急性淋巴细胞白血病治疗现状

1、急性淋巴细胞白血病治疗现状         【摘要】  急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组异质性疾病，采用现代治疗策略，成人ALL初治完全缓解率已显着提高，但预后仍不理想。ALL患者可能的高危因素的确定，有助于预测治疗结局并指导整体治疗策略的制订。联合化疗结合造血干细胞移植，单克隆抗体及分子靶向治疗有望进一步改善ALL疗效。 【关键词】  急性淋巴细胞白血病；预后因素；治疗；成人   急性淋巴细胞白血病（ acute lymphoblastic leukemia, ALL）是

2、一组生物学及预后不同的异质性疾病。近20年来随诊断技术（特别是分子生物学技术）的提高，临床上根据细胞表型和遗传学特征做出诊断,识别预后不同的亚型；通过对临床预后因素判断认识的提高和化疗方案的改进，使ALL治疗效果得以稳步改善；根据其危险度调整治疗策略,使治疗更加个体化和高效低毒。ALL治疗进展主要体现在临床预后因素判断认识的提高和化疗方案的改进。1  预示临床预后的因素   早年主要根据回顾性研究资料，观察生物学指标和临床特征来预测临床预后。近20年，随分子生物学研究发展和治疗方法改进，部分评估预后的指标已取消，如男性患者预后不良的观点已被*。目前对预示临床预后的

3、因素有了更全面的了解，特别是从临床特征、细胞遗传学、免疫表型和基因表达方面指标的研究。   1.1  临床特征  早在20世纪80年代就观察发现成人年龄愈大、白血病细胞计数愈高，则预后越差。近几年研究发现，老年ALL患者其白血病细胞具有不同于年轻患者的一些生物学特征,如：CD34和经典多药耐药蛋白P糖蛋白（P-gp）常高表达。最重要的是细胞遗传学特征不同,t（9;22）异常患者比例高达35%50%,其白血病细胞对化疗药物敏感性减低,易出现耐药。60岁以上患者诱导化疗完全缓解（CR）率仅35%55%,中位生存期314个月。初诊时高白细胞计数 T-ALL10

4、0×109/L,B-ALL30×109/L的患者预后不良1。   1.2  白血病细胞遗传学  白血病细胞的原发性遗传学异常对预后有着重要意义。在前B-ALL中，超二倍体（每个白血病细胞含大于50条染色体）和携带TEL-AML 1融合基因的t（12;21）提示预后良好，这些类型占儿童病例的50%，但占成人病例的10% ；亚二倍体（每个白血病细胞少于45条染色体）出现在不到2%的儿童或成人病例中，提示预后不良；低亚二倍体（33至39条染色体）或近单倍体（23至29条染色体）亚型预后更差。此外，t（4；11）易位形成的MLL-AF4融合基

5、因及t（9；22）易位形成的BCR-ABL融合基因也提示预后不佳。MLL-AF4融合基因在约50%的婴儿病例、2%的儿童病例及5%6%的成人病例中出现。患者年龄越大，BCR-ABL融合基因出现率愈高：在儿童病例中占3%、成人病例中占20%、大于50岁的老年病例中阳性率超过50%2。   1.3  免疫表型特征  Vitale等3对成人T-ALL患者进行了分析,其中pro-T、pre-T、cortical-T、mature-T-ALL患者分别占4%、47%、39%和10%,结果表明cortical-T和mature-T患者CR率（91%）显着高于pro-T

6、和pre-T-ALL患者（56%）。此外,CD34阳性患者CR率显着低于阴性患者（54% vs 84%,P=0.009）。因此,原始细胞处于早期阶段（pro-T、pre-T-ALL）及伴有造血干、祖细胞抗原CD34表达是成人T-ALL难治的高危因素。最近,Gleissner等4在2408例B-ALL中发现70例（2.2%） CD10阴性的pre-B-ALL,其中82%的患者MLL-AF4融合基因或MLL基因重排阳性,尽管这类患者CR率可达83%,但缓解期仅为141天。   1.4  整体基因表达模式  整体基因表达谱能够从新的层面显示ALL的病理特征并且

7、识别新的治疗靶位。几项研究已证实某些特殊亚型白血病拥有特异的基因表达模式。Tafuri等5评价了多药耐药（MDR1）基因MDR1表达对成人ALL治疗结局的影响。认为MDR1可能仅为成人ALL难治的高危因素而与复发无关。Chiaretti等6通过研究发现,高表达白细胞介素-8（IL-8）基因在难治性T-ALL有高表达。LALA-94（法国成人ALL临床试验协作组）研究7发现HOX11L2或SIL-TAL1阳性的患者复发率较其他患者高（83%、82% vs 48%;P=0.05）。关于基因修饰，Roman-Gomez等8发现癌症相关基因（CDH1,p73,p16,p15,p57,NES-1,DKK

8、-3,CDH13,p14,TMS-1,APAF-1,DAPK,PARKIN,LATS-1,PTEN）的启动子超甲基化是影响ALL患者长期生存的高危因素。蛋白ZAP-70是Syk蛋白家族的成员。有研究9发现ZAP-70的表达与ALL的复发相关,并且在T-ALL、E2A/PBX1阳性的B-ALL及pre-B中均有ZAP-70高表达（P0.0001）。   1.5  治疗的早期反应  对治疗的反应反映了白血病细胞的遗传学和宿主的药代动力学及药物遗传学，其预后意义比目前任何生物学或临床特征更强。在初期诱导缓解治疗中、末期微小残留病（MRD）水平小于0.01%的患

9、者预后极佳相反，诱导缓解治疗结束时MRD达1%以上、或在随后治疗期MRD达0.1%以上的病人则非常容易复发2。2  治疗策略   近20年来随诊断技术及对预后因素认识的提高，导致治疗方案依其表型、基因型和危险度而制订。各类型白血病患者，特异性治疗方案有所不同，均强调诱导缓解治疗后给予强化治疗和维持治疗，以消除残留的白血病。大大改善了病人的生存质量，延长了生存期。20世纪50年代前ALL患者仅能存活数月，70年代单剂化疗使ALL存活率为20%，80年代采用多药联合及颅脑预防性照射使ALL存活率达50%。目前儿童pre-B-ALL完全缓解（CR）率98，5年长期无病生

10、存（EFS）率达80。但成人（15岁）临床疗效不及儿童，CR率7090，EFS仅为3040。目前主要的治疗策略如下。   2.1  化疗            2.2  造血干细胞移植（HSCT）   2.3  分子靶向治疗  分子技术的发展促使与ALL发病机理相关的基因得以发现,从而促进了针对这些基因及其表达蛋白的分子靶向药物的开发。   虽然近年对ALL治疗的研究取得了一些进展，但成人ALL预

11、后仍不理想，长期生存率仍较低，大多数患者死于难治/复发。ALL的治疗策略中强调年龄分层和免疫亚型,其背景是白血病分子生物学和细胞遗传学上的差异。老年患者应注意白血病分子生物学以及个体状况的差异,使治疗更加个体化和高效低毒。ALL治疗的前景依赖于从分子水平上揭示发病机理和阐明宿主药物遗传学因素。【参考文献】  1 Rowe JM, Buck J, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients fro

12、m the international ALL trial: MRC UKALL /ECOG E2993 . Blood, 2005，106（12）: 3760-3767.2 张寒，郜慧芳.急性淋巴细胞白血病的治疗国际输血及血液学杂志，2006,29（4）：365-370.3 Vitale A, Guarini A, Ariola C, et al. Adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: biologic profile at presentation and correlation with response to induction trea

13、tment in patients enrolled in the GIMEMA LAL 0496 protocol. Blood, 2006,107（2）: 473-479.4 Gleissner B, Goekbuget N, Rieder H, et al. CD10-pre-B acute lymphoblastic leukemia （ALL） is a distinct high-risk subgroup of adult ALL associated with a high frequency of MLL aberrations:results of the German M

14、ulticenter Trials for Adult ALL（GMALL）.Blood, 2005, 106（13）:4054-4056.5 Tafuri A, Gregorj C, Petrucci MT, et al. MDR1 protein expression is an independent predictor of complete remission in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2002, 100（3）: 974-981.6 Chiaretti S, Li X, Gentlema

15、n R, et al. Gene expression profile of adult T-cell acute lymphocytic leukemia identifies distinct subsets of patients with different response to therapy and survival. Blood,2004, 103（7）: 2771-2778.7 Asnafi V, Buzyn A, Thomas X, et al. Impact of TCR status and genotype on outcome in adult T-cell acu

16、te lymphoblastic leukemia: a LALA-94 study. Blood, 2005, 105（8）: 3072-3078.8 Roman-Gomez J, Jimenez-Velasco A, Castillejo JA. Promoter hypermethylation of cancer-related genes: a strong independent prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2004,104（8）: 2492-2498.9 Chiaretti S, Guarin

17、i A, De Propris MS, et al. ZAP-70 expression in acute lymphoblastic leukemia: association with the E2A/PBX1 re-arrangement and the pre-B stage of differentiation, and prognostic implications. Blood, 2006,107（1）:197-204.10 Litzow MR. The therapy of relapsed acute leukemia in adults.Blood Rev,2004,18（

18、1）:39-63.11 Kantarjian H, Thomas D, O Brien S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone （Hyper-CVAD）, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer, 2004,101（12）:2788-2801.12 Kantarjian H, Gandhi V, Cortes J, et al. Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood,2003, 102（7）: 2379-2386.13 Russo D, Piccaluga PP, Michieli M, et al. Liposoma