化疗 头颈部肿瘤放疗几个热点问题

1、化疗 头颈部肿瘤放疗几个热点问题    头颈部肿瘤放疗几个热点问题头颈部肿瘤治疗进展主要体现在同步/同期放化疗随机分组研究结果的更新，不同分割模式的疗效，治疗新技术及相关研究的初步结果，颈部淋巴结的处理原则及头颈部肿瘤化疗/靶向药物治疗的进展，以及治疗后生活质量和影响因素分析等。现将有关治疗的几个问题介绍如下，以供参考。 一。局部晚期头颈部鳞癌（SCCHN）放疗前诱导化疗 一项多中心随机开放期临床研究比较两种联合化疗:顺铂加5-FU(PF)和多西他赛、顺铂加5-FU(TPF) 治疗局部晚期SCCHN的疗效，这两种联合化疗作为诱导化疗。 具体治疗方法为TP

2、F:第1天先后给多西他赛75 mg/m2和顺铂100 mg/m2静脉点滴*，然后持续静脉点滴5-FU 1000 mg/m2·d共4天(第14天)；PF:第1天静脉点滴顺铂100 mg/m2,然后持续静脉点滴5-FU 1000 mg/m2·d共5天(第15天);3周为一疗程,共3个疗程。如果治疗2个疗程后疾病发展、无改变(肿瘤缩小25%)或出现不能接受的毒性反应则终止治疗。化疗后两组患者都接受为期7周的相同放化疗:放疗总剂量中位数为70 Gy(每天1次，照射部位包括原发肿瘤和头颈部两侧)，卡铂每周静脉点滴1次(总剂量中位数为9.9 AUC*。 （*国外用药剂量与国人有所差别，

3、应根据病情个体化用药。*剂量(mg)=AUC(每分钟mg/ml)CCr(ml/ 分)+25（CCr: 肌苷清除率）。 研究共纳入501例组织学证实的局部晚期原发性SCCHN患者，其中,TPF组255例,PF组246例；期患者占82.6%，期患者占17.2%。随访期中位数41.9个月，69%的患者随访了3年。 结果显示,两组患者的生存期中位数有显著差异,TPF为70.6个月,PF组为30.1个月；TPF组病死率比PF组减少30%(41%对53.5%)。该研究证明，顺铂和5-FU化疗添加多西他赛，可显著改善局部晚期SCCHN患者的总生存率，但不良反应无显著增加。 第42届2006年ASCO会上报告

4、晚期头颈部癌的研究表明，与标准PF方案（顺铂+5-FU）相比，多西他赛联合PF方案使死亡危险降低达30%。美国Dana-Farber癌症研究所Posner等报告，多西他赛、顺铂和5-FU(TPF)是目前局部晚期头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)最有效的诱导化疗, TPF和卡铂为主放化疗序贯治疗是局部晚期ACCHN的新标准治疗。 二头颈部癌同期放化疗。 同期放化疗可以提高局部晚期头颈部癌的局部控制率，而且还可以提高远期生存率。放化疗同期治疗肿瘤是经过十余年的临床探索，已成为一些临床常见肿瘤的标准治疗模式。欧洲最著名的肿瘤中心法国巴黎Instiut Gustave Roussy作了总数为3600例的荟

5、萃（meta）分析显示同期放化疗可提高8%的绝对5年生存率。对于已经手术切除的头部鳞癌高危患者，同步化放疗应该作为标准治疗方案，乃因放疗期间联合化疗的效果优于单纯放疗。 同期放化疗给药方式：目前在临床应中主要有三种设计的给药方式： 1。第1周与第5周给药法。这种给药方式除对微小转移灶有杀灭及对放疗有一定的增敏作用之外，还可能对抗一部分由于放疗过程中肿瘤干细胞加速再增殖对疗效的负面作用。在放疗量达40Gy/4周时出现干细胞再增殖，此时给予化疗，则可提高疗效。目前常选用的化疗药物有PF方案（5Fu 、DDP）及紫彬醇，尤以紫彬醇无论作为单一用药还是联合用药具有更显著的效果。化疗与放疗同时应用时，毒

6、性反应(口腔炎和骨髓抑制等)较为严重，常需降低放化疗的剂量或改变放疗计划，从而影响治疗效果的进一步提高。 2。每周给药法。每周用化疗一次，每周放疗5次。药物的选择多以5Fu、DDP、健泽（Gemcitabine）紫杉醇类药物等。 3。放疗全程并用化疗药物。多选用前体药物，如卡培他滨（希罗达，Capecitabine）、脱氧氟尿苷、S-1、Gemcitabine等。卡培他滨为5-FU前体药物，较5-FU有明显的优势:口服吸收好，血药浓度维持时间长，具有亲肿瘤性，毒性反应低。研究显示，卡培他滨具有明显的放射增敏作用。射线可以显著上调荷瘤小鼠肿瘤组织中胸苷磷酸化酶(TP酶)的活性，而不影响周围正常组

7、织，从而提高了卡培他滨对肿瘤组织的杀伤力，同时亦减轻了对正常组织的放射损伤。卡培他滨加放疗的疗效显著好于5-FU加放疗。2008年ESMO会议上，一项孟加拉国研究已经初步证实，卡培他滨与放疗同时应用治疗头颈部癌的疗效显著，CR为27%(8/30例)，PR为60%(18/30例)，总有效率为87%。副作用易于耐受，多为1-2级毒性。 4。超分割放疗+同步化疗 美国杜克大学报告了比较加速超分割(总剂量75 Gy,1.25 Gy/f,Bid)与加速超分割+同步化疗(总剂量70 Gy,1.25 Gy/f,Bid；顺铂12 mg/(m2·d)+5FU 600 mg/(m2·d),共5

8、天,第1周和第6周用药的期随机对照试验结果。中位随访时间为113个月，联合组在10年局部控制率和无失败生存率上均优于单纯加速超分割组。 2009年第51届美国放射治疗及肿瘤学会（ASTRO）年会公布了一项同期增量加速放疗头颈部恶性肿瘤不改善生存。美国M. D.Anderson癌症中心Ang报告的随机期临床试验共纳入743例期头颈部恶性肿瘤患者，随机分为常规分割照射组（7周70 Gy/35 f）和同期增量加速组（6周72 Gy/42 f），同期化疗均采用顺铂。随访发现，两组5年OS、无病生存率、局部复发率及远处转移率均无显著差异。两组3/4级急性黏膜炎及3/4级迟发毒性反应发生率也无显著差异。该

9、研究目前结论为同期增量加速照射联合顺铂不能提高局部进展期头颈部肿瘤的远期生存率。 三。放疗分割模式的研究 提高头颈部肿瘤疗效的方法，除了引入综合治疗如同步放化疗外，还有放疗本身的改变分割方式和缩短总治疗时间。许多临床研究已经证明这一点，但这些研究主要在欧美发达国家完成，其结果能否在亚洲、非洲和拉美国家推广和实践呢？由IAEA牵头在发展中国家完成的一项多中心随机研究，比较每周照射5次和6次，保持总剂量和分割次数，通过缩短治疗时间能否提高疗效。亚非欧9个肿瘤中心的908例患者入组。92%的患者按计划完成，每周6次照射比每周5次照射提高了局部控制率，分别为41%和28%(P=0.01)，也提高了疾病

10、特异生存率(53%对39%，P=0.02)。总生存率提高的幅度较小。缩短治疗时间的效应主要体现在原发灶，局部控制率为47%对34%(P=0.01)。每周6次照射组的严重黏膜炎发生率高，但两组晚期副作用没有差异。结果表明，在发展中国家开展缩短总治疗时间的临床实践，不但能够提高疗效，还可以充分利用医疗资源。 四。放疗加靶向治的临床研究 1。西妥昔单抗联合放疗治疗头颈癌 2006年在N Engl J Med上发表的Bonner等进行的一项多国多中心随机对照研究证明，西妥昔单抗联合放疗治疗头颈癌，与单用放疗相比，局部控制的中位时间从14.9个月延长至24.4个月。中位总生存时间(MOS)从29.3个月

11、延长至49.0个月。这或许说明此种联合治疗对某些患者可以取代手术治疗达到治愈的效果，从而避免手术带来的伤残，改善生存质量。 局部晚期SCCHN长期以来的治疗思路是在手术、放疗等局部治疗的基础上加用化疗。已有随机对照研究和荟萃分析分别证实，化放疗（CRT）可显著降低死亡风险，并带来约为8%的5年生存获益。然而，CRT的急性不良反应较单纯化疗大大增加，发生咽/喉功能失调乃至死亡等远期毒性反应的风险也不容乐观。 2006年，Bonner等人进行的一项期临床研究共纳入424例局部晚期SCCHN患者，随机分组后给予放疗或放疗联合西妥昔单抗。结果西妥昔单抗联合治疗较单纯放疗显著改善了3年局部控制率和5年生

12、存率（46%对36%，P=0.018），并将死亡风险显著降低27%。分层分析显示，主要的各种原发部位的肿瘤均有从西妥昔单抗联合治疗中获益的趋势，其中口咽癌的生存获益具有统计学显著性。除皮疹和输液反应外，西妥昔单抗与放疗联用不良反应并未增加，生活质量也与仅行放疗相仿。 回顾性分析显示，皮疹对西妥昔单抗的疗效具有预测作用，发生24度皮疹者OS可接近70个月，显著优于皮疹轻微者。西妥昔单抗联合放疗在耐受性与疗效之间取得了双赢。 小结：含铂化疗曾是复发转移性SCCHN一线治疗的标准，EXTREME研究证实在含铂化疗基础上加用西妥昔单抗可安全地显著改善RR、PFS和OS，确立了新的一线治疗标准；局部晚期

13、SCCHN进行CRT治疗可改善生存，但耐受性较差。研究证实，西妥昔单抗+放疗的生存获益不亚于CRT，而耐受性与放疗相当，为中低危局部晚期患者提供了更好的选择；对于高危的局部晚期SCCHN，尚需合理运用以西妥昔单抗为基础的综合治疗，强化降低复发风险。 2。重组腺病毒p53基因治疗鼻咽癌可提高放疗疗效 福建省肿瘤医院潘建基和北京肿瘤医院张珊文等发表于临床肿瘤学杂志J Clin Oncol 2009, 27(5):799的研究表明，重组腺病毒p53（rAd-p53）基因治疗对进展期鼻咽癌患者安全有效，其联合放疗能明显提高放疗疗效，延长生存时间。该研究比较了放疗联合rAd-p53（42例）与单纯放疗（

14、40例）对局部晚期鼻咽癌的疗效。联合组在放疗期间每周予以瘤内注射一次rAd-p53，共8周。两组放疗方法及剂量相同，鼻咽及颈部转移淋巴结均照射70 Gy/35 f。 结果表明，注射rAd-p53后，94.1%（16/17例）患者的鼻咽活检组织中有rAd-p53特异性p53基因的mRNA表达，并发现了p21/WAF1及BAX的上调及血管内皮生长因子（VEGF）的下调。基因治疗联合放疗组的CR率是对照组的2.73倍（66.7%对24.4%）。随访6年的数据表明，联合组的5年局部控制率显著提高了25.3%（P=0.002），5年总生存（OS）率和5年无病生存（DFS）率分别提高了7.5%（P=0.3

15、4）和11.7%（P=0.21）。治疗组除了一过性发热之外，无其他明显的不良反应。该研究为进一步提高鼻咽癌放疗疗效开辟了崭新的途径。 五。鼻咽癌残存病灶推量已成共识 鼻咽癌的根治剂量通常认为在70 Gy，这是基于两方面的原因：一是对于早期病变，该剂量已能够达到根治目的；二是由于鼻咽癌与周围危及器官的关系，外照射很难进一步提高剂量。进一步提高剂量能否提高疗效?这一问题到今天已经得到肯定的回答。对于常规外照射根治剂量后有残存病灶的患者进行推量照射，与没有推量照射者相比，能提高局部控制率和生存率，前瞻性随机分组研究证实了该结果。由肖建平总结的X刀推量照射治疗98例鼻咽癌根治剂量70 Gy后残存病灶患

16、者的研究结果显示，5年局部控制率达97%。最近两、三年发表的香港、台湾、中山大学肿瘤医院和医科院院肿瘤医院等大的放疗中心的鼻咽癌常规放疗结果的大宗病例报告(样本量超过5000例)都表明，这些机构对残存病灶进行推量照射已成为共识。 Sze等对308例鼻咽癌患者的肿瘤体积与局部控制的关系进行了分析，发现肿瘤负荷与局部控制呈负相关，肿瘤体积每增加1 cm3，局部控制率下降1%，提示局部晚期患者需要的控制剂量比早期患者高。调强适形放疗（IMRT）能够在不增加正常组织照射剂量的前提下，提高肿瘤组织的剂量。中国医学科学院肿瘤医院在制定鼻咽癌IMRT指南时，根据自己的临床研究证据，充分考虑肿瘤负荷与局部控制

17、的关系，结合IMRT的优势，局部晚期鼻咽癌原发肿瘤的处方剂量为7478 Gy。香港也有关于在IMRT条件下，提高原发肿瘤剂量的临床研究报告。同时，考虑到IMRT单次治疗时间延长，降低单次治疗的放射生物学效应，为此，大多数肿瘤中心的IMRT方案中都将分次剂量提高到2.12.2 Gy，以提高单次的照射剂量，缩短治疗时间(23天)，部分弥补治疗时间延长所致放射生物学效应下降的问题，并可能提高生物学效应。最近香港有一项临床研究将单次剂量提高到2.4 Gy，其结果还有待长期随访。目前IMRT技术所报告的治疗结果都相当满意:与常规照射相比，3年和4年局部控制率得到了提高，在90%左右。 通常将在5周内照射

18、50Gy能使肿瘤消退的，称为高度敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤、小细胞肺癌等；在67周内照射6070Gy可使肿瘤消退的称为中度敏感肿瘤，如鼻咽瘤、喉癌、宫颈癌等；超过70Gy仍难以使之消退的，称为不敏感肿瘤，如软组织肉瘤等。但是，现在需要重新认识肿瘤的放射敏感性问题。新的放疗技术可以做到在不增加、甚至减少正常组织放射损伤的情况下，提高肿瘤的照射剂量，缩短放疗的总时间。精确放疗与图像引导放疗（IGRT）的应用提高了治疗靶区的定位精度，重复摆位精度和确定靶区的移动范围，可有效地使肿瘤周围重要脏器得到保护。.因此，肿瘤对放射治疗是否有效，应以肿瘤所在部位、肿瘤大小、周围正常组织的剂量耐受等因素来判断，最终以

19、能允许的照射总剂量和总时间来决定疗效，不能以传统的放疗敏感与不敏感来决定是否可以放疗。 六。颈部淋巴结处理原则 以往的经验表明，颈部淋巴结的期别对放化疗的反应、对是否需要颈清扫具有指导意义。N1患者、经过放化疗后达CR者不需要行颈清扫。N2-3患者，无论疗效如何，都应行计划性颈清扫。来自MSKCC的喉癌功能保全治疗(诱导±同步放化疗)研究组结果显示，颈部淋巴结的疗效与分期关系密切，临床CR率分别是:N1为92%(23/25)、N2为79%(42/53)和N3为50%(4/8)。 Tharait等分析了MDACC自1996-2003年收治的679例N1-3M0头颈部肿瘤患者的资料。309例接受单纯放疗,126例接受诱导化疗,266例接受同步放化疗，66.7%(453/679)的患者达到临床和CT检查均CR，临床和(或)CT达到CR的患者接受或不接受颈清扫的局部控制率为83%95%，而临床和CT检查为部分缓