慢性疲劳综合征的神经内分泌机制_百度文库

1、PS 不仅在维持正常肺功能方面起着重要的作用, 而且大量的动物实验及临床研究业已证明PS 异常与A LI 、ARDS 时肺功能障碍关系密切, 这为外源性PS 治疗A LI 、ARDS 提供了理论依据, 但至今的临床研究结果相差很大, 可能与个体原发疾病、PS 制剂、用药时机、给药方式、剂量及通气模式等不同有关。随着人们对ARDS 发病机制认识不断加深, 新的PS 制剂的研制及用药方案的改进, 外源性PS 治疗ARDS 将日趋广泛。参考文献:1BAshbaugh DG,Bigelow DB , Petty T L , et al . Acute respiratory dis 2tress in

2、 adultsJ.Lancet ,1967,12(3 :3192323.2Veldhuizen R ,Nag K,Orgeig S , et al . The role of lipids in pulm onarysurfactantJ.Biochim Biophys Acta ,1998,1408(1 :902108. 3W eaver TE , C onkright JJ. Functions of surfactant proteins B and CJ.Annu Rev Physiol ,2001,63(2 :5552578. 4M ccormack FX ,Whitsett JA.

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12、peroxia effects on pulm onary iNOS knockout mice JJ ,20021 2:2005211211王昆, 唐伟(综述 , 刘超(审校(南京医科大学第一附属医院内分泌科, 南京210029中图分类号:R747文献标识码:A文章编号:100622084(2006 0320131203摘要:神经内分泌改变被认为是慢性疲劳综合征(CFS 各种发病因素的共同机制。其中, 下丘脑2垂体2肾上腺轴(HPA 功能下降及52羟色胺(52HT 等中枢神经递质的机能紊乱起着主要的作用, 同时生长激素(G H 、褪黑素(MT 等的分泌异常也可能与发病有关。但目前对这些改变在

13、发病中所起的具体作用仍有争议, 因此有待更深入的研究。关键词:慢性疲劳综合征; 神经内分泌; 下丘脑2垂体2肾上腺轴; 中枢神经递质The N euroendocrin Mech anism of Chronic F atigue Syndrome WANG Kun , T ANG Wei , LIU Chao . (Department o f Endocrinology , The First Affiliated Hospital o f Nanjing Medical University , Nanjing 210029, China Abstract :Thechanges of

14、neuroendocrin are considered to be the comm on pathogenesis of chronic fatigue syndrome (CFS . The dys function of hypothalamic 2pituitary 2adrenal (HPA and secretion of serotonin (52HT plays key role in the pathogenesis of CFS ,secretory abnormalities of growth horm one (G H and melatonin (MT are a

15、ls o inv olved. But thedetails of these changes and mechanisms are still controversial at present.K ey w ords :Chronic fatigue syndrome ; Neuroendocrinology ; Hypothalamic 2pituitary 2adrenal ; Central neuro 2transmitter.慢性疲劳综合征(CFS 是一种以持续、复发的衰弱性疲劳为特征, 并伴随其他生理紊乱及精神症状的综合征。虽然目前对本综合征的发病机制仍不完全明确, 但普遍认为与

16、免疫紊乱及神经内分泌等潜在因素有关1。其中, 皮质醇、中枢神经递质的改变及二者之间的相互作用被看作是各种致病因素的共同途径2。本文将从下丘脑2垂体2肾上腺轴(HPA 及中枢神经递质等几方面的功能改变来对CFS 的作一综述。1CFS 的定义1994年美国疾病控制中心(C DC 提出了以下诊断标准:疲劳引起严重的行为能力丧失持续6个月以上; 必须至少伴有以下症状中的四种:记忆力衰退、思想集中障碍、丧失恢复性睡眠、肌痛或肌僵、多关节痛、头痛、咽痛、淋巴结肿痛、活动后过度疲劳等; 必须排除进食障碍、精神障碍、间歇性狂躁2抑郁型精神失常、忧郁症、精神性滥用药物等精神性疾病, 以及其他明确造成慢性疲劳的疾

17、病; 非精神病性的精神紊乱可以视为CFS 的合并症3。2相关病因2. 1基因突变学说皮质醇结合蛋白(C BG 是一种含383个氨基酸残基的糖蛋白, 对皮质醇具有高亲和力。血液中90%95%皮质醇以C BG 结合的方式存在。作为载体蛋白,C BG 起着平衡血浆游离皮质醇水平, 阻止其直接从尿液中排泄的作用。C BG 基因属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族, 位于常染色体14q32. 1上, 编码具有405个氨基酸残基的C BG 前体分子, 131后者在释放前切去一段含22个氨基酸残基的信号肽转为成熟的C BG 。David 等在对一些具有慢性疲劳病史的家族研究中发现CFS 患者C BG 基因主要有两种不

18、同的点突变:c. 1254G A , 致使C BG 分子中位于第367位的天冬氨酸残基(Asp367 被天冬酰胺(Asn 替换; c. 121G A , 致使序列中位于第12位编码色氨酸(T rp 的密码子被终止子替换, 从而导致C BG 功能的丧失, 引起血浆皮质醇水平下降。因而T orpy 认为这些突变与先天性疲劳综合征(IFS 和CFS 有关, 并推测CFS 可能是一种多基因疾病, 有着遗传异质性4,5。2. 2免疫系统紊乱病毒感染、心理压力、睡眠障碍等可引起免疫系统紊乱。一方面导致免疫细胞的活性改变, 其中C D +8T 细胞数量显著增多是CFS 的特征之一; 而自然杀伤(NK 细胞通

19、过血脑屏障, 干扰神经内分泌细胞, 被认为是造成CFS 患者神经内分泌功能异常的重要因素6。另一方面I L 21、I L 26、T NF 2、IFN 2等细胞因子过度表达, 刺激体内一氧化氮合成酶活化, 致使一氧化氮水平提高, 后者又与过氧化物基团反应, 产生强氧化剂过氧化亚硝酸盐。在正反馈机制作用下, 过氧化亚硝酸盐数量成倍扩大, 并持续保持在高水平, 同时以一种不明方式作用于HPA 轴, 降低其活性7。3CFS 的神经内分泌机制CFS 是不同条件下多种因素所致, 这决定了其发病机制的多样性, 而这些机制均可能与以下几个因素有关:循环皮质醇水平下降; 中枢神经递质紊乱; 相互作用8。3. 1

20、HPA 轴24h 尿游离皮质醇(, 患者1d 中有某时段血浆皮质醇水平及UFC 下降, 此结果提示CFS 患者存在HPA 轴功能减退9。Visser 等10的研究表明皮质醇缺乏可刺激巨噬细胞释放I L 210等细胞因子, 后者可能是导致CFS 患者忧郁、肌痛、疲劳等症状的直接因素。G aab 等2对CFS 患者进行了小剂量(0. 5mg 地塞米松抑制试验, 发现其UFC 下降量明显高于健康对照组, 因此认为CFS 患者皮质醇水平下降的潜在原因可能与下丘脑或垂体皮质醇受体的负反馈加强有关11。而在Cleare 12所报道的对CFS 患者的研究中, 发现其C D +4T 细胞活性可被低浓度地塞米松

21、所抑制, 同样的结果也出现在外周血巨噬细胞上, 提示了糖皮质激素受体(G R 敏感性有可能加强, 此结论与上述皮质醇水平下降相符合。虽然也有人对以UFC 等作为HPA 活性指标的可靠性持怀疑态度, 综合评价仍表明:皮质醇水平下降对CFS 的发病起重要的作用。而皮质醇水平下降是由HPA 轴中哪些环节的功能改变所致及其如何对CFS 发病产生影响仍有争议:3. 1. 1下丘脑功能NK 及细胞因子等可通过血脑屏障作用于下丘脑, 干扰HPA 轴功能, 继而引起皮质醇等的分泌减少, 因此部分研究者认为CFS 患者HPA 轴功能下降可能源于下丘脑水平。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH 分泌减少为下丘脑功能减

22、退的一种表现, 而垂体后叶素(AVP 由下丘脑视上核及室旁核分泌并储存于神经垂体, 协同CRH 刺激促肾上腺皮质激素(ACTH 的释放。因而ACTH 对AVP 的反应性受下丘脑CRH 所支配, 并随后者生理节律的变化而改变。正是由于这种对中枢CRH 量的严格依赖性,AVP 激动试验被用作观察CRH 水平的直接指标。试验中, Scott 等13发现CFS 患者ACTH 反应减退, 从而提示了其下丘脑CRH 分泌能力下降。进一步研究表明加服小剂量(1g 去氨加压素片剂(DDAVP 可使CFS 患者对CRH 激动试验的反应恢复正常。Cleare 结合另一项研究中CFS 患者AVP 对禁水试验反应明显

23、减弱的现象, 推测CFS 患者存在下丘脑AVP 的分泌缺陷, 且垂体AVP 受体功能亢进。3. 1. 2垂体功能垂体功能减退可导致ACTH 分泌减少, 从而影响皮质醇的释放, 通过CRH 激动试验可了解CFS 患者垂体功能的变化。Cleare 12综合近来几项研究发现:CFS患者对CRH 激动大都表现为ACTH 反应减退, 而皮质醇反应各实验室结论不一, 对此其分析:由于下丘脑对HPA 轴刺激的减少, 导致ACTH 细胞萎缩, 继发造成肾上腺皮质对ACTH 反应的代偿性上升, 可使得皮质醇反应保持正常; 垂体CRH 受体功能下降, 因此ACTH 虽可保持较高的基础分泌量, 但激动分泌量却明显下

24、降, 可致使皮质醇反应削弱。3. 1. 3肾上腺皮质功能皮质醇是由肾上腺皮质束状带产生的, 。:2低(, 而皮质醇, HPA 轴功能减退, 却不能。但这种方法对于CFS 中皮质醇的细微变化而言意义可能并不大, 因此其可靠性还有待评估。另据Cleare 12报道, 在ACTH 激动试验中,CFS 患者对小剂量ACTH 刺激, 皮质醇水平明显高于健康对照组, 表明其对ACTH 的敏感性增强; 而对于大剂量ACTH , 皮质醇升高却远远低于健康对照组, 提示肾上腺皮质最大分泌能力下降。脱氢表雄酮(DHE A 及其硫酸盐(DHE A 2S 是肾上腺皮质分泌的另一类激素, 产生于皮质网状带, 是人体应激

25、激素之一, 并且被认为可能与CFS 患者精神症状有关, 在几项调查中也发现CFS 患者DHE A 水平及尿DHE A 含量下降。但Cleare 认为这些研究缺少皮质醇DHE A 比率的测定,DHE A DHE A 2S 异常与皮质醇功能改变有何联系也未被充分阐明, 由于此二者之间有着化学结构上的同源性, 因此不能排除这些变化继发于皮质醇水平下降的可能。此外,Scott 等14在对CFS 患者双侧肾上腺进行CT 测量尺寸大小的研究中, 发现肾上腺尺寸比健康对照组减少50%, 提示CFS 患者肾上腺有明显的萎缩, 并由此可解释CFS 患者皮质醇水平下降的现象。但此项研究中将研究对象严格控制为ACT

26、H 激动试验皮质醇反应削弱的CFS 患者, 因此不能排除结果的片面性。确切的结论有待于更科学的分组研究。3. 2中枢神经递质3. 2. 152羟色胺(52HT 中脑52HT 神经直接支配位于下丘脑室旁核CRH 分泌细胞, 通过52HT 1A 和52HT 2A 受体调控CRH 的释放, 从而影响HPA 轴的功能。同时,CRH 、ACTH 及皮质醇也反作用于52HT 神经元细胞, 抑制其活性。因此, 这两个系统有着紧密的联系。二者之间这种复杂的相互作用在231人体正常生理节奏及应激反应中起着重要的作用, 并与忧郁、焦虑、慢性疲劳等病理性紊乱有一定联系15。CFS 患者由于免疫缺陷导致细胞因子持续地

27、过度表达, 其中I L 21在免疫应答过程中刺激52HT 不断的释放, 可引起HPA 轴功能异常。Sharpe 等16在对无精神性合并症的CFS 患者的研究中, 发现其服用52HT 释放因子右旋芬氟拉明(D 2fen fluramine 后, PR L 及皮质醇的分泌量增加, 并且升高幅度与皮质醇的基础水平呈反向关系, 表现出皮质醇基础水平越低;52HT 的作用越强, 而在忧郁症患者中恰恰相反。提示在不同皮质醇水平、不同疾病下52HT 的释放能力及其对HPA 的调控作用是不同的。另据Cleare 报道, 在服用专一性52HT 1A 受体激动剂伊沙匹隆(I psapirone 后,CFS 患者虽

28、然皮质醇反应正常, 但ACTH 反应明显较健康对照组削弱, 并且缺乏健康对照组所具有的对伊沙匹隆有着剂量依赖性, 对此Cleare 解释为:52HT 1A 受体敏感性减弱; 52HT 受体与52HT 的结合异常, 此结论被近期正电子发射断层扫描(PET 对52HT 受体的研究所证实; 不排除有垂体对CRH 的反应性下降可能。3. 2. 2阿片系统阿片系统在抑制HPA 轴功能中起着突出的作用, 推断CFS 患者HPA 功能减退可能继发于阿片系统紧张性的增高。理论上阿片受体拮抗剂纳洛酮(Nalox one 可以减少其抑制作用, 使CFS 患者ACTH 水平应急性升高。然而Scott 等17在研究中

29、发现, 用药后ACTH 的分泌并无明显变化, 因此认为:在CFS 患者中, 阿片系统对HPA 用减弱; 且其与CFS 患者出现的HPA 。、肌痛、。3. 2. 3(NA CFS 患者应激状态下中枢去甲肾上腺素功能减退。Cleare 在其报道中提及CFS 患者血浆NA 及其代谢产物水平明显低于健康对照组。而M orriss 等18在研究中, 以大剂量2肾上腺能受体激动剂可乐定(Clonidine 刺激, 通过观察应激状态下CFS 患者的G H 、皮质醇、血压、脉率及行为学评分等, 来评价其突触后2肾上腺能受体功能, 结果表明:CFS患者用药后G H 和皮质醇的释放数量及速度均明显上升, 因此认为

30、CFS 患者中枢突触后2受体功能敏感性增高, 并且与皮质醇和G H 的释放有关, 此结论与上述NA 水平下降相符合。3. 3其他除上述物质外, 褪黑素(MT 及G H 轴也可能与CFS 发病有关。CFS 患者的睡眠紊乱一度被认为是MT 分泌减少所致, 近来K nook 等19却在研究中发现青少年CFS 患者夜间唾液MT 分泌量异常增高, 设想此现象可能与PH A 轴功能紊乱及中枢NA 水平增高有关, 但此推论与其他研究中NA 的变化相悖, 相同结果也没能在成年CFS 患者中重复, 故其结论仍不能被完全肯定。而G H 轴功能减退被认为可能导致CFS 患者出现疲劳、肌痛、睡眠紊乱等症状。据Clea

31、re 报道, 部分CFS 患者表现为G H 、胰岛素样生长因子21(IG F 21 、IG F 22基础量降低。M oorkens 等20的研究也表明CFS 患者G H 夜间释放量下降, 且对ITT 反应减弱。但Cleare 认为这些研究在调查对象的选择及分组方面并不是无懈可击, 因此G H 轴的功能变化仍有待进一步的研究。从临床上观察,CFS 的病情发展较为逍遥, 通过行为学训练等非药物治疗,20%50%的成人患者在病程中期可有病情改善, 然而仅6%的患者能够完全恢复。而药物治疗方面, 除对乙酰氨基酚等非甾体类抗炎药对缓解CFS 患者肌关节痛有一定的效果, 以及抗忧郁药能改善一部分患者的精神

32、紊乱症状外, 多项研究表明:抗病毒治疗、52HT 抑制剂治疗、糖皮质激素及DHE A DH E A 2S 替代治疗等效果并不佳, 这使得目前对于神经内分泌改变在发病中所起的具体作用仍有争议, 因此有待更深入的研究。参考文献:1Racciatti D , G uagnano M ,Florian K, et al . Chronic fatigue syndrome :circadian rhythm and hypothalamic 2pituitary 2adrenal (HPA axis im 2pairment J.Int J Immunopathol Pharmacol ,2001,1

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