉大学人民医院肾内科) 项目项目治疗前治疗前治疗后治疗后肾肾 Vmax(cm/s)动动 Vmin(cm/s)脉脉 VTI(cm/s)24hr尿尿6-K-PGF1a(ng/d)24h尿尿TXB2(ng/d)BUN(mmol/L)Cr(umol/L)24hr尿蛋白定量尿蛋

21、白定量69.34512.12512.4524.32023.6107.287394.5795.46629.83158.7810.029.73167.7428.946.125.8792.98917.359*20.0249.842*38.45411.253*838.46184.84*629.83158.786.427.65*101.7419.85*3.322.85*与治疗前比较，与治疗前比较， * P0.05, * * P0.01前列地尔对肾血流及肾功能的改善林俐林俐,陈玲陈玲,等等.Lipo-PGE1对慢性肾衰患者肾血流和肾内对慢性肾衰患者肾血流和肾内PGI2/TXA2的影响的影响.中国中西医结合

22、肾病杂志中国中西医结合肾病杂志.2002,6,3(6):329-330.(武汉大学人民医院肾内科武汉大学人民医院肾内科) 结 论 78 78例患者经前列地尔治疗后肾血流明显改善例患者经前列地尔治疗后肾血流明显改善, ,肾脏内前列环素肾脏内前列环素/ /血栓血栓素素A2A2不平衡得到纠正不平衡得到纠正, ,肾功能好转肾功能好转, ,尿蛋白减少。尿蛋白减少。 本实验提示本实验提示: : 前列地尔具有改善肾血流、纠正肾脏内前列环素前列地尔具有改善肾血流、纠正肾脏内前列环素/ /血栓血栓素素A2A2不平衡不平衡, ,副作用小的优点副作用小的优点, ,是治疗慢性肾衰竭的理想药物。是治疗慢性肾衰竭的理想药

23、物。林俐林俐,陈玲陈玲,等等.Lipo-PGE1对慢性肾衰患者肾血流和肾内对慢性肾衰患者肾血流和肾内PGI2/TXA2的影响的影响.中国中西医结合肾病杂志中国中西医结合肾病杂志.2002,6,3(6):329-330.(武汉大学人民医院肾内科武汉大学人民医院肾内科) 曼新妥三期临床验证权威临床验证，值得信赖 三期临床验证方案目的：本研究旨在观察哈药集团生产的曼新妥注射液在治疗下肢慢性动脉目的：本研究旨在观察哈药集团生产的曼新妥注射液在治疗下肢慢性动脉 闭塞症的有效性和安全性。闭塞症的有效性和安全性。病例入选标准：病例入选标准： 符合下述所有符合下述所有3 3条标准者均可入选条标准者均可入选 1

24、 1、4545年龄年龄7575 2 2、下肢动脉硬化闭塞性血管病变或糖尿病性下肢血管病变、下肢动脉硬化闭塞性血管病变或糖尿病性下肢血管病变 3 3、Fontaines 2Fontaines 2至至4 4级或级或ABI0.9ABI0.9纳入统计入选病例：曼新妥组纳入统计入选病例：曼新妥组107107例，对照组例，对照组110110例。例。 试验药：曼新妥注射液，规格：试验药：曼新妥注射液，规格：10g/2ml10g/2ml 对照药：前列地尔脂微球注射液，规格：对照药：前列地尔脂微球注射液，规格：10g/2ml10g/2ml 用用 法：一日一次，前列地尔法：一日一次，前列地尔10g+10ml10g

25、+10ml生理盐水（或生理盐水（或5%5%的葡萄糖）的葡萄糖） 静注或入莫非氏小壶，连续静注或入莫非氏小壶，连续2 2周。周。 观察：试验前后对踝肱比值、静息痛、最大无痛行走距离及安全方面指标观察：试验前后对踝肱比值、静息痛、最大无痛行走距离及安全方面指标 （如体温、血常规、尿常规）等各进行一次观测。（如体温、血常规、尿常规）等各进行一次观测。疗效卓越，安全性好 评价显示，曼新妥可有效改善患者踝肱比值、静息痛、增加患者无痛行走距离。提高患者生活评价显示，曼新妥可有效改善患者踝肱比值、静息痛、增加患者无痛行走距离。提高患者生活能力，有效治疗下肢动脉硬化性血管病变。能力，有效治疗下肢动脉硬化性血管病变。 组间数据显示组间数据显示曼新妥与已上市脂微球制剂疗效和安全性相当曼新妥与已上市脂微球制剂疗效和安全性相当。总 结1 1、前列地尔脂微球载体制剂，其生产工艺先进，作用机制独特，能靶向、前列地尔脂微球载体制剂，其生产工艺先进，作用机制独特，能靶向 改善微循环障碍，有效保护细胞和