溶血性贫血-2015120

1、血液系统疾病 溶血性贫血（hemolytic anemia,HA）讲授目的和要求1.掌握溶贫的诊断步骤，血管内溶血与血管外溶血的临床表现、实验室检查特点2. 掌握温抗体型自身免疫性溶贫的诊断和治疗原则、熟悉阵发性睡眠性血红蛋白尿的主要实验室检查特点HA的定义病因临床表现实验室检查诊断治疗讲授主要内容n溶血性贫血（hemolytic anemia）是指由于红细胞寿命缩短、破坏增加、骨髓造血功能不足以代偿红细胞的耗损n溶血性疾病：发生溶血，骨髓能够代偿（6-8倍能力），不出现贫血溶血性贫血的定义（一）红细胞内在缺陷1.遗传性：n（1）膜的缺陷：遗传性球形细胞增多症n（2）酶的缺乏：葡萄糖-6-磷酸

2、脱氢酶（G6PD）缺乏n（3）珠蛋白生成障碍：即血红蛋白病 肽链合成量的异常：海洋性贫血 肽链质的异常：异常血红蛋白病2.获得性：阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria,PNH）病 因（二）红细胞外在因素1.免疫性因素：n（1）自身免疫性溶血性贫血（AIHA）n（2）同种免疫性溶血性贫血： 新生儿溶血症；血型不合的输血反应2.物理和机械损伤：n（1）行军性血红蛋白尿症、人工心脏瓣膜n（2）物理损伤：大面积烧伤、放射损害3.化学药物和生物因素：n（1）磺胺类、苯类、砷和铅等n（2）疟疾、溶血性链球菌、支原体肺炎、蛇毒和毒蕈中毒溶血性黄疸发

3、生机理示意图溶血性黄疸发生机理示意图循环血液红细胞血红蛋白间接胆红素与葡萄糖醛酸结合直接胆红素单核巨噬细胞系统单核巨噬细胞系统尿胆原尿胆原粪胆原尿胆原尿胆素门静脉 红细胞（被破坏） 血红蛋白网织红细胞代偿性血红素 间接 胆红素肝脏粪胆原肠道尿胆原肾脏肾脏溶血性贫血的溶血性贫血的“三高一低三高一低”直接胆红素红细胞在单核红细胞在单核- -巨噬细胞系统中被破坏，血红巨噬细胞系统中被破坏，血红蛋白渗出蛋白渗出血管内溶血：血管内溶血：红细胞的破坏 红细胞在血管内破坏，血红蛋白外漏红细胞在血管内破坏，血红蛋白外漏血浆游离血血浆游离血红蛋白升高红蛋白升高血清结合珠蛋白降低血清结合珠蛋白降低肾脏排出血红蛋肾

4、脏排出血红蛋白白-血红蛋白尿血红蛋白尿长时间血红蛋白尿，长时间血红蛋白尿，肾小管上皮细胞内沉肾小管上皮细胞内沉积含铁血黄素，脱落积含铁血黄素，脱落后形成含铁血黄素尿后形成含铁血黄素尿超过肾阈超过肾阈红细胞破坏的场所红细胞破坏的场所-血管外溶血血管外溶血n发生于脾、肝等单核发生于脾、肝等单核- -巨噬细胞系统见于巨噬细胞系统见于: : 自身免疫溶贫，遗传性球形红细胞增多症等自身免疫溶贫，遗传性球形红细胞增多症等 正常衰老红细胞约有正常衰老红细胞约有8090以此方式破坏以此方式破坏原位溶血原位溶血：属于血管外溶血，骨髓内的幼红细胞，属于血管外溶血，骨髓内的幼红细胞，在释入血循环之前已在骨髓内破坏在

5、释入血循环之前已在骨髓内破坏 见于巨幼细胞性贫血、骨髓增生异常综合征见于巨幼细胞性贫血、骨髓增生异常综合征,珠蛋白珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）生成障碍性贫血（地中海贫血）n（1）急性溶血性贫血： 头痛、呕吐、高热 腰背四肢酸痛，腹痛 酱油色小便 面色苍白与黄疸 严重者有周围循环衰竭、少尿、无尿n（2）慢性： 贫血； 黄疸； 肝脾肿大临床表现临临 床床 表表 现现- -急性溶血和慢性溶血的比较急性溶血和慢性溶血的比较 急性溶血急性溶血 慢性溶血慢性溶血 n溶血类型溶血类型 血管内血管内 血管外血管外n起病起病 急急 缓慢缓慢n全身症状全身症状 重重、周身疼痛发热、呕吐、周身疼痛发热、呕吐

6、轻微轻微n贫血贫血 有有 有有n黄疸黄疸 有有 有有n肝脾肿大肝脾肿大 不明显不明显 明显明显n尿色尿色 酱油样尿酱油样尿 不明显不明显n并发症并发症 严重者心衰、休克严重者心衰、休克 胆结石胆结石 急肾衰、脑水肿急肾衰、脑水肿 肝功损害肝功损害1.确定是否为溶血性贫血：n（1）红细胞寿命缩短：51r标记红细胞n（2）红细胞破坏增多： RBC、Hb，且无出血 血清间接胆红素增高 尿胆原排泄增加，尿胆红素阴性 血清结合珠蛋白减少 实验室检查血管内溶血的检查：血红蛋白血症和血红蛋白尿，大量溶血时可检测血浆中游离血红蛋白。血红蛋白尿的出现提示有严重的血管内溶血，血红蛋白尿应与肌红蛋白尿鉴别含铁血黄素

7、尿，Rous试验阳性多见于慢性血管内溶血，如PNHn（3）红细胞代偿性增生： 网织红细胞增多，绝对值升高 外周血中出现幼红细胞，类白血病反应骨髓幼红细胞增生红细胞形态异常：多染性、Howell-Jolly小体、cabot环、红细胞碎片 Howell-Jolly小体cabot环红细胞碎片2.进一步确定溶血的病因n（1）Coombs试验（AIHA）n（2）Ham试验阳性（PNH）n（3）血红蛋白电泳和碱变性试验：海洋性贫血n（4）异丙醇试验：不稳定血红蛋白病n（5）高铁血红蛋白还原试验和变性珠蛋白小体（Heinz小体）生成试验：G6PD缺乏症n（6）红细胞特殊形态：靶形红细胞、盔形细胞、破碎细胞n

8、（7）红细胞渗透脆性：增加：球形细胞 减低：海洋性贫血镰状红细胞球形红细胞脾脏，窦状隙被球形红细胞塞满了 红细胞渗透脆性试验红细胞渗透脆性试验n原理原理: :是测定红细胞对不同浓度低滲氯化钠是测定红细胞对不同浓度低滲氯化钠溶血的抵抗能力溶血的抵抗能力 n临床意义临床意义 （1 1）脆性增高：遗传性球形红细胞增多症）脆性增高：遗传性球形红细胞增多症 （2 2）脆性减低）脆性减低 ：小细胞低色素性贫血：小细胞低色素性贫血： 海洋性贫血海洋性贫血 缺铁性贫血缺铁性贫血 红细胞内酶缺陷的检验红细胞内酶缺陷的检验1. 1. 自身溶血试验及纠正试验自身溶血试验及纠正试验2. 2. 珠蛋白合成异常的试验珠蛋

9、白合成异常的试验自身溶血试验及纠正试验自身溶血试验及纠正试验 原理：原理：细胞内酶缺陷（细胞内酶缺陷（G-6PDG-6PD缺乏症）缺乏症）( (丙酮酸激丙酮酸激酶酶) )，葡萄糖效解障碍，不能提供足量，葡萄糖效解障碍，不能提供足量ATPATP，红细胞在自，红细胞在自身血浆中温育身血浆中温育4848小时，不能继续从血浆摄取葡萄糖作为小时，不能继续从血浆摄取葡萄糖作为能量来源，能量来源，ATPATP减少，不能维持红细胞内钠泵作用，导致减少，不能维持红细胞内钠泵作用，导致溶血增加。在温育过程中分别加入葡萄糖和溶血增加。在温育过程中分别加入葡萄糖和ATPATP作纠正物作纠正物，看溶血能否纠正。，看溶血

10、能否纠正。 参考值：参考值：正常人轻微溶血，溶血度正常人轻微溶血，溶血度3.5%3.5%；加葡；加葡萄糖、萄糖、ATPATP溶血明显纠正，溶血度溶血明显纠正，溶血度1%1%。 临床意义：临床意义：G-6PDG-6PD缺乏症缺乏症 （蚕豆病）溶血增加，（蚕豆病）溶血增加，加葡萄糖、加葡萄糖、ATPATP溶血部分纠正，（丙酮酸激酶缺乏症）加溶血部分纠正，（丙酮酸激酶缺乏症）加葡萄糖不能纠正，加入葡萄糖不能纠正，加入ATPATP能纠正。能纠正。 珠蛋白合成异常的试验珠蛋白合成异常的试验 血红蛋白电泳检测：血红蛋白电泳检测：醋酸纤维膜电泳醋酸纤维膜电泳法，检查有无异常血红蛋白区带，诊断海法，检查有无异

11、常血红蛋白区带，诊断海洋性贫血，地中海贫血洋性贫血，地中海贫血1.病史2.症状和体征（二）实验室检查HA的诊断（一）临床表现各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变指指标标正正常常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素总量总量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl结合胆红素结合胆红素0 0.8mg/dl 游离胆红素游离胆红素 1mg/dl 尿三胆尿三胆尿胆红素尿胆红素+ + + +尿胆素原尿胆素原少量少量 不一定不一定 尿胆素尿胆素少量少量 不一定不一定 粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时陶土色完全阻塞时陶土色

12、n1.去除病因和诱因n2.糖皮质激素：AIHAn3.免疫抑制剂：AIHAn4.脾切除：遗传性球形细胞增多症n5.成份输血：AIHA及PNH，输注同型血洗涤 红细胞HA的治疗自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）因某种原因产生红细胞自身抗体使红细胞破坏加速所引起的溶血性贫血 由于引起红细胞破坏的自身抗体在37温度下对红细胞膜抗原的亲和力最强而得名，这种自身抗体主要是IgG型，其次为非凝集性IgM，偶有IgA型 温抗体型是AIHA中最常见的类型，可见于任何年龄，以中青年女性多见温抗体型AIHA n原发性：病因不明n继发性：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血

13、病、 SLE、感染、肿瘤、药物等药物与血浆蛋白形成免疫复合物，产生抗体，非特异性吸附于红细胞表面，激活补体常见药物：利福平病 因诊断要点（一）临床表现1. 发病较缓慢，可先有头昏、软弱，渐出现贫血，可呈反复发作2. 贫血：为主要表现，一般为慢性轻至中度贫血，而稳定期可无贫血3. 黄疸：肝脾可呈轻至中度肿大4. 继发性者，有原发病的表现，易忽视本病5. 急性发病者，多见于儿童，偶见成人，呈急性溶血的表现6. 特殊类型：AIHA伴血小板减少性紫癜，称为Evans综合征（二）实验室检查1.血红蛋白减少，其程度不一；网织红细胞增多；血涂片：可见球形红细胞增多及体积较大的红细胞和有核红细胞2.骨髓象以红

14、细胞系增生为主3.血清胆红素：一般在42.7585.50mol/L（2.5mg%5mg%） 之间，以间接胆红素为主4.抗人球蛋白试验（Coombs试验）：直接阳性，间接大多阴 性。少数Coombs试验呈阴性，但激素治疗有效免疫性溶血的检验免疫性溶血的检验 - - 抗人球蛋白试验抗人球蛋白试验 ( Coombs)( Coombs) 原理原理 直接抗人球蛋白试验：直接抗人球蛋白试验： 自身免疫性溶血性贫自身免疫性溶血性贫血（血（AIHAAIHA）血清中有抗自身红细胞的不完全抗体，他）血清中有抗自身红细胞的不完全抗体，他与表面附有相应抗原的红细胞结合，成为致敏红细胞，与表面附有相应抗原的红细胞结合，

15、成为致敏红细胞，加入抗人球蛋白与红细胞表面不完全抗体结合，使红细加入抗人球蛋白与红细胞表面不完全抗体结合，使红细胞相互连接起来出现凝集现象。来证实红细胞表面有不胞相互连接起来出现凝集现象。来证实红细胞表面有不完全抗体。完全抗体。抗人球蛋白直接试验阳性；抗人球蛋白直接试验阳性； 间接抗人球蛋白试验间接抗人球蛋白试验 ：检查血清中有无游离的不检查血清中有无游离的不完全抗体，敏感性差。完全抗体，敏感性差。临床意义临床意义 1. 1. 正常人抗人球蛋白试验直接、间接均阴性正常人抗人球蛋白试验直接、间接均阴性2. 2. 自身免疫性溶血性贫血（温抗体型自身免疫性溶血性贫血（温抗体型 3737条件下作条件下

16、作用最强用最强 IgGIgG）,(,(冷抗体型冷抗体型 44条件下进行试验条件下进行试验 IgM) IgM) 3. 3. 新生儿同种免疫溶血病、新生儿同种免疫溶血病、SLESLE、RARA、HDHD、NHL NHL 可阳可阳性。性。 AIHA冷抗体型AIHA各自临床表现结合相应的实验室检查，可作出诊断。近4月内无输血或特殊药物服用史直接抗人球蛋白试验阳性临床表现和实验室检查抗人球蛋白试验阴性临床表现较符合，肾上腺皮质激素或脾切除治疗有效除外其他溶血性贫血温抗体型温抗体型AIHA抗人球蛋白试验阴抗人球蛋白试验阴性的性的AIHA治 疗（一）去除病因、治疗原发病：应积极控制感染，立即停用可能相关的药

17、物。继发于某些肿瘤（如卵巢肿瘤等），可行手术切除（二）糖皮质激素：温抗体型AIHA的首选药物治疗。对激素疗效最好的是原发性自身免疫性溶血性贫血或SLE病人（三）免疫抑制剂：用于对糖皮质激素治疗无效或必须依赖大剂量泼尼松维持者，或切脾后无效或复发的患者（四）脾切除：糖皮质激素治疗无效，或需要15mg天泼尼松长期维持血红蛋白一定水平者，或不能耐受激素副作用者，可考虑脾切除（五）其它治疗：1. 大剂量免疫球蛋白静脉滴注：对温抗体型AIHA可能有效，但价格昂贵，只有短暂疗效2. 血浆置换术：用于治疗无效的危重病例3. 达那唑（danazol）：用于治疗难治性AIHA（六）支持治疗1. 输注洗涤红细胞：

18、输全血可提供大量补体，有加重本病溶血的危险。当严重贫血危及生命时，输注洗涤红细胞，必须严密观察病情2. 补充叶酸：由于骨髓代偿性造血旺盛，有叶酸相对不足冷凝集素主要是冷凝集素主要是IgM ，是完全抗体，低温条件下（是完全抗体，低温条件下（0-5 ）引起红细胞凝集，在）引起红细胞凝集，在20补体结合最活跃补体结合最活跃 冷凝集素综合症：冷凝集素综合症： 诊断：诊断： 冷凝集素试验冷凝集素试验 治疗：注意保暖，激素疗效差，切脾无效，免疫抑治疗：注意保暖，激素疗效差，切脾无效，免疫抑制治疗为主；抗体的滴度高时，可辅以血浆置换。制治疗为主；抗体的滴度高时，可辅以血浆置换。冷抗体型自身免疫溶血性贫血冷抗

19、体型自身免疫溶血性贫血阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） PNH是一种由于造血干细胞磷酸酰肌醇糖苷A（PIG-A）基因突变所致的疾病，表现为后天获得性红细胞膜内在缺陷的慢性血管内溶血性贫血，临床上主要以慢性血管内溶血性和血红蛋白尿为特征发病机制造血干细胞的PIG-A基因位于X染色体上，是糖基磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidyl-inositol,GPI）生物合成基因GPI的功能是将某些蛋白固定在细胞膜上，其中有两种蛋白即补体调节蛋白（衰变加速因子CD55）和膜攻击复合物的抑制因子（CD59）依赖GPI固定在细胞膜上。这两种蛋白能保护红细胞免受补体攻击由于PIG-A基因突变而导致

20、造血干细胞膜上GPI缺乏，使其锚定蛋白异常。随着造血干细胞的分化发育成熟，不同血细胞均带有GPI锚定蛋白减少或缺乏。引起红细胞对补体的敏感性增强而溶血诊断要点（一）临床表现n1.慢性血管内溶血，间断Hb尿（酱油色小便）n2.以贫血为主，血栓栓塞症状，感染n3.再障-PNH综合征（二）实验室检查：n1.血象：血红蛋白减低，全血细胞减少n2.骨髓象：红系增生n3.酸化血清溶血试验（Ham试验）：+n4.蔗糖溶血试验：+n5.蛇毒因子（cobra venom factor,CoF）溶血试验：+n6.含铁血黄素尿（Rous试验）：n7.膜蛋白异常的检测：CD55和CD59缺乏n8.染色体核型异常: +8