骨髓增生异常综合征MDS诊断治疗

1、1 1骨髓增生异常综合征治疗骨髓增生异常综合征治疗2 2IPSS-R 2012Revised International Prognostic Scoring SystemIPSS-R _ _23 3vIPSSv3种细胞遗传学预后亚型种细胞遗传学预后亚型v血细胞减少系数血细胞减少系数v4种危险度分层种危险度分层 _ _34 4vIPSS-R（2012）v5种细胞遗传学预后亚型种细胞遗传学预后亚型v细化血细胞减少程度细化血细胞减少程度v5种危险度分层种危险度分层 _ _45 5v存在问题存在问题v年龄年龄v一般状况一般状况v血清铁血清铁vLDH水平水平v生存期有关，与转白无关生存期有关，与转白无

2、关 _ _56 6 _ _IPSSLow Int-1Int-2High67 7v不同危险度实施分层治疗是不同危险度实施分层治疗是MDS治疗的主导思想治疗的主导思想 _ _78 8支持治疗为主支持治疗为主输血治疗输血治疗祛铁治疗祛铁治疗抗感染治疗抗感染治疗促造血治疗促造血治疗来那度胺（来那度胺（5q-）降低降低MDS克隆负荷克隆负荷 去甲基化治疗去甲基化治疗去乙酰化治疗去乙酰化治疗化疗化疗造血干细胞移植造血干细胞移植中高危组中高危组MDS低危组低危组MDSIPSS/WPSS 年龄年龄机体状况机体状况9 9输成分血输成分血 祛铁祛铁 抗感染抗感染 促造血促造血 支持支持治疗治疗对抗真菌、细菌、对抗

3、真菌、细菌、病毒的感染病毒的感染祛铁剂：去铁胺祛铁剂：去铁胺 去铁斯若等去铁斯若等当红细胞输注量达到当红细胞输注量达到 20-30U时须祛铁治疗时须祛铁治疗缓解贫血症状缓解贫血症状改善严重血小板减少改善严重血小板减少 及其引起的出血及其引起的出血可能进行移植的患者可能进行移植的患者 输注照射过的红细胞输注照射过的红细胞EPO、G-CSF、IL-11、TPO1010具有具有5q-5q-核型异常的核型异常的MDSMDS患者患者来那度胺来那度胺 有反应有反应 继续应用来那度胺继续应用来那度胺 逐渐减至维持剂量逐渐减至维持剂量 无反应无反应 其他治疗方法其他治疗方法有症状的贫血有症状的贫血有症状的贫血

4、有症状的贫血1111 成分成分机制机制用法用法沙利度胺的类似沙利度胺的类似物，物，4-氨基氨基-戊戊二酰亚胺类似物二酰亚胺类似物抗血管生成抗血管生成改善骨髓微环境改善骨髓微环境对于恶性克隆的细胞对于恶性克隆的细胞毒毒 作用作用10mg/天，天， 28天一个疗程天一个疗程10mg/天，天，21天，天，28天一个疗程天一个疗程来那度胺来那度胺预示来那度胺疗效较好的因素预示来那度胺疗效较好的因素3-4级骨髓抑制级骨髓抑制低龄低龄MDS病程短病程短输血需求较低输血需求较低出现治疗相关血小板减少出现治疗相关血小板减少1212具有具有5q-的患者的患者不具有不具有5q-的患者的患者67%患者获得脱离输血患

5、者获得脱离输血45%患者获得分子遗传学患者获得分子遗传学CR脱离脱离RBC输注的平均持续时间输注的平均持续时间-2.2年年 26%患者获得脱离输血患者获得脱离输血反应持续时间反应持续时间-41周周 疗效差于疗效差于5q-患者患者来那度胺来那度胺来那度胺作用于来那度胺作用于5q- MDS患者可发挥直接的清除恶性克隆的效应；患者可发挥直接的清除恶性克隆的效应；而对于不具有而对于不具有5q-的低危的低危MDS患者可能通过改变骨髓微环境发挥作用，患者可能通过改变骨髓微环境发挥作用，疗效不如疗效不如5q-患者患者。 Raza A, Reeves JA, Feldman EJ, et al. Blood,

6、 2008, 111:86-93 1313环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞 15%500mU/mlEPO500mU/ml对免疫抑制治疗的敏感性较好对免疫抑制治疗的敏感性较好尤其是年龄小于尤其是年龄小于6060岁的岁的Low/Int-1Low/Int-1患者患者, ,或骨髓低增生、表达或骨髓低增生、表达HLA-DR15HLA-DR15及有及有PNHPNH克隆者克隆者ATG, CsAATG, CsA对免疫抑制治疗的敏感性不好对免疫抑制治疗的敏感性不好5-5-氮杂胞苷、地西他滨氮杂胞苷、地西他滨或雷利度胺或雷利度胺仍无反应仍无反应HSCTHSCT或临床试验或临床试验Greenberg PL, Attar

7、 E, Bennett JM, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2011 Jan;9(1):30-56.有症状的贫血有症状的贫血1717EPO + G-CSFEPO + G-CSF有反应有反应减量至维持剂量减量至维持剂量无反应无反应5-5-氮杂胞苷、地西他滨氮杂胞苷、地西他滨或临床试验或临床试验仍无反应仍无反应HSCTHSCT或临床试验或临床试验Greenberg PL, Attar E, Bennett JM, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2011 Jan;9(1):30-56.1818血小板减少血小板减少粒细胞减少粒细胞减少5

8、-5-氮杂胞苷、地西他滨或临床氮杂胞苷、地西他滨或临床试验试验 仍无反应仍无反应ISTIST或或HSCTHSCT或临床试或临床试验验 促血小板生成的新药Romiplostim(罗米司亭) 作用于血小板生成素作用于血小板生成素(TPO)受体的肽体蛋白受体的肽体蛋白Eltrombopag(艾曲波帕) TPO受体激动剂受体激动剂治疗治疗MDS初见疗效，临床试验正在进行中初见疗效，临床试验正在进行中1919年龄年龄一般情况一般情况并发症并发症其他如经济、心理因素等其他如经济、心理因素等2020能耐受高强度治疗者能耐受高强度治疗者有无相合供体有无相合供体HSCTHSCT大剂量化疗大剂量化疗 如复发如复发

9、5-5-氮杂胞苷、地西他滨或其氮杂胞苷、地西他滨或其他（如临床试验）他（如临床试验）有有无无5-5-氮杂胞苷、地西他滨氮杂胞苷、地西他滨临床试验临床试验或或或或Greenberg PL, Attar E, Bennett JM, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2011 Jan;9(1):30-56.2121不能耐受高强度治疗者不能耐受高强度治疗者5-5-氮杂胞苷、地西他滨氮杂胞苷、地西他滨如无反应或复发如无反应或复发对症支持治疗或临床试验对症支持治疗或临床试验Greenberg PL, Attar E, Bennett JM, et al. J Natl Com

10、pr Canc Netw. 2011 Jan;9(1):30-56.2222地西他滨给药方案常规方案(FDA approved)15mg/m2 iv 3hr Q8h3d, repeat cycle every 6 weeksMD Anderson对地西他滨剂量方案的研究标准剂量（目前常用）5天: 20mg/m2 iv 1hr Qd5d, repeat cycle every 4 weeksTo be approved by FDA低剂量3天: 20mg/m2 sc 1hr Qd3d适用于低危MDS，对于输血依赖的改善十分显著高剂量10天: 20mg/m2 iv 1hr Qd10d对于AML疗效

11、较好，但毒性较大2323适用人群IPSS评分中危-2和高危的初治、复治MDS，包括原发性和继发性MDS出现缓解的时间及特点2-3疗程，中位时间1.7个月最先出现的是血小板的改善，血红蛋白较慢（3-4个月）获得CR所需疗程数多数为2-3疗程4疗程后仍未获得任何改善（PR、mCR 或 HI）者很少获得CR出现缓解者持续治疗的时间尚未知，目前最长为3年不良反应粒细胞减少性发热较为多见血小板减少抗生素预处理可有效减少感染率及死亡率2424疗效影响因素是否为初治患者疗程数是否足够缓解与否对于生存期的影响缓解者较未缓解者具有明显的生存优势获得血液学改善者较未出现改善者生存期长复发后的治疗非维持期复发使用原

12、方案继续维持治疗维持期复发换用另一种去甲基化药物或氯伐他滨、小剂量阿糖胞苷等2525新的治疗选择克罗拉滨 (Clofarabine)嘌呤类似物单药治疗MDS的另一个选择有研究将其用于治疗61例高危MDS及AML其中52%患者曾经接受过去甲基化药物治疗总CR率为30%，去甲基化治疗失败者CR率为13%2626新的治疗选择Ezatiostat(TLK199)谷胱甘肽-S转移酶P1-1抑制剂用于治疗低危MDS口服每日剂量200mg-6000mg，共7天，21天一个疗程血液学改善率为38%常见副反应：胃肠道副作用临床期试验正在研究进一步优化的给药方案2727EPO、G-SCFTPO受体激动剂受体激动剂

13、去甲基化药物去甲基化药物造血生长因子造血生长因子去乙酰化酶抑制剂去乙酰化酶抑制剂CD33单抗单抗多药联用的多药联用的联合方案联合方案治治 疗疗 前前 瞻瞻以来那度胺为基础联合应用以来那度胺为基础联合应用在去甲基化药物基础上联合应用在去甲基化药物基础上联合应用2828 _ _国产注射用阿扎胞苷临床试验国产注射用阿扎胞苷临床试验282929 _ _v阿扎胞苷阿扎胞苷（azacitidine）中文别名：5-氮杂胞苷英文名称：5-azacytidine, 5-azacitidine， U-18,496，NSC-102816化学名：4-氨基-1-D-呋喃核糖-1,3,5- 三嗪-2(1H)-酮分子式：C

14、8H12N4O5分子量：244.21适应症：骨髓增生异常综合征(MDS) 慢性粒单核细胞白血病(CMML) 急性粒细胞白血病(AML)药理：DNA甲基转移酶抑制剂(DNA低甲基化)293030 _ _v治疗方案治疗方案p 每日一次皮下注射75mg/m2/day阿扎胞苷，持续7天，4周为一个周期。p 给药第6个周期后，判断疗效，若受试者血液学疗效为CR、PR或HI并且安全性方面符合要求：继续用药18个周期。(从入组至出组最长用药为24个周期)p 若未达到上述疗效标准，则受试终止研究药物，进入停药后的随访期。p 停止用药：失访、撤回知情同意、死亡、不良事件、疾病进展、违反方案。303131 _ _

15、v具体情况：具体情况：v阿扎胞苷临床试验阿扎胞苷临床试验2014年春节后年春节后在全国范围内陆续启动，截止目前在全国范围内陆续启动，截止目前全国共入组全国共入组35例；其中四例用药例；其中四例用药超过三个周期，可初判疗效超过三个周期，可初判疗效313232 _ _v血红蛋白（血红蛋白（Hgb）323333 _ _v中性粒细胞（中性粒细胞（ANC）333434 _ _v血小板（血小板（PLT）343535 _ _v骨髓原始细胞骨髓原始细胞353636造血干细胞移植造血干细胞移植2013-05-25363737年龄年龄移植移植时机时机干细胞干细胞来源来源Allo-HSCT现状现状: : 影响疗效因

16、素影响疗效因素What we care?移植前移植前化疗化疗预处预处理理方案方案373838属于属于IPSSIPSS中中危危-2-2以上的患以上的患者；者；IPSSIPSS低危和低危和中危中危-1-1的患者的患者，保守治疗无，保守治疗无效或病情进展效或病情进展MDS患者移植患者移植适应症适应症IPSSIPSS评分系统存评分系统存在一定局限性：在一定局限性：低估了严重粒细低估了严重粒细胞缺乏和血小板胞缺乏和血小板减少在治疗决定减少在治疗决定中的重要性；未中的重要性；未考虑年龄、并发考虑年龄、并发症和临床因素。症和临床因素。383939研究内容研究内容Allo-HSCT中患者中患者的年龄的年龄1M

17、DS-HSCT中疾病的状态及移植时机中疾病的状态及移植时机2移植前是否行诱导化疗移植前是否行诱导化疗3造血干细胞的来源造血干细胞的来源4预处理方案的选择预处理方案的选择5394040一、一、MDS患者年龄对移植的影响患者年龄对移植的影响 年龄已经成为影响造血干细胞移植的决定性因素之一，年龄已经成为影响造血干细胞移植的决定性因素之一，TRMTRM、RRRR往往随年龄增加而增加。往往随年龄增加而增加。 Sierra Sierra等对等对452452例例MDSMDS患者行患者行allo-HSCTallo-HSCT，结果年轻患者，结果年轻患者DFSDFS明显高于年龄较大的患者，明显高于年龄较大的患者，

18、184545岁岁(137(137例例) )患者仅为患者仅为3333。404141在在CIBMTR研究中心，分析了研究中心，分析了1995年到年到2005年共年共1,080例例MDS患者接受患者接受RIC HCT。结果显示：年龄并不影响。结果显示：年龄并不影响TRM，复发，无复发生存率（复发，无复发生存率（RFS），或总生存（），或总生存（OS）。值得注）。值得注意的是，没有前瞻性的对比研究，并且入选患者可能存在选意的是，没有前瞻性的对比研究，并且入选患者可能存在选择上的偏差。择上的偏差。然而，随着减低剂量的预处理方案的应用，特别是对于然而，随着减低剂量的预处理方案的应用，特别是对于老年患者的移

19、植结果有了明显的改善。老年患者的移植结果有了明显的改善。414242二、二、MDSMDS患者移植的时机患者移植的时机2002 2002 年年DeegDeeg等试验结果显示：疾病早期阶段进行等试验结果显示：疾病早期阶段进行移植效果好，移植效果好，IPSSIPSS低危组患者移植后无复发，高危组低危组患者移植后无复发，高危组复发率达到复发率达到42%42%；3 3年生存率年生存率IPSSIPSS低危组达低危组达80%80%，而高，而高危组低于危组低于30%30%。提出了提出了IPSSIPSS评分为中危评分为中危-2-2及高危的患者应尽可能在及高危的患者应尽可能在诊断早期接受移植；中危诊断早期接受移植

20、；中危-1-1以下者如伴有预后差的细以下者如伴有预后差的细胞遗传学改变、严重的多系血细胞减少或输血依赖者胞遗传学改变、严重的多系血细胞减少或输血依赖者应将异基因造血干细胞移植作为首选。应将异基因造血干细胞移植作为首选。424343二、二、MDSMDS患者移植的时机患者移植的时机部分学者认为，无论何种疾病状态，部分学者认为，无论何种疾病状态，MDSMDS患者应于确诊后患者应于确诊后3-3-1212个月行移植治疗个月行移植治疗, ,推迟移植时间会增加复发率推迟移植时间会增加复发率RRRR及及TRMTRM。 Biol BIood Marrow Transplant,2007,13:454-462Cu

21、lter认为高危患者应在确诊后尽快移植认为高危患者应在确诊后尽快移植,而低危患者可推而低危患者可推迟移植时间，将移植推迟到白血病转化前进行可以得到最迟移植时间，将移植推迟到白血病转化前进行可以得到最长的生存预期。长的生存预期。Blood, 2004, 104:579585.434444二、二、MDSMDS患者移植的时机患者移植的时机上述结果是在这些患者接受其他治疗（如目前广泛应用的氮上述结果是在这些患者接受其他治疗（如目前广泛应用的氮杂核苷类药物）前得到的，因此，杂核苷类药物）前得到的，因此，Garcia-ManeroGarcia-Manero提出下列问提出下列问题：（题：（1 1）有没有一部

22、分低危患者可以从早期移植中获益？（）有没有一部分低危患者可以从早期移植中获益？（2 2）在）在allo-HSCTallo-HSCT前最佳的治疗方案是什么？（前最佳的治疗方案是什么？（3 3）是否应该考虑）是否应该考虑allo-HSCTallo-HSCT后维持治疗？（后维持治疗？（4 4）有没有一部分患者不能从）有没有一部分患者不能从allo-allo-HSCTHSCT中获益？中获益？另外，该学者认为，另外，该学者认为，CutlerCutler等试验中低危组等试验中低危组allo-HSCTallo-HSCT生存生存率没有改善的主要原因是率没有改善的主要原因是allo-HSCTallo-HSCT早

23、期相关死亡率。因此，早期相关死亡率。因此，需识别出预后差的那部分低危患者，并早期进行移植需识别出预后差的那部分低危患者，并早期进行移植。该研究。该研究还存在另一个缺点，移植病例历时十数年，随着移植技术的改还存在另一个缺点，移植病例历时十数年，随着移植技术的改进，近期移植的的患者总体预后好，影响了总体结果的准确性进，近期移植的的患者总体预后好，影响了总体结果的准确性。444545二、二、MDSMDS患者移植的时机患者移植的时机目前，越来越多的研究结果支持目前，越来越多的研究结果支持MDSMDS低危低危/ /中危中危-1-1患者越早移植患者越早移植获益更多的观点。获益更多的观点。Bernascon

24、iBernasconi等提出：低危等提出：低危/ /中危中危-1-1患者接受移植越早，可能受益患者接受移植越早，可能受益更多：低危更多：低危/ /中危中危-1-1患者应争取在被异体免疫致敏出现新的染色患者应争取在被异体免疫致敏出现新的染色体异常、进行性加重的血细胞减少导致严重的感染以及铁超负体异常、进行性加重的血细胞减少导致严重的感染以及铁超负荷、重要脏器功能衰竭出现之前、进展为更高荷、重要脏器功能衰竭出现之前、进展为更高IPSSIPSS危度时实施危度时实施allo-HSCTallo-HSCT。还有研究提出，还有研究提出，诊断之后诊断之后1 1年之内即接受移植年之内即接受移植的患者移植相关死的

25、患者移植相关死亡率显著低于延迟移植的患者，无病生存率亦显著高于后者亡率显著低于延迟移植的患者，无病生存率亦显著高于后者. .454646移植后血象变化移植后血象变化三、移植前是否行诱导化疗三、移植前是否行诱导化疗有研究者认为有研究者认为化疗后获得化疗后获得CRCR者行移植治疗疗效优于未达者行移植治疗疗效优于未达CRCR者者。Castro-MalaspinaCastro-Malaspina等对等对4949例例MDSMDS患者行患者行allo-HSCTallo-HSCT治疗治疗，其中，其中3636例高危患者移植前接受化疗，结果移植前达例高危患者移植前接受化疗，结果移植前达CRlCRl或或部分缓解、

26、移植前未接受化疗、化疗后未缓解或复发三组部分缓解、移植前未接受化疗、化疗后未缓解或复发三组患者移植后患者移植后3 3年年DFSDFS分别为分别为5050、1515、0 0。4647472013-05-25DeegDeeg报道：报道：7474名名AML患者及患者及22名名MDS患者的患者的HCT的结果。患者的结果。患者分为为完全缓解，外周血无原始细胞；或骨髓中疾病活动而外分为为完全缓解，外周血无原始细胞；或骨髓中疾病活动而外周血中无原始细胞；或为骨髓中疾病活动，外周血中有原始细周血中无原始细胞；或为骨髓中疾病活动，外周血中有原始细胞组，结果三组有显著统计学差异。胞组，结果三组有显著统计学差异。三

27、、移植前是否行诱导化疗三、移植前是否行诱导化疗474848有人认为移植前诱导化疗产生的毒副作用可能会延续至有人认为移植前诱导化疗产生的毒副作用可能会延续至移植后，增加移植后，增加TRMTRM，无益于降低移植后患者的，无益于降低移植后患者的RRRR。DranDran等等及日本学者及日本学者NakaiNakai等的研究也得出相同结论。等的研究也得出相同结论。ScottScott等回顾性比较了等回顾性比较了3333例移植前经诱导化疗达例移植前经诱导化疗达CRCR及及9292例例将将alIo-HSCTalIo-HSCT作为初始治疗的高危作为初始治疗的高危MDSMDS患者的疗效差异。结患者的疗效差异。结

28、果移植前接受诱导化疗的患者果移植前接受诱导化疗的患者3 3年年DFSDFS低于未化疗组低于未化疗组(13(13：2626) )，其，其RRRR高于未化疗组高于未化疗组(53(53：3131) )。三、移植前是否行诱导化疗三、移植前是否行诱导化疗但多数研究表明，但多数研究表明，移植前诱导化疗不能改善移植前诱导化疗不能改善MDSMDS患者的患者的DFSDFS。484949四、造血干细胞的来源四、造血干细胞的来源PBSCT vs. BMTPBSCT与与BMT相比造血恢复和免疫重建快，不增加急性相比造血恢复和免疫重建快，不增加急性移植物抗宿主病（移植物抗宿主病（GVHDGVHD）的发生，但增加慢性）的

29、发生，但增加慢性GVHDGVHD的发生的发生, ,可提高一些高危患者的生存率。可提高一些高危患者的生存率。不同来源的不同来源的HSCHSC移植后会产生不同的移植后会产生不同的GVLGVL作用，对于高危作用，对于高危MDSMDS患者，患者，外周血干细胞移植外周血干细胞移植(PBSCT)(PBSCT)较骨髓干细胞移植较骨髓干细胞移植(BMT)(BMT)更能降低更能降低RRRR及及TRMTRM495050虽然虽然PBSCTPBSCT组慢性组慢性GVHD(cGVHD)GVHD(cGVHD)发生率增加发生率增加(58(58:46%). :46%). 但但PBSCTPBSCT组的组的TRMTRM明显降低，

30、明显降低，PBSCTPBSCT组组3 3年年DFSDFS优于优于BMTBMT组组(50(50：3939) )。GuardilaGuardila等回顾性比较了等回顾性比较了a1lo-PBSCT(132a1lo-PBSCT(132例例) )和和alIo-BMT alIo-BMT (102(102例例) )治疗治疗MDSMDS患者的疗效差异，结果患者的疗效差异，结果PBSCTPBSCT组比组比BMTBMT组患组患者移植后造血恢复快，中性粒细胞及血小板减少时间缩短者移植后造血恢复快，中性粒细胞及血小板减少时间缩短4-12d4-12d，PBSCTPBSCT组治疗失败率组治疗失败率( (移植后疾病未缓解或

31、复发移植后疾病未缓解或复发) )明明显低于显低于BMTBMT组组(13(13：3838) )，两组患者急性，两组患者急性GVHD(aGVHD)GVHD(aGVHD)发发生率相近。生率相近。四、造血干细胞的来源四、造血干细胞的来源505151PBSCTPBSCT组较好的疗效可能与粒细胞集落刺激因子组较好的疗效可能与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(G-CSF)增增强了强了GVLGVL作用有关。因此作用有关。因此MDSMDS患者在行患者在行alIo-HSCTalIo-HSCT治疗时可治疗时可能更适合采用能更适合采用PBSCTPBSCT。四、造血干细胞的来源四、造血干细胞的来源5152525 51

32、1清髓性预处理方案清髓性预处理方案五、预处理方案的选择五、预处理方案的选择年轻患者及一般情况较好的年龄较大的患者都应年轻患者及一般情况较好的年龄较大的患者都应首选清首选清髓性预处理方案，以获得最大的髓性预处理方案，以获得最大的GVL作用而降低移植后作用而降低移植后RR。常用的方案即经典的预处理方案为：常用的方案即经典的预处理方案为：白消安白消安(Bu)+(Bu)+环磷酰胺环磷酰胺(Cy)(Cy)、Cy+Cy+全身照射全身照射(TBI)(TBI)、Bu+TBIBu+TBI等，联合或不联合等，联合或不联合T T细胞细胞去除去除(TCD)(TCD)。MoilMoil等以等以TBITBI联合大剂量阿糖

33、胞苷联合大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)(HD-Ara-C)及及G-CSFG-CSF为预处理方案对为预处理方案对2222例高危例高危MDSMDS患者行患者行allo-HSCTallo-HSCT。结果移植后患者结果移植后患者3 3年年OSOS、DFSDFS、TRMTRM分别为分别为76.776.7,72.2,72.2, ,11.1%11.1%。5253535 51 1清髓性预处理方案清髓性预处理方案五、预处理方案的选择五、预处理方案的选择Kim等回顾性比较了等回顾性比较了Cy-TBI(13例例)和和Bu-TBI(18例例)预处预处理方案的疗效差异，结果显示理方案的疗效差异，结果显示Cy-TBI

34、组患者组患者3年年DFS优优于于Bu-TBI组组(53.9：38.1)，GVHD发生率及发生率及RR均明均明显低于显低于Bu-TBI组。组。但多数研究者认为对于但多数研究者认为对于MDSMDS患者，患者，TBITBI的毒副作用大，而的毒副作用大，而Bu-CyBu-Cy方案可以降低方案可以降低aGVHDaGVHD发生率、发生率、RRRR，从而提高，从而提高DFSDFS。Sermin Hematol, 2008, 5:49-59.535454Bu-cyBu-cyBu-TBICy-TBI进行进行Bu的的血药浓度血药浓度监测，使监测，使其浓度控其浓度控制在制在600-900ng/ml。未监测未监测Bu

35、浓浓度度(8例例)(15例例)(11例例)(16例例)五、预处理方案的选择五、预处理方案的选择结果结果16例例Bu血药浓度血药浓度稳定的患者稳定的患者3年年DFS达达63，3年年TRM、RR分别为分别为28、12，明显优于其他各种方案明显优于其他各种方案，包括未监测，包括未监测Bu浓度浓度Deeg等以多种预处理方案对等以多种预处理方案对50例例MDS患者行患者行allo-HSCT545555五、预处理方案的选择五、预处理方案的选择在在Castro-Malaspina等的报道中，等的报道中，Bu-cy预处理方案预处理方案 Cy-TBI(317例例)、 （128例）例） 高于高于 TBI-Bu-C

36、y(65例例) 移植后移植后3年年DFS而而121例行例行TCD患者移植后患者移植后DFS与未行与未行TCD组无明显差异组无明显差异。因此因此MDS患者可能更适合应用患者可能更适合应用Bu-Cy方案预处理。方案预处理。5556565.2 5.2 减低强度预处理方案减低强度预处理方案五、预处理方案的选择五、预处理方案的选择清髓性预处理虽然可以降低清髓性预处理虽然可以降低RRRR，但患者移植后，但患者移植后TRMTRM较高，较高，多数文献报道可达多数文献报道可达2828-54-54，减低强度预处理，减低强度预处理(RIC)(RIC)可以可以避免中性粒细胞完全缺乏，从而降低了避免中性粒细胞完全缺乏，

37、从而降低了TRMTRM及严重感染的及严重感染的发生，使占发生，使占MDSMDS患者多数的年龄较大的患者也能耐受患者多数的年龄较大的患者也能耐受allo-allo-HSCTHSCT。近年来，近年来，RICRIC方案在方案在allo-HSCTallo-HSCT治疗治疗MDSMDS中的应用备受关注中的应用备受关注。具体方案大多以氟达拉滨。具体方案大多以氟达拉滨(Flud)(Flud)联合低剂量联合低剂量TBITBI或烷化或烷化剂如剂如CyCy、BuBu、美法仑、美法仑(Mel)(Mel)等，一些方案常联合等，一些方案常联合TCDTCD或抗胸或抗胸腺球蛋白腺球蛋白(ATG)(ATG)或抗或抗CD52C

38、D52单克隆抗体，以减少单克隆抗体，以减少aGVHDaGVHD的发生的发生，究竟何种方案更具优势，目前尚无定论。，究竟何种方案更具优势，目前尚无定论。5657575.2 5.2 减低强度预处理方案减低强度预处理方案五、预处理方案的选择五、预处理方案的选择选择选择RICRIC方案患者的年龄界限，目前尚无定论，多为方案患者的年龄界限，目前尚无定论，多为55-6055-60岁、岁、甚至有报道也适用于一般情况较好的甚至有报道也适用于一般情况较好的7070岁以上患者。岁以上患者。选择选择RICRIC方案的适应证：年龄大的患者、年轻但一般情况较差方案的适应证：年龄大的患者、年轻但一般情况较差或脏器功能较差

39、或脏器功能较差( (尤其存在肺部疾患尤其存在肺部疾患) )的患者、自体移植后复发的患者、自体移植后复发且有且有HLAHLA相合同胞供者的年轻相合同胞供者的年轻MDSMDS患者、年龄稍大而行无关供者患者、年龄稍大而行无关供者HSCTHSCT的患者。的患者。5758585.2 5.2 减低强度预处理方案减低强度预处理方案五、预处理方案的选择五、预处理方案的选择MartinoMartino等的一项前瞻性对照研究比较了等的一项前瞻性对照研究比较了RICRIC与清髓性预处理与清髓性预处理后移植治疗后移植治疗MDSMDS的疗效差异，的疗效差异，RICRIC方案组方案组(Bu+Flud)39(Bu+Flud

40、)39例患者例患者，中位年龄，中位年龄5959岁；清髓性预处理方案岁；清髓性预处理方案(TBI+Cy)(TBI+Cy)组组3535例例, ,中位中位年龄年龄4242岁。岁。结果移植后两组患者疗效相当结果移植后两组患者疗效相当，4 4年年OSOS分别为分别为4949、5252，非复发死亡率分别为，非复发死亡率分别为2020、1919。NakamumNakamum等以等以Flud+MelFlud+Mel为为RICRIC方案，对中位年龄方案，对中位年龄5858岁的岁的4343例例MDSMDS患者行患者行alIo-HSCTalIo-HSCT，结果移植后患者，结果移植后患者2 2年年DFSDFS、TRMTRM分别为分别为51.051.0、35.235