恶性黑色素瘤的生物治疗和生物化疗

1、    恶性黑色素瘤的生物治疗和生物化疗        摘要】目的观察恶性黑色素瘤患者术后应用生物治疗或生物化学治疗的远期疗效。方法分析资料完整的105例恶性黑色素瘤患者手术治疗后加或不加(简称±)放射治疗，±化疗，±生物治疗或生物化疗的临床疗效。中位随访时间3年(1至5年)。结果全组总的中位生存时间(MST)2年3个月(2至5年)，其中术后生物治疗+生物化疗组57例，MST为2年8个月(1年1个月至6年)；术后放疗+化疗组48例，MST为1年8

2、个月(2个月至4年)。相同治疗方法中，不同年龄组及不同肿瘤部位患者的MST相似。结论恶性黑色素瘤患者术后给予生物治疗和生物化学治疗可明显延长生存时间。【主题词】黑色素瘤/治疗；黑色素瘤/药物疗法；生物疗法；生物化学疗法 Biotherapy and biochemotherapy of patients with malignant melanomaLI Yusheng, QU Fenglian, LI Junling, et al.（Cancer Institute Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Med

3、ical College, Beijing 100021, China）【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of postoperative biochemotherapy on survival of patients with malignant melanoma.MethodsOne hundred and five patients with malignant melanoma received postoperative biotherapy/biochemotherapy or radiotherapy/chemotherapy

4、. The median time of follow-up was 3 years(from 1 to 5 years).ResultsThe median survival time (MST)in the whole series of patients was 27 months(range: 272 months).The MST in patients received postoperative biotherapy/biochemotherapy (57cases) was 32 months with a 3-year survivial rate of 36.8%.That

5、 in patients received postoperative radiotherapy/chemotherapy(54 cases) was 20 months.ConclusionBiotherapy/biochemotherapy following surgery may significantly improve survival in patients with malignant melanoma.【Subject words】Melanoma/therapy;Melanoma/durg therapy;Biotherapy;Biochemotherapy恶性黑色素瘤即使

6、是期病变，也有11%的患者术后出现局部复发或远地转移。对有复发或转移者应用含氮烯咪胺(DTIC)、顺铂(DDP)、卡莫司汀(BCNU)和三苯氧胺的联合化疗方案虽有一定疗效，但对远期生存影响不大。近年来，我们对恶性黑色素瘤患者术后应用生物治疗或生物化学治疗，疗效较好，现报告如下。临床资料1.一般资料：1994年4月1998年4月间，我科共收治恶性黑色素瘤136例，其中男性80例，女性56例。中位年龄48岁（1880岁）。肿瘤部位以头面部和四肢最多见（占69.9%），躯干、消化道和生殖系统分别占11.0%、8.1%和8.5%。较少见部位为乳腺1例，子宫颈2例，食管3例。2.治疗方案：全组患者入院后

7、分别接受手术加或不加(简称±)放射治疗、±化学治疗±、生物治疗，其中24例术后复发或转移，多次再入院接受手术和(或)化疗或生物化疗。全组资料完整者105例，其中23例术后接受生物治疗12疗程，包括TAK细胞（肿瘤抗原激活的杀伤细胞）、IL-2和IFN-等；34例术后接受生物化疗13疗程（单药或多药化疗联合细胞因子等生物反应调节剂）；48例术后接受放射治疗或化学治疗。生存时间从确诊时开始至末次随访或死亡日期，中位随访时间3年（1至5年）。(1)化学治疗药物：以PDD、CBP和DTIC为主(PDD 100 mg/m2，第1天；或CBP 350 mg/m2，第1天；或D

8、TIC 125 mg/m2，第15天)。2128 d为1周期，23周期为1疗程。(2)生物治疗：IL-2 200400万单位，im(最大耐受剂量900万单位，2次/d，连续5 d)；IFN- 300600万单位，sc。以上两药隔日交替应用，68周为1疗程。TAK细胞(肿瘤抗原激活的杀伤细胞）2×109 细胞，每周静脉输注2次，2周为1疗程。(3)生物化疗：DDP+IL-2+IFN-(25例)：DDP 100 mg/m2，第1天，每4周重复；IFN- 300万单位，sc，每周一、三、五用药；IL-2 200400万单位，im，每周二、四、六用药，共用药68周。CBP+IL-2+IFN-

9、(3例)：CBP 350 mg/m2，第1天，每4周重复；IL-2+IFN-用法同生物化疗。其他(6例)：含DTIC或BCNU等，联合IFN-+IL-2。结果术后生物化疗和生物治疗组57例，中位生存2年8个月(1年1个月6年)，其中生存3年者21例(36.8%)。本组40岁者16例，中位生存2年9个月；60岁者16例，中位生存2年4个月。术后复发或转移者24例，中位生存2年4个月。生物治疗的不良反应主要为流感样症状；生物化疗的不良反应较单纯化疗略重，并伴有发热、疲乏等症状，经对症处理后可减轻或消失，均不影响进一步治疗。手术±放疗或化疗组48例，中位存活1年8个月(2个月至4年)，其中

10、存活3年者6例（12.5%）。本组40岁者13例，>60岁者17例，中位存活均为1年8个月。术后复发或转移者14例，中位存活 1年6个月。105例患者总的中位生存时间为2年3个月(2个月6年)。生物化疗组中10例为术后巩固治疗。24例有可测量肿瘤，其中2例完全缓解，4例部分缓解，总有效率25.0%。生物治疗组均为术后巩固治疗。不同治疗方法对恶性黑色素瘤患者存活期的影响见表1，2。表1黑色素瘤患者不同疗法的生存情况治疗手段例数中位存活时间3年存活率(%)手术+生物治疗或生物化疗572年8个月36.8手术+放/化疗481年8个月12.5P值<0.05表2术后复发或转移患者不同疗法的中位

11、存活时间治疗手段例数中位存活时间手术+生物化疗242年4个月手术+放疗或化疗141年6个月P值<0.05讨论恶性肿瘤的生物化学治疗，是针对不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对多种恶性肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与化疗药物具有协同作用或疗效相加作用，二者联合应用在维持肿瘤患者的长期生存方面具有独到之处1，2。Eortc等3报道一组晚期或转移性恶性黑色素瘤的临床疗效，应用生物化疗，有效率(RR)60%，完全缓解率(CR)20%。我们收集最近2 265例晚期恶性黑色素瘤应用生物化学治疗的、期临床结果，

12、RR为20%50%，CR为8%20%。美国MD Anderson肿瘤中心介绍序贯联合应用PDD+VLB+DTIC+IFN-+IL-2的生物化疗方案，CR率达21%，其中半数CR患者持续无病生存5061个月4，我们对术后恶性黑色素瘤患者应用生物治疗或生物化疗，中位生存达2年8个月，3年生存率为36.8%，明显优于术后未行生物化疗者(P0.05)。分析原因，一方面是由于手术切除，包括复发后再次切除(13/24例，占54.2%)，使患者肿瘤负荷明显减轻，有利于机体免疫功能恢复；另一方面是由于术后生物化疗消灭残存肿瘤或使肿瘤停止生长，从而使患者生存时间较长。Kammula等5报道应用高剂量IL-2治疗

13、有转移的肿瘤患者1 241例，其中恶性黑色素瘤653例，获CR者，缓解时间60146个月，不良反应可以耐受，认为选择适当的患者和适当的治疗方法，可有效延长生存时间。我们应用IL-2的剂量较低，近期疗效仅25.0%，但生物治疗和生物化学治疗组患者中位生存2年8个月，3年生存率36.8%，表明较低剂量的IL-2联合IFN-和含PDD的生物化疗，亦能使可手术的恶性黑色素瘤患者获较长时间生存。李玉升（100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院内科）屈凤莲（100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院内科）李峻岭（100021 北京，中国医学科学院中国协

14、和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院内科）崔成旭（100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院内科）王金万（100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院内科）储大同（100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院内科）参考文献1，Thompson JA,Gold PJ,Fefer A. Outpatient chemotherapy for the treatment of metastatic melanoma.Semin Oncol,1997,24：s4.2，Marincola FM,Rosenberg SA. Melanoma

15、. In： Devita VT,Hellman S Rosenberg SA. Biologic therapy of cancer. 2nd ed. Philadelphia： JB Lippincott Company,1995.250-260.3，Grob JJ, Dreno B, Salmoniere P, et al. Randomized trial of interferon-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastasis. Lancet, 1998,351：1905-1910.4，Legha SS,Ring S, Eton O, et al.Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin,vinblastine,dacarbazine, interferon- and interleukin-2 for pat