脯氨酸衍生物催化手性Michael加成的研究进展

1、脯氨酸衍生物催化手性Michael加成的研究进展曹小辉王伟王阁陈立功3(天津大学化工学院天津300072摘要Michael加成是有机合成中形成CC键的重要反应。近年来,对于不对称催化Michael加成反应的研究成为手性催化研究领域的热点之一。不含贵金属的有机小分子催化剂由于其温和、廉价、对环境友好等优点,其应用已成为催化领域的重要发展趋势。本文综述了脯氨酸衍生物催化手性Michael加成反应的研究进展,并对其发展前景作了展望。关键词Michael加成脯氨酸衍生物不对称合成Progress in Proline Derivatives C atalyzed Asymmetric Michael

2、AdditionCao X iaohui,Wang Wei,Wang G e,Chen Lig ong3(School of Chemical Engineering,T ianjin University,T ianjin300072AbstractMichael addition is one of the m ost significant organic reactions for forming C2C bonds.Recently,the research in catalytic asymmetric Michael addition is a big hit in the fi

3、eld of asymmetric synthesis.Organic catalysts without noble metals have played an important role in the development of the catalytic reaction,due to their m oderate effect,cost efficiency,environment friendly and other advantages.In this paper the new methods for Michael addition catalyzed by prolin

4、e derivatives are reviewed,coupled with promising prospects of this field.K eyw ordsMichael addition,Proline derivatives,Asymmetric synthesisMichael加成反应是在酸或者碱的催化作用下由一个能提供碳负离子的化合物(如丙二酸二乙酯与一个能提供亲电共轭体系的化合物(如,2不饱和醛、酮、酯、腈化合物等发生的1,42共轭加成反应,是在有机合成中最为常用的一类形成CC键的反应1。当,2不饱和底物的烯端连有两个不同基团时,这种分子便具有潜在的手性中心,因此,对于设

5、计和选择合适的手性催化剂来诱导Michael反应以产生具有光学活性产物的研究,具有极高的应用和理论价值。相对于传统的金属配体类催化剂26,近年发展起来的手性有机小分子催化剂,由于具有不含金属、容易制备、价格低廉、反应条件温和、稳定性好、对环境友好等优点,已经显示出其独特的优势,手性有机小分子催化剂诱导的不对称合成的研究受到人们越来越多的重视719。有机小分子催化手性Michael加成已成为国内外不对称催化研究中的一个热点课题。本文综述了目前发展较为成熟的脯氨酸衍生物类有机小分子催化剂在Michael加成反应研究中的应用进展。1脯氨酸及其衍生物催化的不对称Michael加成反应1991年,Y a

6、maguchi等20报道了用包括L2脯氨酸在内的二级胺催化丙二酸酯和,不饱和醛的Michael反应,其中以用L2脯氨酸的锂盐的效果为较佳(收率达到93%。1996年,他们20又报道了用脯氨酸的金属盐催化的丙二酸二异丙酯对,2不饱和烯酮或醛的Michael反应(式1,在使用5(m ol%的脯氨酸铷盐为手性诱导催化剂时,所得加成产物的收率最高可达91%,ee值最高可达59%。他们发现,不同的金属盐的催化效果不同,甚至出现了加成产物的构型与优势构型相反的结果,遗憾的是,他们对此并未做更深入的研究。曹小辉29岁,博士生,从事小分子不对称催化研究。3联系人E2mail:lgchen2009202216收

7、稿,2009204208接受 (12001年,List等继用L2脯氨酸催化不对称醛醇缩合反应21获得很大成功之后,马上又将其应用在不对称Michael加成反应中。他们以DMS O为溶剂,以15(m ol%的L2脯氨酸为手性诱导催化剂,研究了丙酮和不同的Michael受体分子间的不对称Michael反应,发现在一般条件下,2不饱和酮、酯或酰胺仅仅以很低的收率得到Michael产物,但当使用活性更强的2硝基苯乙烯和环己酮进行Michael反应(式2时,其收率可达到94%,不过,ee值却最高只有23%22。他们认为,L2脯氨酸催化的不对称Michael加成反应可能遵循烯胺机理。 (2尽管他们用脯氨酸

8、作为不对称Michael加成催化剂得到的光学选择性不佳,但这种手性有机小分子具有的不需要使用容易污染环境的金属离子的独特优势,依然引起了人们的广泛兴趣。在他们之后,又有多种脯氨酸衍生物有效催化不对称Michael加成反应的报道。这些工作主要是希望通过对脯氨酸的结构修饰(主要集中于对侧链的修饰,设计出活性更高、对映选择性更高、使用范围更广的手性有机小分子。Barbas等23以脯氨酸为原料合成催化剂1,以四氢呋喃为溶剂,室温条件下研究了丙酮和,2二乙酰基苯乙烯的不对称Michael加成反应,但收率和ee值都不高。后来,他们24又以异丙醇为溶剂,以三氟乙酸为添加剂,研究了,2二取代醛的不对称Mich

9、ael加成反应,得到了含有季碳中心的Michael加成产物,收率和ee值有了显著提高(式3。 (3从结构上看,催化剂1是将L2脯氨酸侧链的羧基改成了一个三级胺结构,但由于Barbas等在反应时加入了三氟乙酸作为添加剂后效果较好,因此看来,侧链的碱性并非是提高对映选择性的关键因素。由此,Barbas 提出了手性中心的位N原子通过氢键作用与硝基氧形成较为稳定的过渡态的手性催化机理(式4。 (4这一反应过渡态得到了广泛的认同。围绕侧链N原子与位硝基中的O原子之间用一个质子形成的氢键来稳定过渡态结构这一思想,许多研究组又相继合成了一系列侧链含有胺基团的脯氨酸衍生物用以不对称催化Michael加成反应,

10、其中具有代表性的有Sun等25以反242羟基2L2脯氨酸为原料合成催化剂2a,以异丙醇为溶剂,在Br nsted酸如(CFS O22NH存在下,研究了环己酮和2硝基苯乙烯之间3的不对称Michael反应,收率高达99%和ee值达到98%(式5。同期,Liu等26也对Barbas催化剂进行了进一步的结构修饰,在其侧链上又增加了1个手性中心和1个吡咯环(催化剂2b,同样获得了优于Barbas催化剂的效果。 (5Pansare等27以L2脯氨酸为原料与N,N2二甲基乙二胺反应得到了三元胺,并以其为催化剂催化Michael反应。他们还通过加入对甲基苯磺酸为添加剂来使其中一个胺基质子化,进而加强过渡态氢

11、键作用,使选择性明显提高,ee值最高达到>99%(式6。 (6 上述催化剂均具有与Barbas催化剂1类似的侧链胺结构,而且随着分子中胺基个数的增加,收率和对映选择性相对于催化剂1都有所提高。在这些工作之后,陆续又有其他研究者对侧链的胺基进行进一步修饰,比如Wang等在侧链胺的外侧引入了强拉电子基团三氟甲磺酰基(式7,取得了较Barbas催化剂更佳的效果,产物的收率可达63% 99%,ee值可达89%99%28。林国强等认为,这是由于三氟甲磺酰基的吸电子性强,因而增强了磺 (7酰胺部分的氢的酸性,增强了其作为氢键供体的能力;其次,硝基烯烃的Si2面位阻小,因此以烯胺对硝基烯烃Si进攻的产

12、物为主29。进一步研究表明,这种催化剂可以从反应体系中利用氟固相提取回收进行再利用,其中的催化剂4反复回收使用6次并不影响催化活性和选择性。另外它可以在水中进行催化反应,其收率、ee值和de值分别高达98%、95%和50130。Ley等31用脯氨醇衍生的四氮唑为催化剂,在异丙醇中进行不对称M ichael反应也获得了成功。Ley等与Wang等的工作不仅克服了脯氨酸需要使用强极性的DMS O做溶剂,而且,研究表明四氮唑N上的H的酸性和脯氨酸相当,勿需在反应体系中再添加其它的酸作为形成氢键的质子供体,从而使反应条件更为温和,Ley催化剂在异丙醇和乙醇(V异丙醇V乙醇=11的混合溶剂中,使用15(m

13、 ol%的催化剂7催化环己酮和2硝基苯乙烯的不对称M ichael加成反应,目标产物的收率可达88%,ee值高达91%(式8。 (8J rgensen等32,33由L2苯丙氨酸制备的酰胺类催化剂8,除了在Diels2Alder反应、硝酮偶极加成反应中表现出良好的手性诱导性能外,还在共轭亲核加成中给出了良好催化效果。在催化剂8存在下,丙二酸二苄酯对,2不饱和酮的不对称Michael加成,ee值最高达99%(式9。 (9尽管催化剂8是由L2苯丙氨酸衍生而来,其仍具有五元环状二级胺结构,因此本文仍将其作为脯氨酸结构的衍生而在此介绍。文献认为其侧链羧基上的H,在反应时可以和底物通过氢键作用来诱导产物的

14、对映选择性。脯氨酸类衍生物在手性诱导方面取得的成果也启发了其它研究领域。程津培等以脯氨酸作原料合成了系列离子液体催化剂,这种催化剂可以有效催化各种醛酮和不同硝基烯烃的Michael加成反应,收率高达100%,ee值达99%,de值达991(式10。离子液体催化剂可以方便地回收利用,这很符合当前绿色化学发展的需要34,35。由于有机离子型催化剂的阴离子可以方便地进行改变,他们以十二烷基磺酸根取代传统的溴离子、氟硼酸根,得到了表面活性剂类的有机小分子催化剂,成功地在水体系中催化了环己酮与硝基烯烃的Michael加成反应36。 (10List和Barbas等及其他人的后继研究都基于烯胺过渡态的机理,

15、在这种催化机理中,首先是吡咯环上仲胺与羰基化合物形成烯胺结构,然后侧链杂原子作为H供体,与反应底物中的硝基中的氧通过与侧链N原子氢键作用形成较为稳定的过渡态,从而实现手性中心的手性诱导获得对映选择性。在这种过渡态理论中,吡咯环结构与侧链可以作为形成氢键的杂原子具有关键性的作用。一些其它结构的手性诱导催化剂的合成对不对称Michael的研究起到了进一步推进作用。G ellamn 等37设计合成了一系列的脯氨醇甲醚类化合物,催化醛对,2不饱和酮的Michael加成反应,催化剂的用量可降低到1(m ol%5(m ol%,且不用添加额外的质子酸,产物收率可达60%87%,ee值可达95%99%(式11

16、。此类催化剂具有五元环二级胺结构,可以和底物形成烯胺结构,但是其侧链为醚的结构,在不加入质子酸情况下,无法形成前述机理的氢键结构,然而这类化合物催化的不对称Michael加成反应ee值仍可高达95%99%,这一结果引起了人们极大的兴趣,目前对于其反应机理还在探讨过程中。 (11长期以来,对,2不饱和醛的不对称共轭加成一直是一项挑战。因为在常用的碱的存在下,2不饱和醛会很快分解生成不溶性的寡聚物或聚合物。Wang等3841在原有工作基础上又进一步设计合成了二芳基脯氨醇三甲基硅醚类化合物,用于催化,2烯醛酮酯之间的Michael2醛醇缩合反应及二次Michael反应,收到了良好的效果(式12。 (

17、122 几类有机小分子催化剂在实际反应中的应用 前述的有机小分子催化剂大多都只是催化一些模板反应来检验催化剂的催化效应 ,近年来 ,以上一 些较为成熟的催化剂应用推广方面的研究也在快速发展中 。 4244 最近 ,Ma 等 将催化剂 15 成功应用于一系列不同底物的 Michael 加成反应以及相关的串联反应 ( 式 13 ,采用 Cat2H2 O2HOAc 体系 ,在多个反应中获得了良好的催化效果 ,从而扩展了此类有机小分子的 催化应用范围 。 ( 13 Tang 等 45 将催化剂 4 与一类新型脯氨酸硫脲应用于更多芳香酮与丙二酸二酯的 ,不饱和衍生 物的加成反应中 ,其中催化剂 16 为

18、脯氨酸的硫脲衍生物 ,能够有效催化多种酮类对丙二酸二酯的 , 不饱和衍生物的加成反应 。根据他们提出的反应机理 ,该催化剂通过在侧链上引入更多的氢键供体与 底物的羰基氧原子结合 ,从而有效的稳定了反应过渡态 。 3 结语 目前对不对称催化 Michael 加成反应 ,脯氨酸类衍生物催化剂的研究最为广泛和深入 。从最初的简 单分子 L2脯氨酸开始 ,经过多年的设计研究 ,保留吡咯环结构 ,侧链带有胺基团这一类脯氨酸衍生物催 化剂的催化效果有了很大的提高 ,产率和对映选择性都得到了很大的改善 。其它诸如侧链用大位阻硅 醚改造的催化剂也取得了很好的催化效果 ,但人们对其催化机理还处于探索的阶段 。

19、但同时我们也看到 ,目前人们对小分子催化的机理的了解程度还远远不够 ,对催化剂的结构对催化 效果的具体影响的研究也还不够深入 。 另外 ,目前的小分子催化剂能够有效催化的 Michael 加成底物还主要局限于 2烯烃化合物这类反 应活性非常高的物质 ,对于普通的 ,不饱和醛酮酯类底物反应的催化效果还差强人意 ,其催化剂的 用量也比较大 ,一般都在 15 ( mol % 左右 。 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http :www. hxtb. or

20、g 化学通报 2009 年 第 9 期 7 8 1 ( 14 因此 ,进一步研究和了解其催化机理 ,寻找对底物普适性更为广泛的有机小分子催化剂 、 降低催化 剂用量和缩短反应时间依旧是今后研究不对称 Michael 加成反应中富有挑战性的课题 。 782 1 C Jha , N N Joshi . ARKIVOC 2002 , Part 7 , 1671 S 1993 , 32 :11761178. 1 2 D Morrison. Asymmetric Synthesis , Vol . 5 , Orlando : Academic ,19851 J 7 Cordova , C F Barba

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