氟喹诺酮从抗菌药到降血脂新药发现

1、氟喹诺酮从抗菌药到降血脂新药发现氟喹诺酮:从抗菌药到降血脂新药的发现 周伟澄周伟澄 研究员研究员上海医药工业研究院上海医药工业研究院20142014年年3 3月月第六届世界农药科技与应用发展学术交流会心血管疾病概况u全球每年全球每年1200-16001200-1600万人死于心血管病和脑中风万人死于心血管病和脑中风u高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高高血脂症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病，高血压和脑血管疾病的主要原因血压和脑血管疾病的主要原因u我国高血脂症的患者超过我国高血脂症的患者超过75007500万，随人口老龄化万，随人口老龄化的严重，患者还在增加的严重，患者还在增加u降血脂药物

2、已成为全球第一类畅销药物降血脂药物已成为全球第一类畅销药物u高血脂：胆固醇，甘油三酯高血脂：胆固醇，甘油三酯脂蛋白脂蛋白分类分类u乳糜微粒乳糜微粒(CM) d0.94g/ml(CM) d1.063(HDL) d1.063， HDL HDL越高，动脉粥样硬化风险越小越高，动脉粥样硬化风险越小降血脂药物的分类降血脂药物的分类u3-3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)A(HMG CoA)还原酶抑制还原酶抑制剂（他汀），占降血脂药物市场的剂（他汀），占降血脂药物市场的9090以上，作用以上，作用于胆固醇的合成，明显降低于胆固醇的合成，明显降低LDL LDL u胆固醇吸

3、收抑制剂：依替米贝胆固醇吸收抑制剂：依替米贝 u纤维酸衍生物，纤维酸衍生物，“贝特贝特”，降，降TGTG，升，升HDLHDLu胆酸螯合剂：离子交换树脂胆酸螯合剂：离子交换树脂 u烟酸烟酸 上市的他汀药物阿托伐他汀:best in class年份年份销售额（亿美元）销售额（亿美元）19971997上市上市1998199818 18 1999199940402000200050502001200164642002200279 79 20032003103 103 20042004108 108 20052005121 121 200620061361362007200713513520082008

4、1371372009200912312320102010129129201120111251252012201239.4539.45他汀类药物作用机制他汀类药物构效关系他汀类药物构效关系侧链的结构改造u3,5-3,5-二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子二羟基戊酸或内酯是药效团，手性碳原子3 3R R,5,5S S( (碳链为双键碳链为双键) )，3 3R R,5,5R R ( (碳链为单键碳链为单键) )u氟伐他汀为顺式异构体，氟伐他汀为顺式异构体，(3(3R R,5,5S S) )有药理活性，有药理活性，(3(3S S,5,5R R) )无药理活无药理活性，其它药物为单一异构体性，其它药物

5、为单一异构体u开环羧酸的活性优于内酯开环羧酸的活性优于内酯连接链的结构改造必须必须两个碳，增加或减少活性下降两个碳，增加或减少活性下降CH2CH2, CH=CH, 有活性有活性CC或或OCH2没有活性没有活性CH=CH，trans-活性优于活性优于cis-活性活性母环母环: :六氢萘不是必需基团六氢萘不是必需基团u全合成他汀：全合成他汀：吲哚吲哚, ,吡咯吡咯, ,嘧嘧啶啶, ,喹啉喹啉u药核基团的两药核基团的两个邻位有对氟个邻位有对氟苯基和异丙基苯基和异丙基或环丙基或环丙基药物作用的选择性u特异性毒性：横纹肌特异性毒性：横纹肌u肝脏是药效的靶器官，药物进入肝脏有主动转肝脏是药效的靶器官，药物

6、进入肝脏有主动转运机制运机制u药物进入肌细胞靠被动扩散药物进入肌细胞靠被动扩散u高亲脂性有利于被动扩散高亲脂性有利于被动扩散u肝选择性：合适的亲脂性肝选择性：合适的亲脂性/ /亲水性，通过母环的结亲水性，通过母环的结构修饰实现构修饰实现氟喹诺酮抗菌药的发现历史氟喹诺酮氟喹诺酮:6:6位引入位引入F,F,可显著提高对可显著提高对DNADNA促旋酶的抑制作用和体外抗促旋酶的抑制作用和体外抗菌作用菌作用上市药物2222个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙个：诺氟沙星，培氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，依诺沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟罗沙星，卢氟沙星，那氟沙星，

7、左氟沙星，司氟沙星，卢氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星星，西他沙星，安妥沙星 兽药兽药6 6个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保个：达诺沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奥比沙星，沙拉沙星沙星，奥比沙星，沙拉沙星 本课题组对氟喹诺酮的结构改造氟喹诺酮环的亲核取代反应氟喹诺酮环的亲核取代反应(S(SN NAR)AR)Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Zhenfa Zhang, Weich

8、eng Zhou. Tetrahedron LettTetrahedron Lett 2005,46:3855 2005,46:3855Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Bioorg Med ChemBioorg Med Chem LettLett 2004,14:3932004,14:393Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Bioorg Med

9、 ChemBioorg Med Chem 2007, 15:7274 2007, 15:7274张贞发，周伟澄张贞发，周伟澄. . 中国医药工业杂志中国医药工业杂志 2002,33:209 2002,33:209本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Bioorg Med Chem LettBioorg Med Chem Lett 2009,19:986 2009,19:986本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Zhengyan Cai, Weicheng Zho

10、u, Lixin Sun. Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2007, 15:7809 2007, 15:7809Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. J Chin Pharm Sci J Chin Pharm Sci 2010, 19:15 2010, 19:15Qun Hao, Zhengyan Cai, Weicheng Zhou. Qun Hao

11、, Zhengyan Cai, Weicheng Zhou. Chem Biol Drug Des Chem Biol Drug Des 2011, 78:7302011, 78:730本课题组对氟喹诺酮SNAR的研究Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2009, 17:7915 2009, 17:7915Shikui Zhao, Weicheng Zhou. Shikui Zhao, Weicheng Zhou. Syn

12、 CommunSyn Commun 2011, 41:20 2011, 41:20 RONXOHOR 1R 2R 3RONFOOH匹伐他汀先导化合物目标化合物本课题组对他汀类的结构改造首次发现首次发现4-4-取代苯硫取代苯硫( (氧、氮氧、氮) )基喹啉类衍生物，具有自主知识产权基喹啉类衍生物，具有自主知识产权X=O, S, NX=O, S, N，可保持或增强其活性，抑制酶活性：，可保持或增强其活性，抑制酶活性：S O NS O N实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性实现肝选择性，通过母环的结构修饰合适的亲脂性/ /亲水性亲水性20SIPI-4884SIPI-4887活性化合物R=H,

13、 CH(CH3)2,cyclopropylR=H, F. Cl, CH3OCH3,CH(CH3)2(O,S,N)HNNCH3HNOHNHNCH3NH2HNN化学合成SHNSCOOEtFSFClNClCOOEtNOHCOOEtFClDIBALHNSCH2OHFSNSCH2ClFSNSCH2P(O)Ph2FSP(OEt)Ph2COOBu-tOOCH3CH3OHCNSCOOBu-tOOCH3CH3FS n-BuLiNSOHOHFSCOOHNSOHOHFSCOOBu-tNSCOO-OHOHFS Ca2+21. NaOH2. CaCl2 SIPI-4887Qun Hao, Jing Pan, Yongj

14、ia Li, Zhengyan Cai and Weicheng Zhou. Org Process Res Dev 2013, 17:921-926 体外抑制体外抑制HMG CoA还原酶的还原酶的IC50编号编号ICIC5050(M)(M)编号编号ICIC5050(M)(M)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀9.039.03SIPI-4817SIPI-481710.6710.67匹伐他汀匹伐他汀10.6710.67SIPI-4825SIPI-482511.9411.94阿托伐他汀阿托伐他汀13.2213.22SIPI-4812SIPI-481212.6512.65氟伐他汀氟伐他汀21.2121.21SIP

15、I-4808SIPI-480814.1514.15SIPI-4888SIPI-48881.241.24SIPI-4809SIPI-480915.3715.37SIPI-4886SIPI-48863.213.21SIPI-4837SIPI-483715.7515.75SIPI-4859SIPI-48593.643.64SIPI-4813SIPI-481318.5618.56SIPI-4883SIPI-48834.354.35SIPI-4887SIPI-48874.414.41SIPI-4884SIPI-48847.937.93SIPI-4885SIPI-48859.179.17SIPI-4858

16、SIPI-48589.249.24SIPI-4889SIPI-48899.289.28SIPI-4882SIPI-488210.6010.60 SIPI-4884对HMG CoA还原酶的抑制作用明显优于现有药物 剂量剂量 TCTCTGTGHDL-CHDL-CLDL-CLDL-CH/LH/L正常组正常组12.4212.424.054.050.570.570.140.144.734.731.031.038.258.253.533.530.710.710.420.42阿托伐他汀组阿托伐他汀组20206.516.511.611.61* * *0.760.760.390.394.394.390.860.

17、862.512.511.141.14* * *2.192.191.461.46* *SIPI-4888SIPI-48885 511.6411.643.673.670.740.740.350.356.636.631.321.32* * *6.406.403.273.271.151.150.310.31* *20207.617.611.621.62* * *0.960.960.780.784.664.661.201.203.623.621.531.53* * *1.441.440.590.59* *SIPI-4886SIPI-48865 58.658.652.482.48* *0.700.700.

18、210.214.894.891.161.164.614.612.062.06* *1.211.210.450.45* *20208.668.660.990.99* *4.474.477.067.064.744.741.571.573.663.661.451.45* * *1.371.370.250.25* * *SIPI-4859SIPI-48595 59.669.663.693.691.951.953.993.995.355.351.971.975.075.073.023.021.291.290.680.68202010.5510.555.655.650.580.580.280.285.35

19、5.351.561.566.406.404.964.961.061.060.370.37SIPI-4883SIPI-48835 58.728.723.573.570.590.590.130.135.845.841.691.693.993.992.952.95* *1.911.910.760.76* *20208.058.050.780.78* * *0.510.510.250.255.315.310.680.683.633.630.810.81* * *1.541.540.420.42* * *SIPI-4887SIPI-48875 511.1611.163.263.260.530.530.2

20、30.236.616.610.800.80* * *6.336.333.043.041.231.230.460.46* *20207.547.541.961.96* * *1.461.461.481.484.934.930.990.992.732.731.621.62* * *2.192.190.900.90* * *SIPI-4884SIPI-48845 59.119.113.893.891.501.501.021.02* *4.754.750.780.783.463.462.092.09* * *1.581.580.420.42* * *20205.575.572.412.41* * *0

21、.450.450.270.273.373.371.531.531.941.941.301.30* * *2.212.210.650.65* * *SIPI-4885SIPI-48855 59.759.755.535.531.241.241.111.114.984.981.581.585.165.164.614.611.561.560.790.79* *20209.189.183.723.721.261.260.600.60* * *4.984.980.950.954.084.082.752.75* *1.541.540.630.63* * *SIPI-4858SIPI-48585 511.63

22、11.634.204.200.560.560.160.164.984.981.581.585.165.164.614.611.241.240.600.6020208.538.531.811.81* *0.420.420.180.184.984.980.950.954.084.082.752.75* *1.331.330.530.53* *SIPI-4889SIPI-48895 512.4012.407.707.700.540.540.190.196.326.321.381.386.516.513.533.53* *1.431.430.770.77* *20206.256.252.522.52*

23、 * *0.970.970.940.945.065.060.910.914.304.301.651.65* *2.112.110.920.92* * *SIPI-4882SIPI-48825 514.1314.134.294.290.560.560.170.176.216.211.851.856.756.755.975.970.920.920.450.4520208.888.883.273.270.350.350.070.07* * *3.773.771.041.042.522.522.162.16* * *1.791.790.720.72* * *高血脂鹌鹑模型的降血脂药效学高血脂鹌鹑模型的

24、降血脂药效学 n=8n=8SIPI-4884在鹌鹑模型显著的降血脂作用在鹌鹑模型显著的降血脂作用 -58.1%-76.5%-69.6%-26.7%-55.1%-47.6%2.2 fold3.1 fold3.08 fold*:p0.01; *:p0.05豚鼠模型:SIPI-4884作用特点优于阿托伐他汀nSIPI4884 SIPI4884 可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇可选择性地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(LDL-C)，对高密度脂，对高密度脂蛋白胆固醇蛋白胆固醇(HDL-C)(HDL-C)没有影响没有影响n阿托伐他汀组，降低阿托伐他汀组，降低LDL-CLDL-C的同时，也降低了的同时

25、，也降低了HDL-CHDL-Cn提示提示SIPI-4884SIPI-4884具有具有优于阿托伐他汀的作用特点优于阿托伐他汀的作用特点 -40.1%-56.2%-48.7%-68.8%1.9 倍1.2 倍SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型血清CHO的影响 分组分组剂量剂量（mg/kg）NCHO（mmol/L）造模前造模前造模造模8周周给药给药4周周给药给药6周周给药给药8周周正常正常/80.860.440.680.29*0.510.17*0.860.16*0.660.11*模型模型/100.870.3237.9715.5840.5113.3932.107.5437.2710.32阿托伐他汀阿托

26、伐他汀380.870.3036.2111.6830.645.49*24.255.75*23.686.08*SIPI-48871.5100.940.3736.0811.8937.107.1928.426.3129.668.773100.920.2736.7611.7628.807.20*22.996.41*22.798.79*6100.920.2336.9811.8424.797.48*19.435.07*19.238.55*P0.05，*P0.01，与模型组比较SIPI4887对兔动脉粥样硬化模型LDL-C的影响分组分组剂量剂量（mg/kg）NLDL-C（mmol/L）造模前造模前造模造模4周

27、周造模造模8周周给药给药2周周给药给药4周周给药给药6周周给药给药8周周正常正常/80.320.240.360.11*0.200.14*0.240.08*0.170.09*0.180.04*0.150.04*模型模型/100.340.2316.535.4630.6915.2730.4810.6133.7410.9826.708.0827.918.05阿托伐他汀阿托伐他汀380.340.1615.095.2728.679.6223.466.1525.475.37*19.725.76*18.576.50*SIPI-48871.5100.380.1813.905.6728.009.1624.757.

28、1731.816.3223.685.8421.516.093100.360.1417.607.6928.6111.3821.957.34*23.726.96*18.275.68*17.718.21*6100.310.1517.385.0527.868.5419.596.44*22.156.52*15.044.23*15.867.56*P0.05，*P0.01，与模型组比较SIPI-4887低剂量组 SIPI-4887中剂量组 SIPI-4887高剂量组 阿托伐他汀组 正常组模型组分组分组剂量剂量mg/kgmg/kgN N主动脉粥样硬化病变百分比（）主动脉粥样硬化病变百分比（）正常正常/ /8

29、80.000.000.000.00* * *模型模型/ /101077.8177.8113.4613.46阿托伐他汀阿托伐他汀3 38 849.9149.9125.0325.03* * *SIPI-4887SIPI-48871.51.5101050.0150.0126.8726.87* * *3 3101035.6935.6924.0324.03* * *6 6101027.6227.6217.1017.10* * *SIPI-4887对家兔主动脉粥样硬化的影响小鼠口服SIPI4887肝脏及血液药物浓度29研究结果表明：小鼠口服SIPI-4887后，肝脏中的药物浓度均比血中药物浓度高，提示药物

30、会向肝脏聚集SIPI-4887(H3)在SD大鼠体内ADME性质：约15%的药物被吸收，大部分药物未被吸收而以原形药物形式排出体外吸收的药物主要分布在肝中代谢途径是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代谢产物M1，代谢产物M1在肠道内发生还原反应，裂解脱去谷胱甘肽生成M2M1体外实验证明为活性物上述结果支持药物肝靶向的设计药代特点和肝靶向药代性质：不经P450酶系代谷胱甘肽代谢物具有活性SIPI-4887在SD大鼠体内的代谢途径 代谢产物M1的合成及抑酶活性编号编号ICIC5050（MM）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀11.211.2阿托伐他汀阿托伐他汀28.628.6匹伐他汀匹伐他汀8.28.2SIPI-4887

31、SIPI-488710.610.6SIPI-9304SIPI-930412.512.5SIPI-4887及其代谢物体外抑酶活性AchievementProduct:SIPI-4887Product:SIPI-4887作为作为1 1类新药开发类新药开发PatentPatentPaperPaper已授权中国专利7份，美国专利2份蔡正艳，周伟澄蔡正艳，周伟澄. 4-(. 4-(氟苯基氟苯基)-3-)-3-羟甲基羟甲基-2-2-环丙基环丙基- -喹啉的制备方法喹啉的制备方法 授权专利号授权专利号 ZL2005 1 0031049.4 ZL2005 1 0031049.4，授权日，授权日20082008

32、年年1212月月2424日日 蔡正艳，周伟澄，郝群蔡正艳，周伟澄，郝群. . 喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权专利号：授权专利号：ZL200610148118.4,ZL200610148118.4,授权日授权日：20102010年年8 8月月2525日日 蔡正艳，周伟澄蔡正艳，周伟澄. 4-. 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：授权号：ZL200710036427.7,ZL200710036427.7,授权日：授权日：20102010年年1212月月8 8日日 蔡正艳，

33、周伟澄，郝群，施振华，盛雨辰，施明玉，梁清宇蔡正艳，周伟澄，郝群，施振华，盛雨辰，施明玉，梁清宇. . 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用应用 授权专利号：授权专利号：ZL200810036930.7ZL200810036930.7，授权日：，授权日：20112011年年8 8月月3131日日 赵士魁，周伟澄，汤洁盈赵士魁，周伟澄，汤洁盈. 2-. 2-环丙基环丙基-4-4-取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用取代苯硫基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 授权号：授权号：ZL200910055106.0ZL200910055106.

34、0，授权日：，授权日：2012.8.29 2012.8.29 赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳赵士魁，周伟澄，孟祥国，茅迪，李泳佳. 2-. 2-环丙基环丙基-4-(N-4-(N-甲基取代苯胺基甲基取代苯胺基) )喹啉类化合物及其中间体、制喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用备方法和应用 授权号：授权号：ZL 200910055454.8,ZL 200910055454.8,授权日：授权日：20122012年年6 6月月2727日日 潘竞，蔡正艳，周伟澄，沈芳，毛黎光潘竞，蔡正艳，周伟澄，沈芳，毛黎光. . 一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和应用一类嘧啶类化合物及其中间体、制备方法和

35、应用 授权号：授权号：ZL200910199486.5,ZL200910199486.5,授权授权日：日：20132013年年4 4月月3 3日日 Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao, Zhenhua Shi, Yucheng Sheng, Mingyu Shi, Qingning Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao, Zhenhua Shi, Yucheng Sheng, Mingyu Shi, Qingning Liang. Quinolone compounds, pharmaceutical compositi

36、on, preparation methods and uses Liang. Quinolone compounds, pharmaceutical composition, preparation methods and uses thereof thereof 授权号：授权号：US 8227612B2 US 8227612B2 授权日：授权日：Jul. 24, 2012Jul. 24, 2012Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao. Quinoline Compounds, Intermediates, Preparation Zhengyan Cai

37、, Weicheng Zhou, Qun Hao. Quinoline Compounds, Intermediates, Preparation Methods and Uses thereof Methods and Uses thereof 授权号：授权号：US8349867B2US8349867B2，授权日：，授权日：Jan 8, 2013Jan 8, 2013发表该课题相关SCI论文Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou and Aizhen Yu. Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou and Aizhen Yu. Synthesis and an

38、tibacterial activity of 7-Synthesis and antibacterial activity of 7-(substituted)aminomethyl quinolones (substituted)aminomethyl quinolones Bioorg Med Chem Lett Bioorg Med Chem Lett 2004, 14:393-395 2004, 14:393-395 Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Arylation of nitromethane: masked nucleophilic formylat

39、ion of Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Arylation of nitromethane: masked nucleophilic formylation of fluoroquinolones. fluoroquinolones. Tetrahedron LettTetrahedron Lett 2005, 46:3855 2005, 46:3855 Zhenyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of 4-Zhenyan Cai, Weich

40、eng Zhou, Lixin Sun. Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of 4-Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents Bioorg Med Chem 2007, 15:7809 Bioorg Med Chem 2007, 15:7809 Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Synthesis,

41、in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Synthesis, in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolones of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolones Bioorg Med Chem LettBioorg Med Chem Lett 2009,19:986 2009,19:986Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2-cyclopropyl-4-Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2-cyclopropyl-4-thiophenyl-quinoline mevalonola