同时放化疗治疗晚期食管癌的临床研究

1、同时放化疗治疗晚期食管癌的临床研究【摘要】目的 评价同时放化疗治疗晚期食管癌的疗效、毒性及可行性。方法采用同时放化疗治疗晚期食管癌患者 75 例，化疗第 15 天，替加氟800?mg/d、顺铂 20?mg/d，21?d 为 1 周期;同时进行常规分割放疗 6070?Gy。治疗后 4 周评价疗效，进行病灶治疗前后的自身对照 t 检验，随访并采用KaplanMeier 法评估生存率。结果 完全缓解 14.7%，总有效率 64%，治疗前后可测量双径的病灶分别为(10.532.87)cm2 和(4.691.25)cm2(P=0.012)，只能测量单径的病灶分别为(7.862.01)cm 和(3.831

2、.08)cm，(P=0.007),差异有统计学意义。3 级治疗毒性主要为恶心、呕吐(21.3%)和放射性食管炎(8%),无 4 级及以上治疗毒性。1 年生存率 61.3%，2 年生存率 30.7%。结论 同时放化疗治疗晚期食管癌疗效肯定，毒副反应患者能够耐受，值得进一步研究。【关键词】【关键词】 食管肿瘤食管肿瘤; ;放射疗法放射疗法; ;药物疗法药物疗法 医学论文写作医学论文写作 医学论文发表医学论文发表To explore the effects, toxicity and safety of concurrentchemoradiotherapy for esophageal cance

3、r, which remains controversial,especially for advanced patients. Methods A total of 75 patients withesophageal cancer having T4 tumor or N1 regional lymph node invasionor distant lymph node metastasis(M1a) were enrolled in this study.FT207 800?mg/d and CDDP 20?mg/d were administered on days 15 and22

4、26. Fractionated radiotherapy was performed from day 1 and atotal dose of 6070?Gy was delivered at the rate of 2?Gy perfraction. A ttest was used to compare the size of lesions beforeand after therapies. The overall survival time was determined by theKaplanMeier method. Results The overall response

5、rate was 64% andthe complete response rate was 14.7%. The size of lesions that couldbe determined in two directions was (10.532.87)cm2 before therapiesand (4.691.25)cm2 after therapies(P=0.012). The size of lesionsthat could be measured only in one direction was (7.862.01)cmbefore therapies and (3.8

6、31.08)cm after therapies (P=0.007). Thetoxicity of the most common grade 3 was endoesophagitis(8%) andnausea and vomiting (21.3%) and of grade 4 was not observed. The2year survival rate was 30.7%. Conclusion Based on the overallresponse rate and the toxicity of treatments, the results obtainedfrom t

7、he present trial are promising. Concurrent chemoradiotherapy iscurrently suitable for patients with advanced esophageal cancer.Key words: Esophageal neoplasms; Radiotherapy; Drug therapy食管癌是常见恶性肿瘤，我国是食管癌高发国家，也是死亡率最高的国家。目前手术治疗方法有了很大的改进，放射治疗精度逐步提高后可以给予更高的放疗剂量，但食管癌患者的预后仍很差，晚期患者接受单纯手术或放疗仅有 10%15%可以获得长期无

8、瘤生存1。同时放化疗是食管癌非手术治疗的研究热点之一。根据 Alsarraf 等2和 Cooper 等3先后报道的美国临床肿瘤放射治疗组 RTOG8501 试验研究结果，同时放化疗已成为美国、欧洲及日本不能手术的食管癌患者的标准治疗方案。同时放化疗的治疗毒性明显增加，主要毒性是骨髓抑制和放射性食管炎，在美国临床肿瘤放射治疗组 RTOG8501 试验中接受同时放化疗的患者有 33%发生 3 级或 4 级食管炎，而接受单纯放疗的患者中仅占 18%4。国内对晚期食管癌患者应用同时放化疗治疗的报道很少。本研究尝试在不减少放疗的情况下同时附加 2 个周期的化疗，观察治疗晚期食管癌患者的疗效及治疗毒性。1

9、 资料与方法1.1 资料1.1.1 病例选择2001 年 2 月至 2003 年 12 月在齐鲁医院放疗科收治的晚期食管癌患者，符合下述条件者入选：病理证实为食管癌，KPS70，能进流质食，无食管穿孔征象和活动性食管出血，血常规、肝肾功能和心电图正常，无严重内科疾病，无其他恶性肿瘤病史，入院前未行放疗、化疗或手术治疗。共 75 例患者入选，男58 例，女 17 例，鳞癌 66 例，腺癌 8 例，未分化癌 1 例。分段：食管颈段癌 22例，上胸及中胸段癌 44 例，下胸段 9 例。分期：T4 期 12 例，N1 期 37 例，M1a期 26 例，见表 1。表 1 入选患者治疗前特征(略)治疗前进

10、行下述检查：血液化验、心电图、腹部彩超、颈部淋巴结彩超、上消化道钡餐透视、胸部 CT、食管镜及病理检查。采用 1997 年国际抗癌联盟(UICC)食管癌 TNM 分期标准确定分期。由于此标准为手术病理分期标准，临床上如何界定不同的 T 和 N，没有明确统一的标准。本研究确定 T 分期主要依靠 CT 扫描所示肿块与周围脏器的紧密关系，食管周围脂肪间隙消失或周围脏器受侵均定为 T4;N 分期主要依 CT 和颈部彩超所示区域淋巴结的大小，如1?cm，即诊断为淋巴结转移。1.1.2 仪器与药品PRIMUS K 型直线加速器系德国西门子公司生产;化疗药物替加氟及顺铂均由山东齐鲁制药有限公司提供，替加氟为

11、替加氟注射液，商品名：方克。规格：200?mg/5?mL;顺铂为注射用顺铂，干粉针制剂，规格：20?mg/支。1.2 方法1.2.1 治疗方案所有患者均采用同时放化疗治疗，化疗和放疗均从第 1 天开始。放疗：采用 6MV 或 15MV X 线，常规分割，每周 5 次，每次 2?Gy，总剂量为 60?Gy(6 周)至 70?Gy(7 周)。依据肿瘤消退情况确定放疗剂量，一般食管肿瘤区放疗 60?Gy，此时检查如病变未完全消退，则缩野仅照射残余肿瘤加量至66?Gy，如颈部淋巴结照射 60?Gy 后有残余，可缩野仅照射残余病灶至 70?Gy。放疗设野方法为：食管肿瘤照射方法：相对的前、后野照射，上下

12、界为肿瘤上下边缘各外放 45?cm，宽度为 5.56?cm，前后对穿照射 40?Gy 后，改为斜野避开脊髓对穿照射，再加量至总量为 60?Gy，进行食管钡餐透视检查，如仍有肿瘤残余，则仍采用斜野对穿照射方法缩野照射残余肿瘤(上下界为残余肿瘤上下边缘各外放 2?cm，宽度为 5?cm)至 66?Gy;颈部、锁骨上淋巴结照射方法：颈段和上胸段食管癌患者设野均包括中下颈及锁骨上淋巴结，上界定为甲状软骨上缘，照射 40?Gy 后，中央挡铅保护脊髓，照射剂量达 60?Gy 以后，如仍有局部淋巴结肿大，可缩野(仅照射淋巴结残余的区域)采用 12?MeV 电子线或 6MVX 线补量至 70?Gy。其它段食管

13、癌如没有颈部淋巴结受累，则颈部及锁骨上不予照射，如有受累，则加野照射颈部，具体设野同前所述。化疗：第 15 天给予替加氟 800?mg/d 静滴(超过 5?h)及顺铂 20?mg/d 静滴(超过 30?min)，21?d 为 1 周期，共化疗 2 个周期，与放疗同时从第 1 天开始。1.2.2 剂量调整放化疗过程中如发现白细胞下降到 4.0109/L 以下，即口服升白细胞药物，如白细胞下降到 3.0109/L 以下，即用粒细胞集落刺激因子，白细胞升至正常后再开始化疗，如出现肝功能损害，加用保肝药物，如出现肾功能损害，停用化疗。1.2.3 观察指标主要观察指标包括：治疗前后肿瘤的消退情况;治疗中

14、发生的主要毒副反应;患者治疗后的生存情况。疗效评价根据日本食管病学会出版的食管癌临床和病理研究指导(第 8版)5，采用颈部淋巴结彩超、食管钡透和 CT 扫描来评估疗效。完全缓解(complete response ,CR)：所有可见肿瘤完全消失并且没有新的病灶出现，持续至少 4 周。部分缓解(partial response，PR)：可测量双径病灶的 2 个垂直径线的乘积之和减少50%或只能测量单径病灶的最长径线之和减少30%，持续至少 4 周。无变化(no change，NC)：可测量双径病灶的 2 个垂直径线的乘积之和减少50%或增加25%，或只能测量单径病灶的最长径线之和减少30%或增加

15、25%，并且没有新的病灶出现，持续至少 4 周。病情进展(progressivedisease，PD)：可测量双径病灶的 2 个垂直径线的乘积之和增加25%，或只能测量单径病灶的最长径线之和增加25%，或出现新的病灶。治疗中的毒副反应按照世界卫生组织(world health organization，WHO)毒副反应分级标准及美国放射肿瘤学协作组(radiation therapy oncologygroup, RTOG)急性放射损伤标准进行评价。1.2.4 检查与随访治疗过程中的检查：放疗 40?Gy 时，进行上消化道钡餐透视检查观察食管病变的消退情况;放疗 60?Gy 时，进行上消化道钡

16、餐透视、颈部淋巴结彩超及胸部 CT 检查观察食管病变和淋巴结消退情况并据此确定是否再加量放疗;每周检查血常规;第 2 周期化疗前检查肝肾功能。治疗结束后 4 周，进行全面检查，检查项目为除食管镜及病理检查外的所有其他检查。此后随访：治疗后半年内每 1 月随访 1 次，半年至 1 年内每 3 个月随访 1 次，进行除胸部 CT 以外的上述检查，每半年进行 1 次胸部 CT 检查，治疗后第 2 年每半年随访 1 次，并进行全面检查。1.3 统计学处理应用 SPSS12.0 软件包，进行各病灶治疗前后的自身对照 t 检验。同时分析统计患者治疗前特征、治疗毒副反应和评价疗效,并采用 KaplanMei

17、er 法评估生存率。2 结 果2.1 治疗毒副反应治疗过程中没有患者发生 4 级及以上的毒副反应，3 级治疗毒副反应主要为恶心、呕吐(21.3%)和放射性食管炎(8%),2 例(2.6%)患者在治疗期间出现 3级白细胞减少,经用粒细胞集落刺激因子后很快恢复正常, 共 18 例患者出现 2级白细胞减少。各级主要治疗毒性发生患者人数2.2 疗效评价75 例患者均完成了治疗，所有患者治疗后原有吞咽困难、进食后呕吐及咽下疼痛症状均有不同程度的缓解。按照疗效评价标准评价，结果显示：总有效率(RR)为 64%(48/75)，其中完全缓解(CR)14.7%(11/75)，部分缓解(PR)49.3%(37/7

18、5)，其余 27 例患者稳定(NC)，治疗后检查没有发现患者病变进展。为更好的确定同时放化疗治疗所选择食管癌患者的有效性，本研究将各病灶分为可测量双径的病灶与只能测量单径的病灶两组，分别进行治疗前后大小的自身对照 t 检验。结果见表 3。治疗后可测量双径的病灶为 4.69?cm2,只能测量单径病灶为 3.83?cm，均小于治疗前对应值(分别为 10.53?cm2 和 7.86?cm)，差异有统计学意义(=0.05)。 各病灶治疗前后自身对照 t 检验结果2.3 随访及生存情况71 例患者随访至死亡或至 2006 年 1 月，随访率为 94.7%，失访者、死亡原因与食管癌无关者及随访满 2 年时

19、仍存活者均按照截尾数据计算，采用KaplanMeier 法评估生存率：1 年生存率为 61.3%，2 年生存率为 30.7%。3 讨 论大部分食管癌患者就诊时已是中晚期，失去手术机会，故 80%以上患者需行放射治疗。但单纯放疗食管癌患者 5 年生存率近 30 年来无明显提高，仅为8%16%。晚期食管癌患者的治疗更是极难克服的挑战。化疗药物和放射线的同时应用可以获得更高的疗效。国内外的多项研究都显示同时放化疗治疗食管癌有积极的意义。但同时放化疗的治疗毒副反应明显增加，INT0123 的临床试验中，使用高剂量放疗(64.8?Gy)和同期化疗的同时放化疗组患者治疗相关死亡率高达 10%，有 46%的

20、患者发生 4 级的急性治疗毒副反应6。本研究所进行的临床研究，采用同时放化疗治疗晚期食管癌患者，化疗采用替加氟+顺铂方案，为提高治疗的耐受性，适当减少化疗剂量强度，考虑到放疗的重要性，没有减少放疗的剂量。从治疗的初步结果看，疗效较好。本研究入选 T4 或 N1 或 M1a 食管癌患者 75 例，治疗前后测量肿瘤大小，进行自身对照 t 检验，结果显示治疗后病灶显著缩小，说明此项治疗的疗效是肯定的。治疗中无 4 级及以上毒副反应发生，3 级毒副反应主要为放射性食管炎并恶心、呕吐，所有患者均完成治疗计划，说明此方案可行。与其他较高剂量同时放化疗的方案45,7相比，治疗毒副反应明显减轻。考虑主要与化疗

21、剂量减少有关，同时把顺铂的总剂量分到 5 天内应用，明显减轻了顺铂引起的化疗毒副反应。治疗后评价疗效：总有效率为 64%，完全缓解率为 14.7%。随访观察，1 年生存率 61.3%，2 年生存率 30.7%，与国外相关研究结果相似。Ishida 等5报道的采用同时放化疗治疗 60 例 T4 或 N1 或 M1a 食管癌，总有效率 68.3%，其中完全缓解 15%，2 年生存率 31.5%。国内报道同时放化疗治疗食管癌的患者分期多为 T13N01M0，目前未见有同时放化疗治疗 M1a 期食管癌患者的数据报道。替加氟为氟尿嘧啶的衍生物，氟尿嘧啶是细胞周期特异性药物，主要作用于 S 期(DNA 合

22、成期)的细胞，而 X 射线也有细胞周期的依赖性，S 期的细胞是放射抗拒的，M 期的细胞多对射线较为敏感，氟尿嘧啶与放疗联合应用就可以消灭更多的肿瘤细胞。顺铂为细胞非特异性药物，可影响放射剂量-反应曲线，抑制亚致死损伤修复，具有明显放疗增敏作用，可提高放疗疗效。氟尿嘧啶+顺铂的方案是治疗食管癌的同时放化疗方案中疗效最可靠的化疗方案。替加氟在体内经肝脏活化转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，化疗指数为氟尿嘧啶的 2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的 1/41/7，所以替加氟+顺铂的化疗方案比氟尿嘧啶+顺铂方案更有效，本研究采用 2 周期替加氟联合顺铂化疗加同时放疗治疗晚期食管癌，获得了较好的疗效，主要是替加氟联

23、合顺铂化疗的放疗增敏作用，可使肿瘤较快得到控制，提高局部控制率。虽然放疗化疗同时进行的毒副反应比单纯放疗或化疗为重，但如选择化放疗剂量适当，患者可以耐受。【参考文献】1Nishimaki T, Shimoji H, Sunaqawa H. Recent changes and futureroles of esophageal cancer surgeryJ. Ann Thorac Cardiovasc Surg,2004, 10(6):324332.2AlSarraf M, Martz K, Herskovic A, et al. Progress report ofcombined che

24、moradiotherapy versus radiotherapy alone in patients withesophageal cancer: an intergroup studyJ. J Clin Oncol, 1997,15(1):277284.3Cooper J S, Guo M D, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy oflocally advanced esophageal cancer:longterm followup of aprospective randomized trial(RTOG 8501):Radiation Therapy OncologyGroupJ. J A M A, 1999, 281(17):16231627.4Minsky B D. Primary combinedmodality therapy of esophagealcancerJ.Oncology，