Axin在Wnt信号转导途径中的作用

1、IssN1007.7626中国生物化学与分子生物学报2006年4月!登!:!:!里堡堡望竺堕!殳坚婆壁堂堡螋逸堡壁翌垒趟熬尘塑望!望曼i然!錾逻兰!二望!综述Axia在W哦信号转导途径中的作用金利华¨,李勤喜,叶志云”(覆门大学生令秘学学篦,麓门36l5摘要Wnt信号转导途径是调控细胞形状、运动、黏附、增殖、分化、癌变及机体发育等过程的主要途径之一。血遍(轴萤由是一个体轴发育抑制域子,作为稳架蛋白在Wn信号转导途径申起蓦荧键的作瘸.Axin通过不同的祝裁调节￥连环蛋白的磷酸化和稳定性.它通过与A茂、GSK.38、￥逢环蛋白和cKIa结合形成复合体促进口连环蛋白的降解,还通过同源二聚化

2、、核质穿梭、自身磷酸化和稳定性的调控来调节8连环蛋白的稳定性.Axin通过wnt信号转导途径参与了一系列生物学效应的诵控,如体骚发畜、缎脆死亡、神经元秘分纯等.作势一个馥发现戆牌瘸抑期嚣子,瘫珏将为癌症的诊断和治疗提供新的有效的手段.关键词axin;Wnt;信号转导中图分类号078Roles of Axin in the Wnt Signaling pathwayJIN【jHua”,M Qinxi,YE Zhi.Yun”(&矗巅移删爸&谗嬲,殿8懈碍渤妇嚣毋,簌#粼n36l005,蕊溉Abstract The Wnt sjgnaling pathway plays i珈port

3、ant I试es in cell shape,cell movement,cell adhesion,cell pr01iferation and diff色l群ntiation,oncogenesis and development.Axin is an axis inhibitor.As a scafbldprotein,it plays a critical1.ole in the Wntsignaling pathway.Axin regulates the phosphorylation and stabilityof瑟-c戳e瓣j秘v遮di董强孢n|mecha珏is掇s.魏蠡eil

4、i|aes零一e8圭e珏i珏丧;g糯蘸atio珏酚assembli珏g a茹一eale珏主珏dest粼elion complex including APC,GsK一38,8一eatenin,cKIa and a【in itself,弧e homo(重i瑚leIization,nuclearcyt叩lasmicshuttling,phosphorylation and stability of axin itself aIso play i“lportant r01es in pcatenin regulation.1n the Wnt si弘alingpathway,axin paItici

5、pates in the regulations of a series of biologieal ef孙cts such as axis de￥elopmen,elldea氇,nelln奎di垂孙re嫩i戤ion黼纛so o珏。As a珏e旗y reeo辨ized tl王壬珏or s娃pp弛ssor,axi秘will pfoVide a newly impaetful means for diagnosis and therapy of cancer.Key、】.咐rds axin;Wnt;signaling transduction缨照信号转导是当今生兹医学研究领域最前沿、最活跃的主题之

6、一。wnt信号转导途径由一系列癌基因和抑癌基因编码的蹑白质组成,各种蛋白质之间彼此联系、棱互制约,在细胞增殖、分化、运动、黏附及视俸发育等过程中起着重要调节作用. Axin(轴蛋白是一个体轴发育抑制因子(axi8 inhibitor,也是一个肿瘤抑制因子,它谢一系列结合位点,作为檎架蛋自,麓与wnt信号转导途径熬许多重要成员相互结合,在个体发育、细胞增殖及癌变等过程中起着关键作用o.目前,有关a【in在wnt信号途径中的调节功能及其貔理研究是肿瘤信号转导领域的焦点之一。收稿日期:200509一19.接受日期:2005.12。2l福建省擞大科技项目(No.2002瑚2资助”联系人强l&f

7、奴:86,5922184687;¨褒在魏蟪:厦门大学生物医学工程瓣究中心,覆门36l5Email:yzyl893Received:Septernber19,2005;Accepted:December2l,2005suppordby the Key Research ProFam8f两ian Province(No. 22f静02.+Corre8ponding author1斟&F瓤:86592“2184687;E-mail:yzyl8931胁semaddress:Reafeb CenterBiomedie建Enginee蛀醒,Xiamen Univefsiv,Ximen 3

8、611005,ehina290中国生物化学与分子生物学报22卷1A嫡n的发现似汛是1997年从一种称为Fused的小鼠突变株中克隆到的基因bj.嬲沉突变的纯合子胚胎会产生双向体轴n,说明a(in在体轴形成过程中起着负调节的作用.事实上,把axin注入非洲爪蟾胚胎中,大部分胚胎表现出很强的体轴缺陷表型b o.不同的生物化学方法都证实了a】【in在不同物种中的存在u40.从果蝇、爪蟾、鸡、小鼠到人类,axin 都是十分保守的.axin普遍表达于不同的组织,包括脑、胸腺、心脏、肺、肝、脾和肾等.人类染色体中表达axin的似讥1基因定位于第16条染色体的长臂上(16口13.3,其编码区由10个外显子组

9、成,编码含862个氨基酸残基的axin蛋白¨40.鼠a】【in蛋白(r.a【in由832个氨基酸残基组成.触in含有与wnt信号途径中许多成员相互结合的功能区域1,如:肿瘤抑制因子肠腺息肉瘤蛋白APC (adenomatous polyposis coli的结合区域(氨基酸残基aa89216,即RGS结构域b o、蛋白磷酸酶PP2A (protein phosphatase2A结合区域(aa298506/508 712拍o、酪蛋白激酶cKI(casein kinase I结合区域(aa217352/508712oL、糖原合成激酶GsK.313结合区域(aa353437凹J、Diver

10、sin结合区域(aa353。437、LRP结合区域(aa35343712、I一曲结合区域(aa385468n3I、p连环蛋白(pcatenin结合区域(aa437506旧1、axin结合分子a】【am(a】【in associating啪lecule结合区域(强507712¨4“6I、Dishevelled(简称Dvl或Dsh结合区域(aa530712, 757820口718、a】【in形成寡聚体的区域(aa757 820,即D结构域(Dishevelled/a(in hom01090us domain1.其中N末端APc结合区域的氨基酸序列与G蛋白信号调节因子RGs4(regula

11、tor of Gpmtein sigIlaling的58178位氨基酸残基有31%的相同性,这一结构域在G蛋白信号调控因子家族中高度保守,所以称为RGs结构域H1.aXin形成寡聚体的c末端757820位氨基酸残基与鼠Dvl同源物Dvl.1的第873个氨基酸残基有37%的相同性,称为D结构域H1.最近又有新发现突触构架分子s. scAM(syn印tic scaffolding molecule能与a【in的GsK. 3j3结合区域直接结合¨9|;周期蛋白依赖的蛋白激酶cDK2(cyclin.dependent kinase2能通过a【in的Arg. x.Leu(RxL位点与a【in结

12、合1.舨in与这些蛋白的接合模式如F阮1怛o.Fig.1IIlter觚ting model of axiIl witllc哪ponents of tI地wnt si印alilIg patllway(Reference22Wnt信号转导途径wnt是一个富含半胱氨酸的分泌型配体家族,在果蝇里称为俩n91ess.wnt信号转导途径是在对果蝇极性发育的遗传分析和爪蟾的胚胎体轴形成研究中发现的.这一信号途径从果蝇、爪蟾到哺乳动物等不同物种中都非常保守.wnt在细胞增殖、细胞形态、细胞黏附、细胞运动、机体发育、分化等过程中起着重要调节作用¨4J.正常情况下,细胞质内cKIa和GsK一3B依次将J

13、3连环蛋白磷酸化,磷酸化的B连环蛋白能被泛素(ubiquitin识别并泛素化,然后被蛋白酶复合体水解,因此细胞内的B连环蛋白总保持较低的水平心122|.当wnt配体与其细胞表面受体蹦zzled结合,wnt信号途径被激活时,晒zzled激活Dvl,Dvl再激活下游因子GsK一3p结合蛋白GBP(GsK一3B binding pmtein,激活的GBP能识别并抑制GsK一3p 的磷酸化活性,使GsK一3口不能磷酸化p连环蛋白,导致j3连环蛋白不能被泛素识别,从而不能被蛋白酶复合体降解汜2|.在细胞质中没有被降解而过量积累的B连环蛋白会转移到细胞核内,与核内转录因子LEF/TcF家族成员结合,刺激c

14、-mw、吖c砌Dl、.胁l、c-皿n等一系列癌基因的表达,引起细胞异常增殖,最终致使细胞发生癌变心引.第4期金利华:Axin在wnt信号转导途径中的作用2913Axin在Wnt信号转导途径中的作用Axin以构架蛋白的形式在wnt信号转导途经中起负调节作用1I,如Fig.2.wnt信号途径中,a】【in 的RGs结构域、p连环蛋白结合区域和GsK.3B结合区域251以及c末端DIx结构域1对调节B连环蛋白水平是至关重要的.Fig.2Roks of a菇n in塘Wnt sig衄Ung pathway3.1p连环蛋白降解复合体有2个主要因素影响8连环蛋白的磷酸化:其一,依靠axin的构架作用将cK

15、I、GsK一3B和p连环蛋白装配在一起;其二,cKI对|3连环蛋白Se的起始磷酸化作用.Axin作为构架蛋白,将APc、GSK.3p、8连环蛋白、cKIa组合起来形成3连环蛋白降解复合体,促进|3连环蛋白的磷酸化及降解旧q.APc是在家族性大肠息肉腺瘤的研究中发现的,在wnt/0连环蛋白信号途径中起负调控作用,它在胞质中与D连环蛋白结合,促进p连环蛋白降解.还能通过自身的核质穿梭,调节|3连环蛋白的定位和降解30”J.实验表明,结肠癌细胞中过量表达axin会明显促进G连环蛋白的降解;相比之下,缺失APc结合区域的axin突变体就失去了这一功能,说明axin的APc结合区域,即RGs结构域对其下

16、调13连环蛋白是必需的4I.而且,与APc结合的a】【in比a(in自身能更有效地诱导|3连环蛋白的降解怛3I,说明APc对axin下调J3连环蛋白水平同样起着关键的作用.同样,APC也需要与axin结合才能负调控J3连环蛋白.APc与axin形成复合体能促进GsK.3B对8连环蛋白的磷酸化b2I.一旦APC上与axin结合的区域被破坏,APc就失去了促进J3连环蛋白降解的能力阳3I.a】【in还能通过与之结合的cKI促进APc的磷酸化.APc上B连环蛋白调节位点发生突变会影响APc依赖axin的cKI磷酸化作用,使APc对8连环蛋白的调节能力降低1.如果只对APC的G连环蛋白结合区域进行突变

17、,而其axin结合区域还保持完好,同样会使APc失去促进|3连环蛋白降解的能力.所以APc必须与aXin和B连环蛋白同时结合才能有效地促使|3连环蛋白降解.CKI和GSK一3B对APC的磷酸化提高了APc与p连环蛋白的亲合性.对APc与p连环蛋白结合体的晶体结构分析表明,APc上B连环蛋白结合位点的磷酸化是由cKI和GsK一3j3互相合作引导进行的, axin在该磷酸化中起构架蛋白作用.Axin与磷酸化的APc竞争地结合在8连环蛋白的同一面b5_7I. xing等人对p连环蛋白与a】(in.cBD(p.cateninbinding do啪in,矧n的p连环蛋白结合区域结合体的晶体结构分析发现,

18、aXincBD形成一个a螺旋,占据了B连环蛋白的第3、4个amadillo重复序列形成的沟槽,阻止了B连环蛋白的其它结合蛋白在这里的结合.当APc被磷酸化后,就会与axin竞争性地结合在p连环蛋白上.推测APc在调节口连环蛋白过程中的另一关键作用就是将磷酸化的|3连环蛋白从axin/APc/GsK.3p复合体中转移出去,使p连环蛋白被泛素化从而降解旧8|.choi等人发现,APc自身水平也能通过泛素一蛋白酶复合体下调.在APc的泛素化及降解过程中,商n通过DIx区域形成自身寡聚体促进这一泛素化降解作用旧.在Sw480细胞中缺失B连环蛋白结合区域的a【in突变体不能下调p连环蛋白.同样,缺失Gs

19、K一3p 结合区域的axin突变体也丧失下调J3连环蛋白的功能o.说明axin必须同时与18连环蛋白和GSK.313结合才能下调13连环蛋白水平.这些都说明了通过axin形成aXin/APc/GsK一3B/Bcatenin/cKIa降解复合体的重要性.3.2Axin的DIX结构域Axin通过其c末端形成同源寡聚体.Axin如果缺失了c末端,即使它能结合GsK一313和p连环蛋白,也不能下调胞内3连环蛋白水平.用不相关的二聚分子类维生素A x受体RxR(retinoid x receptor代替c末端使aXin重新二聚化之后,就能恢复其负调控的功能怛5。.故通过c末端形成寡聚体是axin调节j3

20、连环蛋白所必需的. 最近,在斑马鱼中又发现一种新的含有DIx结292中国生物化学与分子生物学报22卷构域的蛋白ccdl.它能通过D结构域与Dvl和axin形成同源和异源寡聚体,激活依赖TcF转录因子的转录H1I.斑马鱼胚胎中过量表达ccdl会导致前脑和眼睛变小.这与wnt8基因的过量表达产生的效果一致.但是显性负作用的ccdl(DN.Ccdl却会导致相反的效果.而且ccdl诱导的wnt活性表型能够被axin或DN.ccdl的表达抑制,说明ccdl是在wnt受体下游和aXin的上游发挥作用的m43.但是axin在wnt信号途经中的作用是否要受ccdl的调控还不清楚.3.3心n的核质穿梭对p连环蛋

21、白的影响对果蝇的遗传学研究表明,aDcin除了在细胞质中作为构架蛋白形成复合体增强B连环蛋白的降解以外,还存在另外一个与此独立的机制下调B连环蛋白水平:它能通过核质穿梭,促进8连环蛋白定位于细胞质椰o.Axin具有核输出信号序列NEs (nuclear export sequence(aa538547和c末端双向的核定位序列NLS(nuclear locaHsation signal sequence(aa849865.核质穿梭的a【in作为一种分子伴侣,协同G连环蛋白在细胞核或者细胞质中的分布.当用出核通路特异抑制剂leptomycinB处理细胞时,axin便不能自由进行核质转移,积累于细胞

22、核内46I.3.4不同的wnt受体对p连环蛋白的调节wnt能通过Dvl来抑制aDcin多蛋白复合体的活动.cliffe等人研究表明,win91ess信号能使果蝇中aXin从细胞质转移到细胞膜,这一转移过程依赖于细胞质中的DvlH“.Dvl使axin重新分布是wnt信号通过axin调节J3连环蛋白的机理之一.除了七重跨膜受体蛋白Frizzled家族能接受wnt信号,单重跨膜蛋白LRP家族(LDLreceDtor-related protein5,6/Arrow也能接受并转导wnt信号。4.Mao等人发现axin与LRP5的胞内部分结合,该结合将axin拉到细胞膜处12I.Tol衍nski等人又发

23、现A盯ow能将axin拉到细胞膜处,导致axin的降解,使胞内没有足够的axin参与B连环蛋白的降解作用,从而加强了胞内|3连环蛋白的积累H8I.LRP5,6/ A啪w与Frizzled在功能上是合作受体的关系50I,共同调节axin的降解.所以aDcin蛋白的稳定性也是它在wnt信号转导途径中的调节机制之一.3.5GSK.3p和CDK2对axin的磷酸化作用Axin在wnt信号途径中作为构架蛋白,促进GsK一3B对B连环蛋白的磷酸化作用.在这个过程中,GsK一3|3同样使axin自身发生磷酸化.磷酸化的axin增加了它与|3连环蛋白的亲合性bh52|.r-axin的SANDSEQQS330、

24、SDADTLsLrId41和SLTDS343可能就是GSK.313对a【in的磷酸化位点心3.Axin被磷酸化后稳定性增强.因此GSK.38对axin和p连环蛋白的磷酸化作用导致两个相反的结果:对axin的磷酸化使其稳定,而对13连环蛋白的磷酸化使其降解.aXin作为构架蛋白,其稳定性增强也更加有利于它促进B连环蛋白的降解”3|.Kim等人研究表明,cDK2能通过axin的Arg.x. Leu位点与axin结合,并且cyclin A/cDK2也能使Axin磷酸化.Axin有10处cDK2磷酸化位点,都定位在_B连环蛋白结合区域,这些磷酸化位点也是GsK一38的作用位点.cyclin A/cDK

25、2对a】【in的磷酸化作用同样增强了aDcin与8连环蛋白的结合3.GsK.3|3和cDK2存在一些共同的特点,它们有相似的结构,并且都催化靠近Pm的ser/nr磷酸化位点,这也是axin能成为两种激酶的底物的原因.但是cvclin A,cDK2催化的磷酸化没有增强它对GsK.38的亲合性.值得注意的是,cyclin A/cDK和cyclin E/cDK复合物都能穿梭于核质之间,表明这些复合物能直接对细胞质中的axin磷酸化。20o,所以cvclin/CDK2这种细胞周期调节因子,通过调节axin 的磷酸化在wnt信号通路中负调节B连环蛋白.3.6其它因子对axin下调p连环蛋白的影响突触构架

26、分子s.sCAM是一种含有后突触密度相关结构域PDz(postsynaptic density domain、鸟苷酸激酶区域和ww区域的突触蛋白,它能与GsK.33竞争性地结合在axin上,与8连环蛋白、axin形成复合体,因此sscAM能抑制axin通过GsK.3B对|3连环蛋白的磷酸化作用¨.转录抑制因子In血和含I.n血区域的蛋白HIc (human IH血domain.containing pmtein也能通过它们共有的c末端Ir-如区域与aXin结合,抑制axin下调J3连环蛋白¨.4Axin通过Wnt信号途径调节的生物学效应4.1抑制体轴发育僦流突变的胚胎会产生

27、双向体轴.爪蟾胚胎中注射axin会产生严重的体轴缺陷,说明aXin是体轴发育抑制因子¨4。.Axin能抑制wnt、Dvl和GSK一3J3诱导的二向体轴的形成,而不影响B连环蛋白和siamois诱导的二向体轴的形成57|;注射noggin或显性负调节的骨形态发生蛋白受体也能导致二向体轴第4期金利华:Axin在wm信号转导途径中的作用293的形成,但是aXin却不能阻断这个诱导作用.说明axin调节体轴发育主要是通过抑制wnt信号转导途径来完成的H o.在爪蟾胚胎中注射缺失DIx结构域的axin突变体不能表现出明显的体轴抑制效果,表明axin的c末端DIx结构域在该过程中起着重要作用川.

28、4.2诱导细胞死亡由于8连环蛋白可通过激活癌基因表达引起细胞异常增殖,而axin又可下调B连环蛋白水平,因此,axin被认为是一个非常重要的肿瘤抑制因子. Hsu等人通过转基因研究证明axin的高表达可引起体内细胞凋亡b“,satoh等人发现功能缺失的axin突变体能使j3连环蛋白稳定和积累,腺病毒转染野生型axin到axin或APC突变的癌细胞,导致8连环蛋白降解及细胞凋亡b9I,都说明瓢in是肿瘤抑制因子.4.3参与神经元的分化Axin也参与神经元的分化过程.胚胎癌细胞P19EC是一种能被视黄酸(RA刺激分化的细胞.在未分化的P19EC细胞中能检测到axin的表达.但是,当RA诱导细胞逐渐

29、分化为神经元细胞的过程中axin的表达量明显减少.而在由RA诱导分化为内皮层细胞的过程中未见axin表达水平的减少.在内皮层和早期神经元分化过程中诱导aXin表达,不会抑制内皮层分化,但能抑制神经元分化旧o.所以axin水平下降是神经元分化特有的特点,wnt信号途径通过下调axin的水平在神经元的分化过程中起着重要作用.在成神经细胞瘤N2a(Neum一2a细胞中,wnt信号能抑制GsK一3p的激酶作用并导致13连环蛋白积累.锂离子处理也能起到类似的效果.锂离子和GsK.3J3的抑制剂都能诱导N2a细胞突的生长,但是锂离子诱导细胞神经突的生长时J3连环蛋白的转录活性不会上升,GsK一313的底物

30、axin稳定性降低.过量表达的aXin能抑制锂离子诱导的神经突的生长,这一过程中GsK一38结合区域是必需的,而p连环蛋白结合区域显得不重要,表明aXin和GsK一38参与了神经细胞神经突生长的信号转导过程“.相互结合,因而它可能介导了wnt通路与其它信号通路之间的功能交叉,从而在细胞命运决择和肿瘤发生的抑制方面起着关键的作用.在研究axin在wnt信号途径发挥多重功能的机理的同时,对瓤in在不同肿瘤组织中检测突变的研究也从另一方面证实了aXin的抑癌功能.已有报道表明,似流1基因在肝癌b962州o、成神经管细胞瘤旧、结肠癌旧、膀胱癌旧1等肿瘤组织中都存在不同频率的突变,很多突变都影响了axi

31、n在wnt信号途径中的正常调节功能,使肿瘤组织细胞中B连环蛋白产生积累.说明axin作为肿瘤抑制因子,其突变导致的功能缺陷可能是导致肿瘤发生的根源之一.嬲流1基因突变的检测可能作为肿瘤的一种诊断方式.AXin通过wnt信号转导通路调节细胞增殖、凋亡等机理的研究,对探索axin在各种癌症治疗方面的应用前景具有重要的指导意义.参考文献(References1Kikuchi A.R0les of Axin in the wnt signalli“g pathway.&盯甄,脚, 1999,11(11:777788455结语9 Axin自从被克隆以来就成为了一个非凡的多向性构架蛋白.Axin除

32、了能与wnt通路中的重要成员结合并参与该通路的调控作用以外,还能与JNK、p53、TGFp等多种重要信号转导途径中的多种蛋白10Luo w,“n S C.Ain:a master scabld for multiple signaliIlg pathways.e“瑚咖口厶,2004,13(3:99113Ze“g L,Fagotto F,Zh舳g T,Hsu W,Vasicek T J,Perry W L3rd,【船J J,Tilghman S M,Gumbiner B M,costantini F.11le啪use Fused locus encodes Axin,an inhibitor0f

33、 the Wnt si印“g pathw8y that”gtIlates erIlbryonic a【isforIIlation.&f2,1997,帅(1:18l一192 Kikuchi A.Modulation of wnt sigIlali“g by Axin aIld Axil.C如。七f鹏G而"m,kor尺。,1999,10(3.4:255265Kishida S,YamaITloto H,Ikeda S,Kishida M,Sakamoto I,Kov啪a S, Kikuchi A.Axin,a negative regulator of the wnt si印al

34、i“g pathway, direcny interacts with adenomatous po】yposis coli and r。glllates the stabilization of beta.catenin.J B幻Z Ckm,1998,273(18:10823 10826Hsu W,Ze“g L,Costantini F.Identi6calion of a don西n of Axin that binds to the se血e,threonine protein phosphat髂e2A and a self_binding doHlain.J Biof Ckm,1999

35、,274(6:34393445zha“g Y,Qiu W J,Liu D X,Neo S Y,He x,Lin S C.Differential molecular assemblies undedie the dual function of Axin in modIllati“g the Wnt and JNK pathways.J B幻z(冼em,2001,276(34:3215232159zh8ng Y,QiuW J,Chan S C,Han J,He x,Lin S C.C船ein kinase I and casein kinasedi雎rentially regIllate Ax

36、in function in Wnt蛐d JNK pathways.,B“cem,2002,277(20:1770617712Ikeda S,Kishida S,Yam蛐oto H,Murai H,Koyama S,l(ikuchi A. Axin,a n。gative regIllator of the Wnt sigIlali“g pathway,fbnm a complex with GsK3beta and bet驴catenin aIld pmmotes GSI(3beta-d。pendent phosphorylation of betacatenin.册0,1998,17(5:

37、1371一1384Schw眦一RomondT,Asbrand C,Bakkers J,Kuhl M,Sch跎雎r H J,294中国生物化学与分子生物学报22卷Huelsken J,Behrens J,Hamnle璐chIIlidt M,BirchIneier W.The蛐kyrin Iepeat pmtein dive商n recnlits casein kina8e IE to山e betacateIlin degradation coHIplex锄dts in both caIlonical wm蛐d Wnt,JNK sigIlaling.&W Dd,2002,16(16:207

38、3208411Wehrli M,Do“g蛐S T,CaldweU K,OKeefe L,schwartz S,VaizelOhay仰D,Schejter E,ToIIlliIIson A,DiNardo S.Auw encodes柚LDheceptor_related protein esseInial for wingless8i印aling.t删,2000,4盯(6803:52753012MJ,W朋g J,Liu B,P帅W,Farr G H3rd,nynn C,Yu卸H,1址ada S,鼬melr岫n D,U L,Wu D.kw.deIl8ity lipoprotein mcept0卜r

39、elated protein一5binds to血in卸d喇;Ill8tes tlle canonical Wnt sigllalingpathway.fof&肛,2001,7(4:80l80913Ku咖o S,Raab-Traub N.I一fa domin protei璐interact with Axin蛐d如ct its regIll砒ion of the wnt and c-Jun NterIIlinalkiIlase signalillgpathways.肼甜ce盯口捌,2002,22(18:6393640514Kadoya T,Kishida S,Fukui A,Hinoi

40、 T,Michiue T,Asaslli眦M,晒kuchi A.Inhibition0f Wnt sigIlali“g pat1way by a novd Axin.bindi“gprotein.J Bi以Ckm,20(o,275(47:37030一3703715Nishida T,K蛐eko F,Kitagdwa M,Y踮uda H.Characterization0f avel m栅maliaIl SUM01,Smt3一specmc isopeptide,a ho啪logIIemt ax啪,which is卸axin.bindi“g protein pIomoting beta.caten

41、ind哪dati.,尉以ci,2001,276(42:39060一3906616Kadoya T,Yama啪to H,Su踟ki T,Yukita A,Fukui A,Michiue T,AsallmT,Tanal【a K,As鹊hima M,Kikuchi A.Desumoylation activityof Ax锄,a novel Axin-bindi“g protein,is inv01ved in downreglllation ofbeta.catenin.肘甜C础B“,2002,22(11:3803381917Kishida S,Yamamot0H,Hino S,Ikeda S,l

42、(ishida M,Kikuchi A.DIX domins of Dvl and Axin are necessary for pmtein imeractions aIldtheir ability to regulate beta-catenin stability.胁Z例Z肋f,1999,19(6:4414442218Julius M A,schelben B,Hsu W,Fitzpatrick E,Jllo E,Fagouo F,C0st蛐tini F,Kitajewski J.DoInains of戕in and disheveled reqIlired forinteractio

43、n and function in wnt si印aling.肋ckm B卸声鼢Cb肼nun,20(o,276(3:1162116919Himbayashi S,Nishimura W,Iida J,Kansaku A,Kishida S,KikuchiA,Tanaka N,Ha诅Y.syn印tic seaffoldi“g啪lecule interact8with“in.JMuroc_Ilem,2004,如(2:33233920Kim SI,Park C S,ke M S,Kwon M S,Jho E H,S0“gW K.Cyclindependent kinase2regIllates th

44、e interactionof Axin with betacatenin.Biockm B泖”鼢co肼n帆,2004,317(2:4784832l Abede H A,BauerA,Stappert J,Ki8pert A,KeHder R.betacatenin is a target for the ubiquitiIlpmteasome pathway.E枷O J,1997,16(13:3797380422Liu C,Li Y,semenov M,HaIl C,Baeg G H,7r粕Y,Zllang Z,“n X,He X.Contml of beta-catenin phospho

45、rylation/degradation by a dual.kine mechanism.例Z,2002,108(6:83784723Karim R,Tse G,Putti T,scolyer R,IJee S.The si卵ificallce of th8 wnt pahway jn the patlology of humn caflcers.凡蝴,2004,36(2:12012824Hart M J,de los Santos R,AlbIn I N,Rubir如ld B,P0lal【is P.DownregIllation of betacatenin by hum粕A五n卸d it

46、s器soci撕on with tlIe APC tumor suppressor,beta-catenin and GSK3beta.C价口i以,1998,8(10:57358125D8j蛐iR,Fr够erE,R0e sM,Ye0M,G00d VM,Thompn V,Dale T C,Pe盯l L H.ctuIal basis for recnlit眦nt of glycogen8ylltllase l【inase3beta t0tlle axin.APC柚fold complex.Ef日0J,2003,22(3:49450126Sak帅al【a C,Wiui枷s L T.Functional

47、 domains of麟inimport蛐ce of tIle C temin船船oligomerization donlain.J胁Z Ckm,1999,274(20:140901409327Pe如r M,PoL出s P.Wnt si印aliIIg in oncogenesis卸d eIllbryogenesis-a 100k outside tlle nucleu8.&话nce,20(o,287(5458:1606160928Gao Z H,SHng J M,HiU V,Yochum A,Virshup D M.Casein kinase I ph08phorylates趴d de

48、stabili嬲s tIle beta-catenin de乎乜d砒ion complex.Pmc肌“Ad Sd嬲A,2002,鲫(3:1182一118729Hino S,Michiue T,A钳8hi啪M,Kikuchi A.Cain kinaI epsilon enh如ces thebindingof Dvl一1to F豫t-1and is船ntial for Wnt一3a-induced accumulation of beta.catenin.J B“CJlem,2003,278(16: 14066一1407330Hende啪n B R,F唧tto F.ne in8蛐d outs0f

49、APC彻d beta-catenin nuclear t1sport.励佃0脚,2002,3(9:83483931Rosin-Arbe如ld R,Cliffe A,B珀bletz T,Bienz M.Nuclear expon of tlle APC tumr suppre黯or contmls betacatenin function in t砌scription.E佃O.,20(B,22(5:】101111332Hinoi T,Yam舢to H,Kishida M,Takada S,Kishida S,Kikuchi A.complex forII姘ion of ade眦tou8polyp

50、osis coli gene product and a】【in facilitate8gIycogen syIIth够e kina鸵一3betad8pendent phosphorylation of betacatenin粕d downregIllates beta-catenin.J曰抽Z Ckm,2000,275(44:343993440633Kawahara K,M面shita T,Nakamum T,Hamada F,T0yoshima K, Akiy啪a T.Downreglllation of betac8tenin by the colorectal tumor suppre

51、ssor ApC reqIlires鹊sociation with Axin锄dbetacatenin.J曰谢饥em,2000,275(12:8369837434Rubinfeld B,Tice D A,Polakis P.Axin-d。pendent phosphorylation of the adenomatou8polyposis coli protein mediated by c鹊ein kinase I.J B埘纨m,2001,”6(42:390373904535sak粕aka C,IJeong P,Xu L,Ha而son S D,Williams L T.Caseinkin舾e

52、 Iepsilon in the Wntpathway:regIllationof betacatenin function.Proch“Ad sci usA,1999,%(22:12548一1255236Ikeda S,Kishida M,Matsuura Y,Usui H,Kikuchi A.GSK3beta.d8pendent ph08phorylation0f adenonmtou8polyPosis coli gene product c粕be modulated by beta-catenin and protei“phosphatase2A complexed with Axin

53、.0曙e,2000,19(4:53754537Ha N C,Tonozuka T,Sta咖s J L,Choi H J,WeisWI.Mechanism of phosphorylation-dependent bindi“gof Afc to beta-catenin and its mle in beta-catenin de铲adation.胁f C扰,2004,15(4:51l52l38Xi“g Y,Clelents W K,Kimelman D,Xu W.Crystal structure0f abeta-caten耐a【in complexs“ggest8aHlechaIlism

54、for the beta-catenin destmction complex.&M胁,2003,17(22:275327“39Choi J,Park S Y,Cost蛐cini F,Jho E H,J00C K.Adenomatou8 polyposis coli is downre昏llated by the ubiquitin-proteasome pathway ina pmcessf如ilitated by A】【in.J BioZ Ckm,2004,”9(47:49188 4919840Nakamura T,H枷ada F,Ishidate T,Anai K,KawaIar

55、a K,1研oshima第4期金利华:Axin在wm信号转导途径中的作用295K,Akiy姗T.Axin,锄inhibitor of tle Wnt sigIl出“g pathway,intemcts witll beta-catenjn.GSK.3beta蛐d APC and reduces the beta.catenin Ievel.白ce凰,1998,3(6:39540341Wong C K,LuoW,DengY,ZouH,Ye Z,“n S C.TheDIX DomainPIDtein Coiled.coilDIXl Inhibits cJun N.te肌inal Kin船e Act

56、ivationbvAxin蛐d DisheveUed througll Distinct Mechanis眦.,B“c册,2004,279(38:393663937342Shiomi K,Uchida H,Keino-M鹊u K,M鼬u M.Ccdl,a novd proteinwitha Ddom越n,is a p帼itive qator in the wnt sig【laling dIIringzeb础sh neural pattemi“g.Cm曰埘,2003,13(1:737743shioIIIi K,Kanemoto M,Keino-M鹊u K,Yoshida S,Soma K,M娼u

57、 M.Ide眦ification and diffe陀“al expression of mIlltiple i80fom峙of mouse coiled.coilDIxl(ccdl,a positive regIllator of wnt si刚i“g.Br击J0懿肘甜Br0讯R黜,2005,135(1-2:16918044c彻g F,V8瑚us H.Nucle妒。yopl鼬商c shu址hng of心n地glJla鼢subceUIll盯localization of beta-catenin.ProckZ Ac甜sci HsA,2004, lOl(9:2882288745wieche船N,HeiIlle K,Erlglmeier L,ScholIl A,Fagotto F.Nucleo-cytoplmic shutdi“g of Axin,a negative regIIl砒or0f the wntbeta-catenin Pathway.,Bi甜Ckm,2004,279(7:5263526746Wjechens N,Fagotto F.CRMl卸d R蛐-jnd印end棚t nuclear麟pon of beta-catenin.仇rrB“,2001,1l(1:18一”47Cli舱A,H鲫ada F,Bie眦M.A mle of Dishevelle